一种高分子囊泡水凝胶药物载体的制备及应用
【专利说明】一种高分子囊泡水凝胶药物载体的制备及应用发明领域
[0001]本发明属于新材料领域，具体涉及高分子囊泡复合水凝胶的制备及应用。
【背景技术】
[0002]很多疾病的治疗通过药物完成。在此过程中，过低的药物浓度不能起到治疗作用；过高的药物浓度则会产生副作用，甚至会损害正常的组织器官。此外，治疗效果还取决于药物能否在患病部位保持足够的时间。为提高药物疗效，往往要增加药物浓度和给药次数，但过多药物会损害正常的组织和器官。
[0003]水凝胶是一种在水中溶胀的高分子网络结构，具有较好的生物相容性，吸水后柔软而富有弹性，不易造成组织损伤。此外，水凝胶水溶性的环境与细胞外基质相似，从而具有一定的仿生特性，这些特点均使在药物传递领域引起了广泛的关注。传统的水凝胶是一些亲水性单体进行自由基聚合或共聚反应形成水凝胶网络。然而，作为药物载体，水凝胶必须具有药物的装载与控释能力。由于传统的水凝胶缺乏与药物相互作用的配体，它对药物的装载与控释能力均有限。
[0004]由亲疏水链组成的双分子层构成的高分子囊泡作为模拟生物膜模型已经经历了较长时间的研究与由磷脂双分子层和诸如蛋白质之类的大分子共同组成的天然细胞膜相比聚合物囊泡可以模拟其很多生命相关的性质，例如:透过性，渗透压响应性，膜内合成，蛋白质组装等等。目前，大部分高分子囊泡是由嵌段共聚物自组装获得的，因为嵌段共聚物组成单元具有更高的分子量，所以和脂质体囊泡相比，高分子囊泡显得更加稳定，牢固，易于应用到生物体系。其中，也不乏在药物传递领域的应用。高分子囊泡囊壁的特性为药物的控释提供了天然的可控条件。此外，高分子囊泡的尺寸都在几十纳米到几微米的范围内，具有较高的比表面积，可以吸附和装载大量药物。然后，高分子囊泡通常以溶液的形式存在，缺乏固定的形状，很难实现药物的定点释放。
【发明内容】
[0005]考虑到水凝胶药物载体和高分子囊泡的各自优点，同时为了克服上述传统水凝胶药物载体和高分子囊泡药物载体的不足，本发明旨在将高分子囊泡引入水凝胶中，制备具有药物控释能力的复合水凝胶药物载体，提供一种用于疾病治疗、控制药物释放的含高分子囊泡的新型复合水凝胶药物载体。
[0006]为了实现上述目的，本发明首先运用大分子一单体对的方法来组装高分子囊泡，组装的高分子囊泡由两部分组成，第一部分是带有磺酸根和羧酸根的生物大分子一肝素(HEP)或者硫酸软骨素(CS)，第二部分是带有叔氨基的聚甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯(pDEA)短链。在水溶液中，肝素或软骨素上的酸根和短链上的叔氨基由于静电作用结合在一起，表现为疏水性质，从而构成囊泡的疏水层，而没有静电作用的大分子链段仍然表现为亲水性，构成囊泡的亲水表层;再将含高分子囊泡的水溶液和甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)单体混合，加入光引发剂12959引发聚合形成复合水凝胶药物载体，最后药物通过吸附的方式负载到水凝胶药物载体中。
[0007]本发明采用的具体技术方案如下:
[0008]一种高分子在囊泡水凝胶药物载体的制备方法，包括如下步骤:
[0009]步骤一:高分子聚合物溶液的制备
[0010]将具有负电荷的多糖分子和甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯DEA溶液加入敞口的反应器皿中，加入蒸馏水，搅拌至溶液透明且均匀后，加入氧化还原型的引发剂进行引发聚合，反应结束后停止搅拌并通入氧气阻聚；
[0011 ]步骤二:高分子囊泡溶液的制备
[0012]向步骤一的聚合物溶液中加入小分子量氨基酸，用碳化二亚胺EDC交联囊泡，微调整pH值到5.5?6，室温反应一段时间，其中，碳化二亚胺EDC与氨基酸的质量比为1:1;所得溶液静置I?2小时后，除去沉淀，得到高分子囊泡溶液；
[0013]步骤三:高分子囊泡复合水凝胶的制备
[0014]将高分子囊泡水溶液与甲基丙烯酸羟乙酯HEMA单体按一定比例混合，加入一定量的光引发剂12959，搅拌均匀后倒入模具中，在365nm的紫外反应器中反应一段时间后在水中浸泡脱模，得到含高分子囊泡的复合水凝胶；
[0015]步骤四:将药物装载入高分子囊泡复合水凝胶。
[0016]所述步骤一中，所述氧化还原型的引发剂为过硫酸铵/四甲基乙二胺、过硫酸钾/四甲基乙二胺或维生素C/双氧水，其中其中氧化剂和还原剂等摩尔数。
[0017]所述步骤一中，所述多糖分子为肝素HEP或硫酸软骨素CS。
[0018]所述步骤一中，所述的肝素HEP浓度的浓度为I?5mg/ml，所述多糖分子与单体DEA的摩尔比为1:100?1:500，所述的引发剂浓度为21111?101111，所述的反应时间为0.5?511，所述的反映温度为20?60 °C;
[0019]所述步骤二中，所述聚合物溶液中的多糖结构单元与小分子量的氨基酸的摩尔比为1:5?5:1，反应时间2?6h;
[0020]所述步骤三中，所述高分子囊泡水溶液与HEMA单体的体积比为1:5?4:1，所述的光引发剂用量为0.01%?I %w/v，所述的反应时间0.2?2h。
[0021]其中，所述步骤一中，所述的肝素HEP浓度优选2?3mg/ml，所述多糖分子与单体DEA的摩尔比优选1:200?1:400，所述的弓I发剂浓度优选3mM?7mM，所述的反应时间为I?3h，所述的反映温度为20?60°C ;
[0022]所述步骤二中，所述聚合物溶液中的多糖结构单元与小分子量的氨基酸的摩尔比优选1:4?1:1，反应时间优选3?5h;
[0023]所述步骤三中，所述高分子囊泡水溶液与甲基丙烯酸羟乙酯HEMA单体的体积比优选1: 4?2:1，所述的光引发剂用量优选0.05 %?0.5 % w/v，所述的反应时间优选0.5?
1.5ho
[0024]将药物载入高分子囊泡复合水凝胶的方法为:将水凝胶浸泡在1.5?3mg/ml药物溶液中，让药物渗透到水凝胶网络中；或者，通过将单体和药物共聚的方式，药物的用量为I?5mg/g。
[0025]本发明还提供了一种高分子囊泡水凝胶药物载体在眼药上的应用，技术方案为:
[0026]将高分子囊泡复合水凝胶浸泡在1.5?3mg/ml滴眼液中，让药物渗透到水凝胶网络中。
[0027]所述的眼药为诺氟沙星、氧氟沙星、葛根素、环孢霉素。
[0028]有益效果
[0029]本发明提供的一种具有好的透氧性能和药物控释能力新型水凝胶，所得产品的性能符合水凝胶药物载体的基本要求，可控制药物的释放。具有较大的社会效益和经济效益。具体性能如下:
[0030](I)复合水凝胶片脱模后以及溶胀后均无明显形变发生。
[0031](2)复合水凝胶的平衡含水量在45%_55%之间，与传统水凝胶无明显差别。
[0032](3)复合水凝胶的储能模量在6?9*104，损耗模量6?20*103，且随着高分子囊泡浓度的增加而略有增加，但无明显差别。
[0033](4)复合水凝胶通过浸泡法得到的氧氟沙星，随着高分子囊泡含量的增加氧氟沙星的装载量显著的增加。此外，随着装载药物的浓度增加，水凝胶中药物的装载量也增加。
【附图说明】
[0034]图1是高分子囊泡水凝胶的氧氟沙星药物装载曲线。
[0035]图2是药物浓度为0.26%时，高分子囊泡水凝胶氧氟沙星释放曲线。
[0036]图3是药物浓度为0.66%时，高分子囊泡水凝胶氧氟沙星释放曲线。
[0037]图4是药物浓度为1.26%时，高分子囊泡水凝胶氧氟沙星释放曲线。
[0038]其中，
[0039]1-实施例1的曲线，2-实施例2的曲线，3-实施例3的曲线，I’ _对比例I的曲线
【具体实施方式】
[0040]下面通过实施例，具体说明本发明的具体实施。
[0041 ] 实施例1
[0042]将25mg HEP和10yL DEA溶液加入敞口的反应器皿(烧杯)中，加入1mL蒸馏水，搅拌至溶液透明且均匀后，加入5mM维生素C，待完全溶解后，加入5mM双氧水，在60°C下引发聚合2h，同时停止搅拌，反应结束通入氧气阻聚。而后加入22mg丙氨酸，加入22mg EDC，微调整pH值到5.5-6，室温反应4h。所得溶液静置1-2小时后，除去沉淀，得到高分子囊泡溶液。所得囊泡的有效粒径为218.0，多分散系数为0.075。
[0043]将上述高分子囊泡水溶液与HEMA单体按4:1混合，加入0.05 % w/v光引发剂(12959)，搅拌均匀后倒入模具中，在365nm的紫外反应器中反应45min后在水中浸泡脱模，得到含高分子囊泡的复合水凝胶。
[0044]药物的装载与释放曲线如图1-4中的红线。
[0045]实施例2
[0046]将25mg HEP和10yL DEA溶液加入敞口的反应器皿(烧杯)中，加入1mL蒸馏水，搅拌至溶液透明且均匀后，加入5mM维生素C，待完全溶解后，加入5mM双氧水，在60°C下引发聚合2h，同时停止搅拌，反应结束通入氧气阻聚。而后加入22mg丙氨酸，加入22mg EDC，微调整pH值到5.5-6，室温反应4h。所得溶液静置1-2小时后，除去沉淀，得到高分子囊泡溶液。所得囊泡的有效粒径为218.0，多分散系数为0.075。
[0047]将上述高分子囊泡水溶液与HEMA单体按2:1混合，加入0.05%w/v光引发剂(12959)，搅拌均匀后倒入模具中，在365nm的紫外反应器中反应45min后在水中浸泡脱模，得到含高分子囊泡的复合水凝胶。
[0048]药物的装载与释放曲线如图1-4中的蓝线。
[0049]实施例3
[0050]将25mg HEP和10yL DEA溶液加入敞口的反应器皿(烧杯)中，加入1mL蒸馏水，搅拌至溶液透明且均匀后，加入5mM维生素C，待完全溶解后，加入5mM双氧水，在60°C下引发聚合2h，同时停止搅拌，反应结束通入氧气阻聚。而后加入22mg丙氨酸，加入22mg EDC，微调整pH值到5.5-6，室温反应4h。所得溶液静置1-2小时后，除去沉淀，得到高分子囊泡溶液。所得囊泡的有效粒径为218.0，多分散系数为0.075。
[0051 ] 将上述高分子囊泡水溶液与HEMA单体按1:1混合，加入0.05%w/v光引发剂(12959)，搅拌均匀后倒入