手术用水凝胶的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请号为200880108319. 9,申请日为2008年8月26日，发明名称为"手 术用水凝胶"的中国专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及用于改善手术结果的新型聚合材料的领域，具体地，本发明涉及可应 用于伤口而帮助伤口愈合的水凝胶。
【背景技术】
[0003] 许多手术后经常和不幸地形成粘连。粘连是将正常为分隔开的组织表面连接起来 的纤维束。在腹部和盆腔手术后，如疝修补术，妇科手术与结肠直肠手术后，粘连特别常见。
[0004] 在手术过程中由于操作和干燥所造成的组织创伤造成纤维性渗出物被释放。如果 渗出物未被吸收或分解，其可在腹腔或盆腔聚集而转变为粘连。渗出物与成纤维细胞长在 一起，胶原沉积，且血管开始形成，使粘连形成。
[0005] 粘连的形成可导致严重的并发症，如小肠梗阻，女性不孕和慢性疼痛。患者可能需 要接受进一步手术以解除粘连，同时无法保证不形成新的粘连。
[0006] 减少粘连形成的技术包括腹腔灌洗，给予药物制剂和机械分离组织。手术后止血， 这一出血停止的生理过程，也可以降低粘连形成的风险，并提供其他好处。
[0007] 不幸的是，目前减少粘连和/或达到止血的程序不是特别有效，并使病人不愉快。 此外，在某些情况下，目的是止血的治疗可能会增加粘连形成的风险。
[0008] 例如，在用于治疗慢性鼻窦炎的内窥镜鼻窦手术（ESS)后，患者必须忍受不舒服 的鼻腔填塞物以控制出血。然而，去除鼻腔填塞物可导致粘膜创伤而增加了粘连形成的 可能性。研宄显示，即使是纳入了已知局部止血剂（如凝血酶、纤维蛋白，纤维蛋白原和胶 原）的敷料可导致粘连形成的显著增加（见例如，Chandra R.K·，Kern R.C·，Advantages and disadvantages of topical packing in endoscopic sinus surgery, Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2004, 12, 21-26)。需要进一步手术的粘连形成发生在 10-30%的接受ESS的患者中。
[0009] 多聚体溶液和凝胶已用于目标区域以减轻粘连。例如，凝胶已用于在关闭手术部 位之前覆盖在手术暴露的组织上。一些方法使得该多聚体可以以溶液形式原位加在患者 身上，然后发生化学反应形成共价交联以便产生多聚体网络。例如，SprayGel?是一种基于 PEG的材料，当将其应用于组织时形成粘连的障碍。
[0010] 如壳聚糖的多糖多聚体也是众所周知的形成凝胶的药用制剂。壳聚糖被认为有伤 口愈合特性。例如，US 5, 836, 970披露了壳聚糖和海藻酸盐的伤口敷料，其可制成纤维，粉 末，薄膜，泡沫，或遇水膨胀的水状胶体。US 5, 599, 916披露了遇水膨胀的，水不溶性壳聚糖 盐，其能在伤口敷料中使用，且US 6, 444, 797披露了壳聚糖微片，其能用作伤口敷料或皮 肤覆盖物。
[0011] 还显示了壳聚糖对大鼠腹膜粘连具有预防作用（Preventive effects of chitosan on peritoneal adhesion in rats, Zhang, Zhi-Liang et al., World J Gastroe nterol，2006, 12 (28)4572-4577)〇
[0012] 还研宄了壳聚糖衍生物对伤口愈合和粘连预防的效果。例如，PCT公布TO 96/35433描述N，0-羧甲基壳聚糖用于预防手术粘连的用途。关于N，0-羧甲基壳聚糖的讨 论还见于下列文章：
[0013] (i)Kennedy R et al. , Prevention of experimental postoperative adhesions by N, 0-carboxymethyl chitosan, Surgery, 1996, 120, 866-70 ；
[0014] (ii)Costain DJ et al. , Prevention of postsurgical adhesions with N,〇-c arboxymethylchitosan:Examination of the most efficacious preparation and the effect of N, 0-carboxymethyl chitosan on postsurgical healing, Surgery, 1997 ； 121,314-9 ；
[0015] (i i i) Krause TJ et al. , Prevention of pericardial adhesions with N,0-carboxymethylchitosan in the Rat Model,Journal of Investigative Surgery, 2001, 14, 93-97 ；
[0016] (iv)Diamond, Michael P. et al. , Reduction of postoperative adhesions by N, 0-carboxymethylchitosan:a pilot study, Fertil Steril 2003,80,631-636；
[0017] (v)Diamond Michael P et al. , Reduction of post operative adhesions by N, 0-carboxymethylchitosan:A Pilot Study, The Journal of the American Association of Gynecologic Laparoscopists, 2004, 11 (I),127 ;和
[0018] (vi) Lee, Timothy D. G et al. , Reduction in postoperative adhesion formation and re-formation after an abdominal operation with the use of N, 0-carboxymethyl chitosan, Surgery, 2004, 135, 307-312〇
[0019] PCT公布WO 98/22114讨论了壳聚糖与硫酸化的单糖，二糖或寡糖合并用于促进 含胶原组织的伤口愈合。PCT公布W096/02260描述了与肝素，硫酸肝素或硫酸葡聚糖合并 的壳聚糖。据说这种合并可促进皮肤伤口愈合。
[0020] PCT公布WO 04/006961描述了通过使中性壳聚糖与双功能的多功能醛或醛处理 的含羟基多聚体交联而形成的用于固定和封装细胞的凝胶。
[0021] 尽管有这些努力，粘连形成仍然普遍发生在许多手术区域。
[0022] 因此，仍然非常需要可用于改善手术结果的新型聚合材料，其对于止血和预防粘 连是医学上有效的。
[0023] 因此，本发明的目标是提供一种可应用于伤口而帮助伤口愈合的水凝胶，或为公 众提供一个有用的选择。
【发明内容】
[0024] 本发明涉及一种可用于手术和其他伤口的水凝胶。该水凝胶可通过合并两种 多聚体的水溶液而制备，这两种多聚体的水溶液混合时交联形成多聚体网络（Polymer network)。随着交联发生，由此产生的多聚体网络在水溶液中形成水凝胶。水凝胶可以在 原位形成，例如，通过将多聚体溶液喷雾，注射或倾倒在目标区域。或者，水凝胶可以预先形 成，然后应用到目标区域。在另一【具体实施方式】中，水凝胶可在纳入多聚体成分的伤口敷料 湿润时形成。
[0025] 本发明所述的水凝胶有助于伤口愈合，并可有助于预防损伤的相邻组织间形成粘 连，所述损伤使这些组织易形成粘连。本发明所述的水凝胶还可通过减少或停止伤口出血 而影响止血。水凝胶在手术条件下可生物降解，并在数日或数周内逐渐瓦解。
[0026] 在一个方面本发明提供一种包含与醛衍生的葡聚糖多聚体交联的双羧基衍生的 壳聚糖多聚体的多聚体网络。
[0027] 在另一个方面本发明提供一种由与醛衍生的葡聚糖多聚体交联的双羧基衍生的 壳聚糖多聚体所组成的多聚体网络。
[0028] 在上述方面的一个【具体实施方式】中，双羧基衍生的壳聚糖多聚体与醛衍生的葡聚 糖多聚体通过双羧基衍生的壳聚糖多聚体的氨基和醛衍生的葡聚糖多聚体的醛基交联。
[0029] 在上述方面的一个【具体实施方式】中，双羧基衍生的壳聚糖多聚体是N-琥珀酰壳 聚糖多聚体。
[0030] 在另一个方面本发明提供一种包含与醛衍生的葡聚糖多聚体交联的N-琥珀酰壳 聚糖的多聚体网络。
[0031] 在另一个方面本发明提供一种由与醛衍生的葡聚糖多聚体交联的N-琥珀酰壳聚 糖而组成的多聚体网络。
[0032] 在上述方面的一个【具体实施方式】中，N-琥珀酰壳聚糖与醛衍生的葡聚糖多聚体通 过N-琥珀酰壳聚糖的氨基和醛衍生的葡聚糖多聚体的醛基交联。
[0033] 在另一个方面本发明提供一种包括与醛衍生的葡聚糖多聚体交联的双羧基衍生 的壳聚糖多聚体的多聚体网络，其中所述多聚体网络在水溶液中在混合双羧基衍生的壳聚 糖多聚体和醛衍生的葡聚糖多聚体的大约1秒至大约5分钟内形成水凝胶。
[0034] 在另一个方面本发明提供一种包括与醛衍生的葡聚糖多聚体交联的N-琥珀酰壳 聚糖的多聚体网络，其中所述多聚体网络在水溶液中在混合N-琥珀酰壳聚糖和醛衍生的 葡聚糖多聚体的大约1秒至大约5分钟内形成水凝胶。
[0035] 在一个【具体实施方式】中，水凝胶在大约1秒至大约30秒内形成，优选在大约1秒 至大约20秒内形成，更优选在大约1秒至10秒内形成。在另一个【具体实施方式】中，水凝胶 在大约30秒至大约5分钟内形成。在另一个【具体实施方式】中，水凝胶在大约5秒至大约1 分钟内形成。
[0036] 在另一个方面本发明提供了一种包括与醛衍生的葡聚糖多聚体交联的双羧基衍 生的壳聚