药物组合物的制作方法
【专利说明】药物组合物 发明领域
[0001] 本发明涉及稳定的药物组合物，其包含噻托溴铵和至少一种氢氟烷烃（HFA)抛射 剂。本发明还涉及制备所述药物组合物的方法以及其用于治疗哮喘、coro和其他呼吸障碍 的用途。
【背景技术】
[0002] 慢性阻塞性肺病（COPD)是一类在全世界范围内患病率越来越高的严重呼吸疾 病。在印度，估计患病率为约1236万人。它目前在UK和US是第四大死因，并且预计到2020 年会在"疾病全球影响"中排到第三位。
[0003] 慢性阻塞性肺病（COPD)是可预防且可治疗的疾病状态，其以不完全可逆的气流 受限为特征。气流阻塞通常是渐进的，并且与肺部对主要由吸烟引起的有害颗粒或气体的 异常炎症反应相关。虽然coro侵袭肺部，但其也产生显著的系统性后果。coro与粘液的高 分泌、肺气肿和毛细支气管炎有关。
[0004] 哮喘是慢性病的主要病因，全世界范围内估计感染者达到3亿人，每年有25万人 死于该疾病。在大部分国家的所有年龄段人群都被这种慢性疾病感染。
[0005] 哮喘是与气道高反应性相关的气道慢性炎性病症，其导致气喘、呼吸急促、胸闷和 咳嗽的反复发作。炎症反应增加是急性哮喘病理生理学的主要部分，而定期预防性治疗很 重要。
[0006] 预防和治疗C0PD、哮喘及其他呼吸障碍的疗法的主要目标包括戒烟、缓解症状、改 善生理功能和限制并发症，如换气异常和疾病恶化。然而，治疗的综合方法包括健康保健维 护的组合，如戒烟、避免室内及室外污染物和过敏原、避免职业暴露过敏原，以及随疾病的 进程，按步骤使用药物和附加治疗。
[0007] 目前，治疗或预防coro和哮喘的治疗方法包括使用一种或多种长效支气管扩张 药，如β 2激动剂、抗胆碱能药、吸入皮质激素（ICS)或其组合。
[0008] 噻托溴按溴化物（tiotropium bromide)是这样一种诘抗Ml、M2和M3毒 蕈碱受体的抗胆碱能支气管扩张剂。噻托溴按（tiotropium)在化学上已知为 (1€1，2|3,4|3,5€[，7|3)-7-[(羟基二-2-噻吩乙酰基）氧基]-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮 鑰三环[3. 3. 1. 02, 4]壬烷溴化物一水合物，并表示如下：
[0009]
[0010] 噻托溴铵有较长的作用时间，长达32小时。而且，噻托溴铵对呼吸困难有改善，并 终止了对补救治疗的需要。噻托溴铵联合与增加运动持续时间相关的肺疾病康复（PR)，与 仅进行肺疾病康复相比，为coro患者带来临床上有意义的对呼吸困难和健康状况的改善。 [0011] 噻托溴铵是对水分极为敏感的药物。因此，含噻托溴铵的制剂进行水解降解，这会 产生不稳定制剂，因而劣化其所需功效。
[0012] 药剂师已进行诸多尝试，通过加入额外的赋形剂，如矿物酸、低级支链或直链烷基 (C1-C4)醇和活性佐剂络合物，来稳定这种噻托溴铵制剂。
[0013] 例如，EP2201934公开了一种稳定的噻托溴铵HFA气雾剂溶液制剂，其中通过在制 剂中加入矿物酸如盐酸、磷酸、硝酸和硫酸来获得稳定性。然而，为了改善稳定性，不仅需要 加入少量矿物酸，而且重要的是选择会与制剂接触的容器、计量阀和密封圈的类型。此外， 矿物酸的加入可能会增加制剂的毒性。
[0014] W02010052466公开了一种噻托溴铵与佐剂（PVP)络合的稳定的气雾剂药物组合 物，用于治疗呼吸障碍。
[0015] EP1870090公开了一种新型稳定悬浮气雾剂和抛射剂氢氟碳化物的制剂，其中通 过非常少量（低于〇. 30% w/w)地加入分散佐剂如乙醇并使用设有与该制剂兼容的密封圈 的阀获得稳定性。然而，通过增加或降低乙醇的量，FPF(细粒部分）和MMAD(总气体动力 学中位数直径）的值会急剧变化。
[0016] 尽管上述现有技术涵盖了制备稳定的噻托溴铵制剂的多种技术，但使用较低量的 赋形剂、特定类型的容器和阀会限制制备的便利性并改变成本。
[0017] 考虑到上述限制，仍然有必要开发可通过简单的制备技术制备且稳定性得到改善 的噻托溴铵的药物组合物。
[0018] 尽管现有技术中已很好地公开了 HFA抛射剂的使用，但本发明人意外地发现包含 噻托溴铵和特别是抛射剂HFA-227的组合物相比其他HFA抛射剂、特别是HFA-134(a)来 说，稳定性得到改善。
[0019] 发明目的
[0020] 本发明的目的在于提供一种药物组合物，其包含噻托溴铵和HFA抛射剂如 HFA-227,以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0021] 本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其包含噻托溴铵和HFA抛射剂如 HFA-227,以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂，该组合物显示出提高的稳定性。
[0022] 再一个目的是提供制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含噻托溴铵和HFA 抛射剂如HFA-227,以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0023] 本发明的另一目的在于提供通过施用药物组合物预防或治疗哮喘、慢性阻塞性肺 病或相关呼吸障碍的方法，所述药物组合物包含噻托溴铵和HFA抛射剂如HFA-227,以及任 选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0024] 本发明的另一目的在于提供药物组合物用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病或相关 呼吸障碍的用途，所述药物组合物包含噻托溴铵和HFA抛射剂如HFA-227,以及任选地一种 或多种药学上可接受的赋形剂。
[0025] 发明概述
[0026] 根据本发明的第一方面，提供了一种药物组合物，其包含噻托溴铵，优选噻托溴铵 溴化物，和HFA抛射剂优选HFA-227,以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0027] 根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含噻托溴铵，任选地以及一 种或多种包含抛射剂HFA-227的药学上可接受的赋形剂。优选地，将所述组合物配制成用 于使用定量吸入器（MDI)给药。
[0028] 根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含噻托溴铵和另一活性成 分，优选β肾上腺素能受体激动剂（adrenergic agonist)和/或吸入皮质激素，HFA抛射 剂优选HFA-227,以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。优选地，将所述组合物配 制成用于使用定量吸入器（MDI)给药。
[0029] 根据本发明的另一方面，提供了用于制备药物组合物的方法，该方法包括将噻托 溴铵与HFA抛射剂优选HFA-227,以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂混合。
[0030] 根据本发明的一个方面，提供了通过施用药物组合物预防或治疗哮喘、慢性阻塞 性肺病或相关呼吸障碍的方法，所述药物组合物包含噻托溴铵和HFA抛射剂如HFA-227,以 及任选地药学上可接受的赋形剂。
[0031] 根据本发明的另一方面，提供了药物组合物用于预防或治疗哮喘、慢性阻塞性肺 病或相关呼吸障碍的用途，所述药物组合物包含噻托溴铵和HFA抛射剂如HFA-227,以及任 选地药学上可接受的赋形剂。
[0032] 根据本发明的另一方面，提供了药物组合物在制备用于预防或治疗哮喘、慢性阻 塞性肺病或相关呼吸障碍的药物中的用途，所述药物组合物包含噻托溴铵和HFA抛射剂如 HFA-227,以及任选地药学上可接受的赋形剂。
[0033] 附图简要说明
[0034] 对包含噻托溴铵、HFA抛射剂（HFA-