硫酸盐、 十二烷基硫酸钠（SDS)、十二烷基硫酸铵或十二烷基醚硫酸钠（SLES)的那些。阳离子表 面活性剂的实例为，例如，基于季铵阳离子，诸如，或烷基三甲基铵包括鲸蜡基三甲基溴化 铵（CTAB)亦称为，或十六烷基三甲基溴化铵、氯化十六烷基吡啶（CPC)、聚氧乙烯牛脂胺 (POEA)、苯扎氯铵（BAC)或苄索氯铵（BZT)的那些。两性离子表面活性剂的实例包括但不 限于十二烷基甜菜碱、椰油酰胺丙基甜菜碱或椰油两性甘氨酸。非离子表面活性剂的实例 包括但不限于，烷基聚（环氧乙烷）、烷基苯酚聚（环氧乙烷）、聚（环氧乙烷）的共聚物、 聚（环氧丙烷）（商业称为泊洛沙姆或泊洛沙胺）、烷基聚葡糖苷包括辛基葡萄糖苷和癸基 麦芽糖苷、脂肪醇包括鲸蜡醇和油醇、椰油酰胺MEA、椰油酰胺DEA或聚山梨醇酯包括吐温 20、吐温80或十二烷基二甲胺氧化物。
[0108] 适合的局部润湿剂的实例尤其包括甘油、双甘油、乙基己基甘油、葡萄糖、蜂蜜、乳 酸、聚乙二醇、丙二醇、山梨糖醇、蔗糖、聚葡萄糖、透明质酸钠、乳酸钠、塔格糖或海藻糖。
[0109] 适合的局部pH值调节剂的实例尤其包括，乙酸、乳酸、柠檬酸、乙醇胺、甲酸、草 酸、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙醇胺、朽1檬酸、朽1檬酸一钠或梓檬酸一钾、朽1檬酸二钠或梓檬 酸二钾、柠檬酸三钠或柠檬酸三钾、磷酸、磷酸一钠或磷酸一钾、磷酸二钠或磷酸二钾、磷酸 三钠或磷酸三钾、甘氨酸或它们的混合物。
[0110] 适合的抗氧化剂的实例尤其包括，自由基清除剂或还原剂，例如乙酰半胱氨酸、抗 坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基甲苯、绿茶提取物、咖啡酸、半胱氨酸、生育酚、泛 醌、没食子酸丙酯、丁基羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯（BHT)和它们的混合物。
[0111] 适合的防腐剂的实例尤其包括，苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、 重氮烷基脲（diazohidinyl urea)、咪挫烧脲、对羟基苯甲酸丙醋、对羟基苯甲酸甲醋、山梨 酸、山梨酸钾、苯甲酸钠、苯氧基乙醇、三氯生或它们的混合物。
[0112] 上述组合物还包含介质。介质的实例包括但不限于，水、丁二醇、乙醇、异丙醇或硅 酮。优选地，介质为水。
[0113] 此外，本发明的组合物可包含其他成分，例如芳香剂、着色剂和现有技术已知的用 于局部制剂的其他成分。
[0114] 药物组合物或兽药组合物可应用于完整或病变的皮肤。
[0115] 皮肤病变可分类为原发性和继发性病变。原发性皮肤病变为可在出生时存在（例 如胎记）或可在人一生中获得的颜色或质地的变化，例如与传染性疾病（例如，牛皮癣）、过 敏反应（例如，荨麻瘆或接触性皮炎），或环境因素（例如，晒斑、压力或极端温度）有关的 那些。继发性皮肤病变为起因于原发性皮肤病变的那些皮肤变化，或者以自然发展的形式 或者由于人为操纵（例如，在原发性病变处抓挠或剥开）。继发性皮肤病变的主要类型为溃 疡、鳞肩、痂皮、糜烂、抓痕、疤痕、苔藓样和萎缩等。
[0116] 在本发明的第三方面中，本发明提供了制备包含本发明的第一方面的组合的药物 组合物或兽药组合物的方法。如上所述，这类组合物没有凝块。
[0117] 在第三方面的方法的一个实施方案中，预先将聚卡波非过筛。
[0118] 在本发明的第三方面的方法的另一实施方案中，预先将活性成分或其药物可接受 的或兽药学可接受的盐溶于醇类溶剂。
[0119] 术语"醇类溶剂"被理解为Cl-ClO醇类溶剂。醇类溶剂的例示性非限制性实例为 甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇等。
[0120] 本发明还提供了包含上述定义的组合或组合物和支持体的试剂盒。
[0121] 支持体可涂有本发明的组合，条件是保持以上详细描述的生物粘附性质。优选地， 涂覆载体材料，且更优选地，将它在一面进行涂覆。在涂覆的情况下，没有进行干燥步骤 (在这种情况下，本发明的组合或组合物将失去它的有利性质）。
[0122] 在本发明中，术语"支持体"被理解为用于敷料剂的任何已知的常规载体材料。优 选地载体材料由非弹性纤维制成。载体材料通常为编织、挤出、织物或非织物。它任选为泡 沫或膜的形式。纤维由棉线、人造丝、聚酯、聚酰胺、聚丙烯、聚酰胺或羊毛或其混合物制成。
[0123] 制备这种医疗器械的方法是本领域技术人员熟知的。
[0124] 此外，试剂盒可包含它用于任何上述应用的使用说明。
[0125] 在第六方面中，本发明提供了作为膜形成剂的本发明的组合，其通过将组合沉积 在人体组织上，从而从组织中吸收水分并在人体组织的表面上形成膜。
[0126] 在本说明书和权利要求中，词语"包括"及所述词语的变型不意图排除其他技术特 征、添加剂、组分或步骤。此外，词语"包括"包括"由...组成"的情况。本发明的另外目 的、优点和特征经查阅本说明书后对本领域技术人员而言将变得明显或者可通过本发明的 实施来了解。下列实施例通过例示来提供，并且它们不意图限制本发明。此外，本发明包括 本文描述的特殊和优选的实施方案的所有可能的组合。 实施例
[0127] 实施仿l| 1 :具有本曰月白勺会冃.合矛口β可昔y各韦白勺制齐1| (制齐1| 1)
[0128] 表 1
[0129]
[0130] 在商业精密天平中将所有组分称重。然后，在研钵中喷洒薄荷醇晶体，并随后在搅 拌下将其溶于丙二醇中。在搅拌下，将溶液合并在沉积容器中，并与阿昔洛韦合并。
[0131] 另一方面，将氨基丁三醇溶于去离子水。然后，在搅拌下将聚维酮合并并溶于 氨基丁三醇溶液中。将所产生的溶液在前面获得的阿昔洛韦溶液中合并，并使用乳化剂 Bi-agi?，介并甘油。一旦合并，就将Noveon AA-I过筛（筛孔尺寸：0.5mm)并使用商业乳 化剂Bi-agi?缓慢合并至乳液，由此获得制剂1。
[0132] 实施例2 :具有本发明的组合和梭链孢酸的制剂（制剂2)
[0133] 表 2
[0134]
[0135] 与用于获得制剂1的实施例1的程序相同，条件是其使用tymol代替薄荷醇晶体。
[0136] 实施例3 :制剂1的皮肤涕送和诱皮吸收分析
[0137] A)材料和方法
[0138] A.I.使用来自来源于美容手术的女性人腹部皮肤膜。使用皮刀制备剖开是皮肤 (约500p.m)并且包含角质层、表皮和一部分真皮。制备皮肤片用于具有冲压机的扩散池 (暴露面积为IOmm直径）。在-15°C下将皮肤片在载玻片之间冷冻。在两个显微镜幻灯片 夹之间检测制备的剖开皮肤的厚度。
[0139] 由于膜制备可导致对皮肤的损伤，因此在将它安装至扩散池之前检查皮肤膜的完 整性。
[0140] A. 2.磷酸盐缓冲盐水（PBS)被用作受体体液。为了获得扩散试验系统和扩散池的 空气泡自由平衡，在使用前将受体体液脱气。
[0141] A. 3.设计扩散池具有流通扩散池的聚四氟乙烯（PTFE)-供体和-受体部分用于皮 肤表面的水平暴露。皮肤暴露面积为约80mm2。将扩散池固定在使用thermostatization 模块控制的微处理器中。将多通道蠕动泵与扩散池的受体部分连接并且可程序化馏分收集 器负责收集样品。
[0142] 使用受体体液（PBS)洗涤冷冻的皮肤并放置在受体室上。使用受体室关闭扩散池 并在热模块中以水平位置与脱气的受体体液（PBS)平衡。将扩散池调整至约32°C的温度。
[0143] 最后，使用氚化水检查在扩散池中聚集的皮肤的屏障完整性。简略地，在皮肤膜平 衡约15min后，将40 μ L的氚化水（IkBq)应用于皮肤表面20min。调整受体体液流以递送 约0. 2mL/h。然后，使用棉签涂药器擦干未吸收的体液并将40pLPBS应用于皮肤表面。收 集来自流通池的流出物另外60min。如果从受体体液中回收不大于2%的应用的放射性则 将皮肤视为未损伤的。
[0144] B.方案
[0145] 测试两种不同的制剂：选择制剂1 (实施例1)和作为对照的阿昔洛韦。
[0146] 对于各个制剂，由于个体间差异高，对各个取样时间建立3个复制。在所有取样时 间，将皮肤、受体体液和剩余的试验以及对照产品回收用于分析性分析。
[0147] 对照和测试制剂在7mg/皮肤盘（相应于9mg/cm2)上的应用数量在24h (应用时间 0h、4h、8h、12h、16h)内为5次，按照制造商参考说明的推荐剂量。在任何时间不去除测试/ 对照项目但添加至前面应用的制剂。
[0148] 受体体液的收集在时间点tOh开始。调整受体体液流以递送约0. 2mL/h。
[0149] 在时间点2h、6h、IOh和24h，收集皮肤、受体体液和皮肤洗涤物的相应样本用于它 们随后的LC-MS分析。
[0150] 在暴露时间结束时，使用棉签从扩散池的供体侧以及从皮肤表面擦掉残留的剩余 试验和对照产品。此外，进行使用PBS受体体液的各种洗涤步骤以去除剩余的试验/对照 项目。将棉签和洗涤液储存在_15°C下用于剩余的测试和对照产品的进一步分析。
[0151] 将皮肤盘和收集的受体体液储存在5. 15°C下用于进一步分析。
[0152] C.数据分析
[0153] 将所有样本冷冻储存直至进行分析。
[0154] 在分析时，将皮肤样品和剩余的试验和对照产品样本处理以提取所有阿昔洛韦。 其用使用FastPr印24体系（MP Biomedicals)、随后的热萃取（60°C，30min)和使用乙腈的 蛋白质沉积进行皮肤均质化。
[0155] 在阿昔洛韦于所有待分析的样本中沉积之后，随后进行LC-MS/MS检测程序。简略 地，使用具有包含Analyst 1.4. 2版本数据系统的质量检测器（AB Sciex，API 4000M)的液 相色谱体系（Agilent 1200系列）。
[0156] 为了化合物的色谱分析，使用具有使用乙腈和50mM甲酸铵作为流动相的等度梯 度条件的 HPLC 柱（Luna Hilie (3tim，100 X 2. 0mm, Phenomenex) 〇
[0157] 具体条件为：
[0158]
[0159] 从获得的数据生成透皮吸收图谱。
[0160] D.结果
[0161] 在图1中，其中检测在皮肤中的阿昔洛韦的量，可观察到当给予本发明的组合物 时，有显著的累积效应。实际上，结果表明在10和24h，在皮肤表面上可使用的阿昔洛韦的 量显著高于当应用对照制剂时获得的量。
[0162] 这些数据支持本发明的组合提供了在其内活性成分为高度生物可利用的基质的 事实。
[0163] 此外，使用本发明的制剂观察到的这种"累积"效应是它的强生物粘附特性的标 记。为了获得这种特性，本发明的组合粘附于应用它的人体组织，形成薄膜（其负责使用本 发明的组合观察到的高生物粘附性）。由于凝胶基质的该强生物粘附和物理-化学环境性 质（由形成本发明的组合的赋形剂、百分比和比例确定的），活性成分从凝胶基质扩散并渗 透皮肤。
[0164] 上述由表3的数据进一步支持，其中它表明在使用受体体液几次洗涤之后皮肤上 的阿昔洛韦的量：
[0165] 表 3
[0166]
[0167] 可以看出，当将制剂1应用于皮肤时，与当应用对照组合物时药物的量