本发明属于有机化合物合成技术领域，具体地，涉及一种高收率的吡贝地尔制备方法。
背景技术：
吡贝地尔化学名为2-[4-(3,4亚甲二氧基苯甲基)]哌嗪-1-基嘧啶，是一种缓释型多巴胺受体激动药。作用于d2、d3受体，通过提高多巴胺受体的兴性而恢复乙酰胆碱和多巴胺系统间的平衡，临床上用于帕金森病(pd)的治疗。吡贝地尔联合左旋多巴应用不但可以很好地改善早pd患者运动功能，并能显著减少左旋多巴治引起的异动症。与左旋多巴相比，应用多巴胺体激动剂较少出现运动并发症。此外，吡贝地尔可选择性强，能用于帕金森病的各个阶段，其安全性好，给药方案简单，是目前治疗帕金森病的首选药。
2011年《中国医药工业杂志》第一期42卷公开了一种吡贝地尔的合成方法（王绍杰等.吡贝地尔的合成[j].中国医药工业杂志，2011，42(1)：9-10.）。通过哌嗪嘧啶和胡椒基氯在三乙胺、异丙醇中进行烃化反应制备吡贝地尔，总收率以2-氯嘧啶计算44~63.9%左右，纯度99.8%。然而，文献第二步收率实验重复难以达到，而文献第三步收率较低，最高只有68%。
技术实现要素：
发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明提供了一种高收率的吡贝地尔制备方法，生产成本低，产品收率高、质量好，便于工业化生产等优点。
技术方案：本发明提供了一种高收率的吡贝地尔制备方法，包括以下步骤：
（a）胡椒基氯制备，包括以下步骤：
1）将1,2-亚甲氧基苯和多聚甲醛加入到反应装置，于室温、搅拌条件下，以5-6ml/min的速度滴加盐酸45-55min；
2）室温条件下继续搅拌1-3h；
3）加入二氯甲烷萃取；
4）有机相干燥后过滤；
5）40℃条件下减压旋蒸去除二氯甲烷；
6）真空蒸馏，得胡椒基氯；
（b）哌嗪嘧啶制备，包括以下步骤：
1）将无水哌嗪、水和氨水加入到反应装置，搅拌条件下加热到95℃-100℃，以0.5ml/min的速度滴加2-氯嘧啶溶液3小时；
2）95℃-100℃条件下保温0.5-1.5h；
3）旋蒸馏去除1/3的溶剂后冷却到室温；
4）加入二氯甲烷萃取；
5）有机相干燥后过滤；
6）40℃条件下减压旋蒸去除二氯甲烷，得2-（1-哌嗪基）嘧啶；
（c）吡贝地尔制备，包括以下步骤：
1）将步骤（b）得到的2-（1-哌嗪基）嘧啶、三乙胺和异丙醇加入到反应装置，于室温、搅拌条件下，滴加步骤（a）得到的胡椒基氯；
2）加热到50℃，保温3-6h；
3）搅拌条件下冷却到室温后过滤；
4）滤饼中加入水打浆后抽滤；
5）水洗涤滤饼后于50℃烘干，得吡贝地尔。
本发明所述的高收率的吡贝地尔制备方法，方法简洁，生产成本低，并且反应整体收率高，具有很大的推广意义。其中，第一步氯甲基反应，采用二氯甲烷萃取替代直接分层或ea萃取，有效提高萃取收率。同时氯甲基粗品用油泵减压蒸馏提纯，有效控制后期反应杂质含量，提高后期产品品质和反应收率。第二步制备哌嗪嘧啶，采用水相替代乙醇或含水乙醇，同时添加氨水，有效降低哌嗪用量，为文献用量的3/5，节约成本，且收率80%以上。在反应结束后脱除部分水相回收过量的哌嗪套用。相比文献，无须浓缩乙醇完全，有利于大生产操作，同时该步骤所得的粗品无须精制即可投入下一步反应，简化工序。第三步反应，由文献介绍的一锅煮反应方式改为采用异丙醇、三乙胺体系，滴加胡椒基氯。后处理改变目前文献介绍的浓缩异丙醇，加水处理，并用75%乙醇打浆工艺，调整为在反应结束后，直接冷却析晶过滤，固体湿品直接加水进行打浆处理，得到含量极高的粗品。
作为本发明的一种改进，上述的高收率的吡贝地尔制备方法，所述步骤（c）后还包括吡贝地尔精制过程，所述精制过程包括以下步骤：
1）将吡贝地尔、活性炭和无水乙醇加入到反应装置中，加热到回流温度，保温0.5-1h；
2）热过滤去除活性炭，滤液在搅拌下冷却结晶；
3）过滤，滤饼用无水乙醇漂洗后烘干，得精制吡贝地尔。
经过精制后的产品纯度高，且产品质量好。粗品采用乙醇、活性炭重结晶，得到精品，纯度高。精品收率也显著提高，并且显著优于目前文献报道，且各项指标均符合国家药典要求。
进一步的，上述的高收率的吡贝地尔制备方法，所述盐酸为浓盐酸。原料来源广，应用成本低，且效果好。
进一步的，上述的高收率的吡贝地尔制备方法，所述干燥方法为无水氯化钙干燥。干燥效果好，且成本低。此外，氯化钙中可回收部分中间体，进一步提高收率。
进一步的，上述的高收率的吡贝地尔制备方法，所述2-氯嘧啶溶液为10-12%的2-氯嘧啶水溶液。原料合理，简单易得。
进一步的，上述的高收率的吡贝地尔制备方法，所述胡椒基氯于30min内滴完。反应均匀。
进一步的，上述的高收率的吡贝地尔制备方法，所述室温为20-25℃。
进一步的，上述的高收率的吡贝地尔制备方法，所述反应装置为三口反应瓶。选用合理，使用方便。
进一步的，上述的高收率的吡贝地尔制备方法，所述反应装置为单口瓶。选用合理，使用方便。
进一步的，上述的高收率的吡贝地尔制备方法，所述水为纯净水。原料易得，应用成本低。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明所述的高收率的吡贝地尔制备方法，方法简洁，生产成本低，并且反应整体收率高，产品质量也相对稳定，具有很高的推广价值。
附图说明
图1为本发明所述吡贝地尔的合成路线图。
具体实施方式
下面将通过几个具体实施例，进一步阐明本发明，这些实施例只是为了说明问题，并不是一种限制。
实施例1
如图1所示吡贝地尔的合成方法，包括以下步骤：
1、胡椒基氯制备
将100g1,2-亚甲氧基苯、40g多聚甲醛投入500ml三口反应瓶中，室温下（20-25℃）搅拌，滴加盐酸266ml，滴加约50分钟。滴完室温下搅拌2小时，加入二氯甲烷萃取2次，每次100ml，合并二氯甲烷，加入20g氯化钙干燥过夜，过滤，40℃下减压旋蒸去除二氯甲烷。换油泵高真空蒸馏，得到产品73.7g，gc纯度92.6%，主峰后杂质含量0.45%，收率64.8%。回收胡椒环25.8g，纯度93.6%，可供套用。
2、哌嗪嘧啶制备
将24g无水哌嗪、100ml水和8ml氨水投入250ml三口反应瓶中，搅拌下加热到95℃℃，滴加11g的2-氯嘧啶和90ml水的混合溶液，在3小时左右滴完，95℃℃下保温1小时。进行旋蒸馏，去除约120ml左右的水，冷却到室温，用二氯甲烷萃取3次，每次30ml。合并二氯甲烷，加入4g无水氯化钙干燥1小时，过滤，在40℃下旋蒸去除二氯甲烷，得14.4g产品，液相纯度89.74%，二取代副产物（二哌嗪基嘧啶）10%。gc分析哌嗪残留0.19%，收率80.7%。
3、吡贝地尔粗品制备
取10g约89.7%含量哌嗪嘧啶、12g三乙胺、34ml异丙醇投入100ml三口反应瓶中，室温搅拌下滴加胡椒基氯，在30分钟内滴完。加热到50℃，保温3小时，搅拌下冷却到室温，过滤，回收母液，滤饼中加入20ml水打浆，抽滤，再加10ml水洗涤滤饼。50℃烘干，得吡贝地尔粗品14.3g，hplc分析含量99.1%。收率92%
4、吡贝地尔粗品精制
将14g吡贝地尔粗品（99.1%）、0.2g活性炭、42ml无水乙醇加入到100ml单口瓶中，加热到回流温度，保温45分钟，热过滤去除活性炭，滤液在搅拌下冷却结晶，得到白色晶状固体。过滤，用少量无水乙醇漂洗，烘干，得到12.36g的吡贝地尔一次结晶成品，hplc分析含量99.88%，精制收率88.29%。
实施例2
如图1所示吡贝地尔的合成方法，包括以下步骤：
1、胡椒基氯制备
将100g1,2-亚甲氧基苯、40g多聚甲醛投入500ml三口反应瓶中，室温下（20-25℃）搅拌，滴加盐酸275ml，滴加约55分钟。滴完室温下搅拌1小时，加入二氯甲烷萃取2次，每次100ml，合并二氯甲烷，加入20g氯化钙干燥过夜，过滤，40℃下减压旋蒸去除二氯甲烷。换油泵高真空蒸馏，得到产品74.2g，gc纯度93.1%，主峰后杂质含量0.44%，收率70.3%。回收胡椒环26.2g，纯度94.1%，可供套用。
2、哌嗪嘧啶制备
将24g无水哌嗪、100ml水和8ml氨水投入250ml三口反应瓶中，搅拌下加热到100℃，滴加12g的2-氯嘧啶和90ml水的混合溶液，在3小时左右滴完，100℃下保温1.5小时。进行旋蒸馏，去除约120ml左右的水，冷却到室温，用二氯甲烷萃取3次，每次30ml。合并二氯甲烷，加入4g无水氯化钙干燥1小时，过滤，在40℃下旋蒸去除二氯甲烷，得15.2g产品，液相纯度90.13%，二取代副产物（二哌嗪基嘧啶）9%。gc分析哌嗪残留0.22%，收率83.7%。
3、吡贝地尔粗品制备
取10g约89.7%含量哌嗪嘧啶、12g三乙胺、34ml异丙醇投入100ml三口反应瓶中，室温搅拌下滴加胡椒基氯，在30分钟内滴完。加热到50℃，保温6小时，搅拌下冷却到室温，过滤，回收母液，滤饼中加入20ml水打浆，抽滤，再加10ml水洗涤滤饼。50℃烘干，得吡贝地尔粗品15.1g，hplc分析含量99.3%。收率93%
4、吡贝地尔粗品精制
将15g吡贝地尔粗品（99.3%）、0.3g活性炭、45ml无水乙醇加入到100ml单口瓶中，加热到回流温度，保温1小时，热过滤去除活性炭，滤液在搅拌下冷却结晶，得到白色晶状固体。过滤，用少量无水乙醇漂洗，烘干，得到13.44g的吡贝地尔一次结晶成品，hplc分析含量99.89%，精制收率90.04%。
实施例3
如图1所示吡贝地尔的合成方法，包括以下步骤：
1、胡椒基氯制备
将100g1,2-亚甲氧基苯、40g多聚甲醛投入500ml三口反应瓶中，室温下（20-25℃）搅拌，滴加盐酸270ml，滴加约45分钟。滴完室温下搅拌3小时，加入二氯甲烷萃取2次，每次100ml，合并二氯甲烷，加入20g氯化钙干燥过夜，过滤，40℃下减压旋蒸去除二氯甲烷。换油泵高真空蒸馏，得到产品75.5g，gc纯度92.9%，主峰后杂质含量0.39%。收率69.8%。回收胡椒环26.4g，纯度93.6%，可供套用。
2、哌嗪嘧啶制备
将24g无水哌嗪、100ml水和8ml氨水投入250ml三口反应瓶中，搅拌下加热到98℃，滴加10g的2-氯嘧啶和90ml水的混合溶液，在3小时左右滴完，98℃下保温0.5小时。进行旋蒸馏，去除约120ml左右的水，冷却到室温，用二氯甲烷萃取3次，每次30ml。合并二氯甲烷，加入4g无水氯化钙干燥1小时，过滤，在40℃下旋蒸去除二氯甲烷，得15.6g产品，液相纯度90.04%，二取代副产物（二哌嗪基嘧啶）11%。gc分析哌嗪残留0.21%，收率83.8%。
3、吡贝地尔粗品制备
取10g约89.7%含量哌嗪嘧啶、12g三乙胺、34ml异丙醇投入100ml三口反应瓶中，室温搅拌下滴加胡椒基氯，在30分钟内滴完。加热到50℃，保温5小时，搅拌下冷却到室温，过滤，回收母液，滤饼中加入20ml水打浆，抽滤，再加10ml水洗涤滤饼。50℃烘干，得吡贝地尔粗品16.6g，hplc分析含量99.2%。收率92%
4、吡贝地尔粗品精制
将16g吡贝地尔粗品（99.2%）、0.3g活性炭、42ml无水乙醇加入到100ml单口瓶中，加热到回流温度，保温0.5小时，热过滤去除活性炭，滤液在搅拌下冷却结晶，得到白色晶状固体。过滤，用少量无水乙醇漂洗，烘干，得到14.76g的吡贝地尔一次结晶成品，hplc分析含量99.90%，精制收率90.33%。
以上所述仅是发明的几个实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。