凝胶组合物的制作方法
【专利说明】凝胶组合物
[0001] 本发明涉及聚卡波非、聚乙烯基吡咯烷酮、甘油和丙二醇的组合，其由于特定重量 百分比和比例而是凝胶形成剂以及膜形成剂。本发明还涉及药物组合物和兽药组合物并且 涉及包含本发明的组合的医疗器械。
【背景技术】
[0002] 活性成分的局部给药有利地允许成分的最大浓度直接接近生物相并且同时避免 其分散进入组织可导致的毒性或不耐受性的不必要风险。
[0003] 组合物在应用部位的停留时间受组合物的稠度（consistency)严重影响。因此， 在药物组合物的特殊情况下，非最佳化介质可对这类组合物的治疗功效产生负面影响。
[0004] 在皮肤给药的情况下，高粘度的组合物需要更强的扩散，如果组织被刺激或损伤 其会导致烧伤或疼痛；而无粘性组合物可从应用部位快速消除。
[0005] 在局部药物组合物的特殊情况下，经常专注于活性成分的缓释。就此而言，活性成 分的缓释包括由于扩散离开聚合物或通过随时间稀释聚合物而通常以控制速率释放药物 的聚合物。药物的局部给药改变药物进入组织的速率和药物的药代动力学，因此正确设计 的材料可通过控制药物释放速率而使治疗效果最佳化。
[0006] 因此，仍长期和不断需要允许活性成分的合适递送的材料。
[0007] 除了上述之外，当配制局部药物组合物时，由于其中包含的活性成分的性质技术 人员还面临其他技术缺点。现有技术已知的一些活性成分在水中具有低的溶解度或者在疏 水溶剂体系中几乎完全不溶。
[0008] 因此，难于制备包含充分溶解的浓度的活性成分的局部制剂以使活性成分发挥其 完全作用并且也难于使进入皮肤的化合物的流量最佳化。
[0009] 除了容易释放之外，还重要的是药物活性化合物的任何制剂应长时间稳定，不应 失去它的效能，不应脱色或形成不溶物质或复合物，并且还不应过度刺激皮肤或粘膜。
[0010] 尽管进行努力，但仍亟需提供具有适合的生物粘附性、稳定性并且提高其中所包 含的活性成分的生物利用度的局部组合物。
[0011] 发明概述
[0012] 本发明人尝试开发具有适合的生物粘附性质的凝胶组合物，发现通过选择特定量 和重量比的特定赋形剂解决上述问题的组合。
[0013] 出人意料地，发现包含特定重量百分比和比例的聚卡波非、聚乙烯基吡咯烷酮、甘 油、丙二醇和氨基丁三醇或其盐的组合能够形成生物粘附凝胶，而不需要结合任何凝胶形 成剂。
[0014] 因此，在第一方面中，本发明提供了包含下列成分的组合：
[0015] -聚卡波非，其所包含的量为1至5重量％，
[0016] -聚乙烯基吡咯烷酮，其所包含的量为4至8重量％，
[0017] -甘油，其所包含的量为1至10重量％，且
[0018] -丙二醇，其所包含的量为20至40重量％，其中：
[0019] 聚乙烯基吡咯烷酮：聚卡波非的重量比为I : 1至4 : 1，
[0020] 甘油：聚卡波非的重量比为I : 1至2 : 1，且
[0021] 丙二醇：聚卡波非的重量比为8 : 1至20 : 1。
[0022] 发现当将它沉积在人体组织上时，本发明的组合能够形成膜。
[0023] 值得注意的是现有技术并不已知作为凝胶形成剂的形成本发明第一方面的组合 的赋形剂。实际上，已知聚卡波非作为生物粘附剂；已知聚乙烯基吡咯烷酮作为崩解剂、助 悬剂、粘度-增加剂和片剂粘合剂；已知甘油作为湿润剂；且已知丙二醇作为乳化剂、助悬 剂和粘度-增加剂。
[0024] 迄今为止，已经确定任何凝胶组合物需要结合至少一种现有技术已知的凝胶形成 剂以获得这种性质。一种最广泛使用的凝胶形成剂为卡波姆。熟知的是包含诸如卡波姆的 凝胶形成剂，除了提供这种凝胶性质之外，还增加所产生的组合物的粘度。由于其是本领域 技术人员熟知的，组合物粘度的增加可负面影响试剂扩散（其必须发挥预期的作用）通过 基质和/或组合物在特定区域中的应用，其二者负面影响活性成分的生物利用度，因此负 面影响组合物的功效。
[0025] 出人意料地，诸如在本发明第一方面中提及的组合允许凝胶的形成而不需要包含 诸如卡波姆的凝胶形成剂。本发明的组合可被容易地涂覆，并且此外，表现适合的粘度以并 非不利地影响其中包含的试剂的生物利用度。在后者中，如在下文示例的，本发明的组合的 最显著的有利特征之一在于其中包含的活性成分具有高生物利用度，由此获得的高功效、 减少的剂量和/或减少的产品应用的数量的优点。表征包含本发明组合的组合物的这种高 的生物利用度至少是由于本发明第一方面的凝胶基质组合的合适粘度。
[0026] 除了上述之外，通过本发明第一方面的组合形成的凝胶表现出生物粘附性质。如 在下文所表示的，当将包含本发明第一方面的组合和活性成分的组合物涂覆在特定区域中 时，在皮肤中观察到高浓度的活性成分，并观察到这种成分从凝胶基质扩散到皮肤以将其 渗透并发挥其治疗应用，而不产生全身循环。为了获得这种特性，本发明的组合粘附于涂 覆其的人体组织，形成薄膜（其为使用本发明的组合时所观察到的高生物粘附性的形成原 因）。由于凝胶基质的该强生物粘附力和物理-化学环境性质（由形成本发明的组合的赋 形剂、百分比和比例确定的），活性成分从凝胶基质扩散并渗透皮肤。
[0027] 本发明的组合的其他优点在于当将其应用在上皮细胞上即皮肤和粘膜（黏膜 (mucosa))时，没有观察到刺激或腐蚀（如使用下文所包括的皮肤刺激/腐蚀试验所确认 的）。
[0028] 鉴于上述提及的生物粘附性、生物利用度和无毒性的优点，本发明第一方面的组 合成为了配制药物组合物或兽药组合物的良好介质。
[0029] 因此，在第二方面中，本发明提供了药物组合物或兽药组合物，其包含上述定义的 组合，连同：(a)治疗有效量的活性成分或其药物可接受的或兽药学可接受的盐；和（b)其 他适合的药物可接受的或兽药学可接受的赋形剂和/或载体。
[0030] 许多商业凝胶药物组合物或兽药组合物的特征在于事实上将活性成分（其具有 预期的作用）沉积在基质中。该沉积，其可由于缺乏在凝胶基质中的稳定性而不利地影响 活性成分的生物利用度。
[0031] 出人意料地，包含本发明的组合的第二方面的药物组合物或兽药组合物为透明 的，在凝胶基质中未检测到任何沉积。不受理论束缚，人们认为本发明的组合以没有沉积产 生的方式提供凝胶基质，其具有允许添加的活性成分的稳定性的适合的物理-化学环境。 因此，以本发明第一方面的规定比例和百分比包含这种赋形剂的组合提高其中包含的亲水 性活性成分的生物利用度。就此而言，还发现具有特定的重量百分比和比例的氨基丁三醇 有助于在基质中溶解活性成分。
[0032] 本发明的药物组合物或兽药组合物，由于亲水活性成分的更好的生物利用度而具 有提高的功效。因此，获得期望治疗效果所需的组合物的剂量更低和/或可减少获得期望 效果所需的应用数量。
[0033] 在现有技术中，具有许多制备凝胶药物组合物或兽药组合物的方法。由于技术人 员已知，当制备这种制剂时，最关键的问题之一是获得没有凝块（grume)的组合物。目前已 知的许多方法提供具有凝块的凝胶组合物（其可为视觉观察到的）。从药学观点出来看，这 种具有凝块的组合物是不可接受的，因此，制造商必须花费时间和金钱寻找尝试解决它们 的其他步骤/技术。
[0034] 本发明的发明人开发了制备在本发明的第二方面中定义的药物组合物或兽药组 合物的适合的方法。
[0035] 因此，在第三方面中，本发明提供了制备上述定义的药物组合物或兽药组合物的 方法，所述方法包括下列步骤：(a)在搅拌下将活性成分或其药物的盐或兽药学的盐与丙 二醇混合；(b)添加聚乙烯基吡咯烷酮；（C)添加甘油；（d)添加聚卡波非；和（e)添加其他 适合的药物可接受的或兽药学可接受的赋形剂和/或载体。
[0036] 使用这种方法，在获得这种无凝块组合物中克服了凝块、时间消耗和大量资金的 倒转（inversion)问题。
[0037] 发明人发现方法的两个方面对于获得这种不含凝块的组合物是关键的：（1)在组 合的胶凝之前添加活性成分（其在存在所有四种赋形剂的情况下发生，即在进行步骤（d) 之后）；和（2)活性成分与丙二醇的混合必须在搅拌下进行。
[0038] 由于没有沉积物和凝块，因此本发明的药物组合物或兽药组合物为透明的。
[0039] 此外，本发明的组合物还是稳定的。
[0040] 如在下面详细说明的，可以几种形式给予药物组合物或兽药组合物。在它们之中， 可以试剂盒的形式制备本发明第二方面的组合物。
[0041] 因此，在第四方面中，本发明提供了包含在本发明第一方面中定义的组合的试剂 盒或在本发明的第二方面中定义的组合物和支持体。
[0042] 如在上面深刻讨论的，本发明的组合由于特殊选择的赋形剂、重量百分比和比例 而充当凝胶形成剂。
[0043] 因此，在第五方面中，本发明提供了本发明第一方面的组合作为凝胶形成剂的用 途。
[0044] 此外，如在上面说明的，当将本发明的组合涂覆在人体组织（例如皮肤、粘膜等） 上时，它在接触后立即形成膜。不受理论束缚，据信是当将本发明的组合涂覆在人体组织上 时。
[0045] 因此，在第六方面中，本发明提供了上述定义的组合作为膜形成剂的用途，其通过 将组合沉积在人体组织上，从而从组织中吸收水分，并在人体组织的表面上形成膜。
[0046] 最后，在第七方面中，本发明提供了用作药物的上述定义的药物组合物或兽药组 合物。
[0047] 附图简述
[0048] 图1表示在2、6、IOh和24h的时间，在制剂1 (黑色条）或对照组合物（灰色条） 的5次涂覆之后，人皮肤样本中的阿昔洛韦（％)的总量。当应用本发明的组合物时，观察 到"累积效应"，与应用对照组合物时可用的阿昔洛韦的浓度比较，阿昔洛韦的浓度高出5 或21倍。Y-轴：mg阿昔洛韦；X-轴：采集样本的时间（以小时表示）。
[0049] 图2表示在2、6、IOh和24h的时间，在制剂1 (黑色条）或对照组合物（灰色条） 的5次涂覆之后，受体体液中的阿昔洛韦（％)的总量。Y-轴：mg阿昔洛韦；X-轴：采集样 本的时间（以小时表示）。
[0050] 发明详述
[0051] 如上所述，本发明提供了特定重量和比例的聚卡波非、聚乙烯基吡咯烷酮、甘油和 丙二醇的组合。
[0052] 术语"重量（％)百分比"是指相对于总重量，组合的各个成分的百分比。
[0053] 术语"重量比"是指聚卡波非：聚乙烯基吡咯烷酮和甘油：丙二醇的重量关系。
[0054] 在本发明中，术语"聚卡波非"应被理解为与通式（I)的二乙烯基乙二醇交联的高 分子量丙烯酸聚合物。
[0055]
[0056] 它被广泛地用于增强活性成分递送至各个粘膜。
[0057] 在本发明中，术语"聚乙烯基吡咯烷酮"和分子式（C6H9N0)η应被理解为从单体 N-乙烯基吡咯烷酮制备的水溶性聚合物：
[0058]
[0059] 并且具有CAS号9003-39-8。终止聚合反应的机理使其可能产生几乎任何分子 量的可溶性聚乙烯基吡咯烷酮。不同链长度产生不同粘度。通常，聚合程度由K值表征，