一种复方螺内酯的药物微丸组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种含有螺内酯的药物微丸的组合物，其中所述螺内酯微丸制备方法为将螺内酯、羟丙基纤维素溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入气相二氧化硅吸附，然后和药学上可接受的辅料混合均匀，采用挤出滚圆工艺制备，即得螺内酯微丸。组合物中还含有单硝酸异山梨酯微丸和缬沙坦微丸。本发明与现有技术相比，螺内酯溶出速度快，工艺简单，不需要添加表面活性剂，也不需要微粉化处理。
【专利说明】
一种复方螺内酯的药物微丸组合物
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种复方螺内酯的药物微丸组合物。
【背景技术】
[0002] 螺内酯，化学名为17 β -羟基-3-氧-7 α -(乙酰硫基）-17 α -孕甾-4-烯-21-羧 酸-γ-内酯。本品结构与醛固酮相似，为醛固酮的竞争性抑制剂。其药理作用和临床应 用有以下3个方面，1)保钾利尿作用。作用于远曲小管和集合管，阻断Na +-K+和Na+-H+交 换，结果Na +、C1_和水排泄增多，K+、Mg2+和H +排泄减少。在肾脏，螺内酯可以阻止Na MT交 换，起到弱利尿作用和保钾排钠作用。2)心肌保护作用。螺内酯作为醛固酮受体拮抗剂， 可与醛固酮竞争性的结合醛固酮受体，阻止醛固酮-受体复合物的形成，从而防止心肌间 质纤维化和心肌结构病理性重构。有很多临床方面的文献报道，螺内酯对心肌梗死患者可 以抑制心室重构、改善梗死后的心功能。3)血管内皮保护和改善血管弹性。对于心血管系 统，螺内酯可以阻止I型和III型胶原生成，预防和逆转心肌间质纤维化及外周血管重塑，并 可改善心力衰竭患者血管内皮功能，起到神经内分泌拮抗剂的作用。螺内酯可以降低血管 僵硬度，由此而降低收缩压、脉搏波速度、动脉反射波增强指数，螺内酯的降压作用可以明 显降低脉压，而脉压是心血管风险的独立预测因子，因此，加用螺内酯降压对降低心血管风 险有积极意义。综上所述，螺内酯发挥扩血管降压、防止心肌纤维化和心肌结构病理性重构 而改善心功能、保钾镁而抗心律失常作用，是治疗高血压，CHF和心律失常的理想而重要的 辅助药。螺内酯作为一个很老的药物，在临床上作为利尿剂的使用价值已经很局限，但经过 Rales临床研究和ASPIRANT研究之后，对心力衰竭患者和顽固性高血压患者的使用价值又 重新得到了重视。在ASPIRANT研究中，顽固性高血压患者使用剂量是每天25mg，取得了显 著的降低收缩压的效果。在Rales临床研究中，螺内酯治疗心力衰竭的每天使用剂量也是 25mg，证实螺内酯可显著降低心力衰竭患者的死亡率。国内也有文献报道，对顽固性高血压 患者，联用小剂量螺内酯后均取得了较好的额外的降血压效应。
[0003] 单硝酸异山梨酯缬沙坦螺内酯复方制剂的临床拟用适应证是老年收缩期高血 压。复方中3种有效成分质量配比暂定为3:18:1，临床拟用的剂量分别是单硝酸异山梨酯 10-20mg、缬沙坦60-120mg、螺内酯I. 67-3. 33mg，其中单硝酸异山梨酯的拟用剂量要低于 现在临床心绞痛患者使用的剂量（20-80mg)，螺内酯的拟用剂量要大大的低于其治疗水肿 性疾病的剂量（40_120mg)，也要低于其治疗高血压的常用剂量（20-40mg)。
[0004] 缬沙坦是一种口服有效的特异性的血管紧张素 II (ATl)受体提起拮抗剂，它选择 性地作用于ATl受体亚型，阻断Ang II与ATl受体的结合（其特异性拮抗ATl受体的作用 大于AT2受体约20, 000倍），从而抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。单剂口 服2小时内产生降压效果，4-6小时达作用高峰，降压效果维持至服药后24小时以上，治疗 2-4周后达最大降压疗效，并在长期治疗期间保持疗效。
[0005] 但是螺内酯不溶于水，存在溶解速度慢、体外溶出度低的缺陷，为了增加螺内酯的 溶出度采用原料微粉化后干法制粒工艺，虽然在一定程度上有所改善，但是干法制粒，工艺 复杂，产尘量大，并且颗粒大小不均一，压成的片剂片面光洁度差等缺点。
[0006] CN102188434公开了螺内酯脂质体胶囊剂的制备工艺，生物利用度得到了一定的 提高，但是脂质体制备工艺繁琐，包封率较低的问题。
[0007] CN102600183公开了一种复方呋塞米螺内酯片的制备，螺内酯过100目筛，微晶 纤维素、乳糖、甘露醇、羧甲淀粉钠、交联聚维酮过80目筛混匀，得到混合物，加水对混合物 制粒，控制烘干温度在50°C，颗粒水份在3%-下，所得颗粒与物料滑石粉和硬脂酸镁均匀 后，于高速压片机上压制成素片，将包衣粉欧巴代85G62731水溶解后进行包衣，增重3%， 制得包衣片剂。采用了微粉化处理，产尘量较大，不利于环境的保护。
[0008] CN1634080A公开了一种螺内酯滴丸，包括螺内酯、表面活性剂聚乙二醇等基质，改 善了螺内酯体外溶出度差，生物利用度低的不足。但还是无法避免表面活性剂毒副作用的 问题。
[0009] 螺内酯不溶于水，存在溶解速度慢、体外溶出度低、生物利用度低的缺点，为了提 高螺内酯的溶出度，一般采用的方法是在处方中加入大量表面活性剂的或者将螺内酯微粉 化处理，加入活性剂此方法虽然可增加螺内酯的溶出度，但大量表面活性剂给人体带来大 量的毒副作用，微粉化处理产生大量的粉尘，对环境有不利的影响。
【发明内容】
[0010] 针对现有技术的不足，本发明的目的在于提高复方微丸中螺内酯微丸的溶出度， 发明人将固体分散体技术与增溶剂和吸附剂结合，首先制备固体分散体増溶药物，将药物 的分散体溶液用气相二氧化硅吸附，所得微丸溶出迅速。
[0011] 具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：
[0012] 本发明提供了一种复方螺内酯微丸的药物微丸组合物，含有单硝酸异山梨酯微 丸、缬沙坦微丸、螺内酯微丸，其中所述螺内酯微丸含螺内酯、羟丙基纤维素、气相二氧化 硅、二乙二醇单乙基醚和其他药学上可接受的辅料。所述的螺内酯微丸，螺内酯与二乙二醇 单乙基醚的重量比为1:1~9。优选地，螺内酯与二乙二醇单乙基醚的重量比为1:8。
[0013] 所述的螺内酯微丸由如下方法制备而成：螺内酯溶解在二乙二醇单乙基醚中，加 入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入气相二氧化硅吸附，然后和药学上可接受的辅料混合 均匀，采用挤出滚圆工艺制备，即得螺内酯微丸，将以上三种微丸装入胶囊中。
[0014] 所述的螺内酯微丸，螺内酯与羟丙基纤维素的重量比为1:1~3 ;优选为1:2。
[0015] 所述的螺内酯微丸，螺内酯与气相二氧化硅的重量比为1:10~30 ;优选为1:20。
[0016] 所述药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂。
[0017] 所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉和糊精中的一种或多种；所述 的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素中 的一种或多种。优选地，所述的填充剂为微晶纤维素；所述的崩解剂为交联聚维酮。
[0018] 所述单硝酸异山梨酯微丸由如下方法制备而成：将单硝酸异山梨酯和药学上可接 受的辅料混合均匀，采用挤出滚圆工艺制备单硝酸异山梨酯微丸，再采用缓释包衣材料在 流化床内对素丸进行包衣，即得单硝酸异山梨酯缓释微丸；
[0019] 所述缬沙坦微丸由如下方法制备而成：将缬沙坦和药学上可接受的辅料混合均 匀，采用挤出滚圆工艺制备微丸，即得缬沙坦微丸。
[0020] 本发明与现有技术相比，本发明螺内酯微丸的药物溶出速度快，工艺简单，不需要 添加表面活性剂，也不需要微粉化处理，加速试验结果表明，本发明制备的螺内酯微丸溶出 度稳定性好。
【具体实施方式】
[0021] 以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本 发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在 本发明范围之内。
[0022] 实施例1
[0023] 螺内酯 4.4g 二乙二醇单乙基醚 4Ag 羟丙基纤维素 8 Sg
[0024] 气相二氧化硅 88g 微晶纤维素 45g 交联聚维酮 IUg
[0025] 制备工艺：
[0026] 螺内酯溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入处方 量的气相二氧化硅吸附，然后和乳糖、羧甲基淀粉钠混合均匀，采用挤出滚圆工艺制备而 成。
[0027] 实施例2
[0028] 螺内酯 4,4g 二乙二醇单乙基醚 35,2g 羟丙基纤维素 8.8g 气相二氧化娃 88g 微晶纤维素 45g 交联聚维酮 IOg
[0029] 制备方法同实施例1。
[0030] 实施例3
[0031] 螺内酯 4.4g 二乙二醇单乙基醚 39.6g 羟丙基纤维素 8.% 气相二氧化硅 88g 微晶纤维素 45g 交联聚维酮 IOg
[0032] 制备方法同实施例1。
[0033] 实施例4
[0034] 螺内酯 4.4g 二乙二醇单乙基醚 35.2g 羟丙基纤维素 4.4g 气相二氧化娃 88g 微晶纤维素 45g 交联聚维酮 IOg
[0035] 制备方法同实施例1。
[0036] 实施例5
[0037] 螺内酯 4,4g 二乙二醇单乙基醚 35.2g 羟丙基纤维素 _13.2g 气相二氧化硅 88g 微晶纤维素 45g 交联聚维酮 U)g
[0038] 制备方法同实施例1。
[0039] 实施例6
[0040] 螺内酯 4,4g 二乙二醇单乙基醚 3:5.:2| 羟丙基纤维素 8.8:g 气相二氧化硅 44g 微晶纤维素 45g 交联聚维酮 IOg
[0041] 制备方法同实施例1。
[0042] 实施例7
[0043] 螺内酯 4.4g 二乙二醇单乙基醚 $5.2g 羟丙基纤维素 8.8g 气相二氧化硅 132g 微晶纤维素 45g 交联聚维酮 IOg
[0044] 制备方法同实施例1。
[0045] 实施例7
[0046] 螺内酯 4.4g 二乙二醇单乙基醚 35.2g 羟丙基纤维素 8.8g 气相二氧化硅 132g 微晶纤维素 45g
[0047] 交联聚维酮 IOg
[0048] 制备方法同实施例1。
[0049] 实施例8
[0050] 螺内酯 4.4g 二乙二醇单乙基醚 35.2g 羟丙基纤维素 8.8g 气相二氧化硅 132g 乳糖 45g 羧甲基淀粉钠 IDg
[0051] 制备方法同实施例1。
[0052] 实施例9
[0053] 螺内酯 4.4g 二乙二醇单乙基醚 3.0g 羟丙基纤维素 8.8g 气相二氧化娃 88g 微晶纤维素 45g 交联聚维酮 IOg
[0054] 制备方法同实施例1。
[0055] 实施例10
[0056] 螺内酯 4.4g 二乙二醇单乙基醚 45g 羟丙基纤维素 8.8g 气相二氧化娃 88g 微晶纤维素 4:5:g 交联聚维酮 IOg
[0057] 制备方法同实施例1。
[0058] 实施例11
[0059] 螺内酯 4.4g 二:乙二醇单乙基醚 35.2g 羟丙基纤维素 3.5g
[0060] 气相二氧化硅 88g 微晶纤维素 43g 交联聚维酮 IOg
[0061] 制备方法同实施例1。
[0062] 实施例12
[0063] 螺内酯 4.4g 二乙二醇单乙基醚 35.2g 轻丙基纤维素 15g 气相二氧化硅 88g 微晶纤维素 45g 交联聚维酮 IOg
[0064] 制备方法同实施例1。
[0065] 实施例13
[0066] 螺内酯 4.4g 二乙二醇单乙基醚 35.2g 羟丙基纤维素 8.8g 气相二氧化硅 30g 微晶纤维素 45g 交联聚维酮 IOg
[0067] 制备方法同实施例1。
[0068] 实施例14
[0069] 螺内酯 4.4g 二乙二醇单乙基醚 33,% 羟丙基纤维素 8.8g 气柑二氧化硅 150g 微晶纤维素 45.g 交联聚维酮 IOg
[0070] 制备方法同实施例1。
[0071] 实施例15
[0072] 螺内酯 44g
[0073] 二乙二醇单乙基醚 35.2:g 羟丙基纤维素 8Jg 气相二氧化硅 88g 微晶纤维素 45g 交联聚维酮 IOg
[0074] 制备工艺：
[0075] 螺内酯气流粉碎，粒径为D90 = 10. 8,加入处方量的羟丙基纤维素、气相二氧化 硅、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，加入二乙二醇单乙基醚，制软材，采用挤出滚圆工艺 制备而成。
[0076] 实施例16
[0077] 螺内酯 4,4g 二乙二醇单乙基醚 35.2g 羟丙基纤维素 8.8g 气相二氧化硅 88g 微晶纤维素 45.g. 交联聚维酮 IOg
[0078] 制备工艺：
[0079] 称取处方量的螺内酯和微晶纤维素混合均匀。把螺内酯微晶纤维素混合物加入粉 碎机中粉碎3分钟，然后与处方量的气相二氧化硅、羟丙基纤维素、交联羧聚维酮、混合均 匀，加入二乙二醇单乙基醚，制软材，采用挤出滚圆工艺制备而成。
[0080] 对比例1
[0081] 螺内酯 4.4g 二乙二醇单:乙基醚 35.2g 气相二氧化硅 88g 微晶纤维素 45g 交联聚维酮 IOg
[0082] 制备工艺：
[0083] 螺内酯溶解在二乙二醇单乙基醚中，再加入处方量的气相二氧化硅吸附，然后和 微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，采用挤出滚圆工艺制备而成。
[0084] 对比例2
[0085] 螺内酯 4.4g
[0086] 微晶纤维素 45g
[0087] 交联聚维酮IOg
[0088] 制备工艺：
[0089] 螺内酯气流粉碎，D90 = 10. 3微米，然后和微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，采 用挤出滚圆工艺制备而成。
[0090] 对比例3
[0091] 螺内酯 44g 微晶纤维素 IOg 乳糖 150g 甘露醇 20g 羧甲淀粉钠 20g 交联聚维酮 IOg 水 IOg 滑石粉 IOg 硬脂酸镁 2g
[0092] 螺内酯过100目筛，微晶纤维素、乳糖、甘露醇、羧甲淀粉钠、交联聚维酮过80目 筛混匀，得到混合物，加水对混合物制粒，控制烘干温度在50°C，颗粒水份在3 %-下，所 得颗粒与物料滑石粉和硬脂酸镁均匀后，于高速压片机上压制成素片，将包衣粉欧巴代 85G62731水溶解后进行包衣，增重3%，制得包衣片剂。
[0093] 验证实施例
[0094] 溶出度测定。照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC第一法），以磷 酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6. 80g与氢氧化钠0. 90g，加水溶解使成1000ml，调节pH值至 6. 8) 1000 ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经5分钟时，取溶液适量，滤过，用 十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0. 1 %的磷酸溶液（50:50)为流动相，检测波长 为240nm，精密量取续滤液20 μ 1注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取螺内酯对照品 适量，加溶出介质溶解并稀释制成每1ml中约含螺内酯4. 4 μ g的溶液，作为对照品溶液，测 定。按外标法以峰面积计算螺内酯的溶出量。5min之后测量螺内酯的溶出度，详细结果见 表1 :
[0095] 表1实施例和对比例螺内酯溶出度的测定结果
[0096]
[0097] 从表1中可知：
[0098] 实施例1-8溶出迅速，在0天时的溶出度都在97%以上，加速试验之后的溶出都在 96%以上，加速前后溶出度基本无变化；
[0099] 实施例9-14质量配比没有在合适的范围，因此溶出度有所下降；
[0100] 实施例15-16用二乙二醇单乙基醚制粒，因为原料不能充分溶解在溶剂中，因此 溶出较慢；
[0101] 对比例1溶剂中未加入羟丙基纤维素，溶出测定时，药物析出，故溶出不快；
[0102] 对比例2原料微粉化处理，溶出较本发明慢。
[0103] 对比例3采用不同的制备方法和物质，溶出度缓慢。
【主权项】
1. 一种复方螺内酯的药物微丸组合物，含有单硝酸异山梨酯微丸、缬沙坦微丸、螺内酯 微丸，其特征在于，所述螺内酯微丸含螺内酯、羟丙基纤维素、气相二氧化硅、二乙二醇单乙 基醚和其他药学上可接受的辅料；所述的螺内酯与二乙二醇单乙基醚的重量比为1:1~9。2. 根据权利要求1任一项所述的螺内酯微丸，其特征在于，所述的螺内酯与二乙二醇 单乙基醚的重量比为1:8。3. 根据权利要求1所述的药物微丸组合物，其特征在于，所述的螺内酯微丸由如下方 法制备而成：螺内酯溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入 气相二氧化硅吸附，然后和药学上可接受的辅料混合均匀，采用挤出滚圆工艺制备。4. 根据权利要求1任一项所述的螺内酯微丸，其特征在于，所述的螺内酯与羟丙基纤 维素的重量比为1:1~3。5. 根据权利要求1任一项所述的螺内酯微丸，其特征在于，所述的螺内酯与羟丙基纤 维素的重量比为1:2。6. 根据权利要求1所述的螺内酯微丸，其特征在于，螺内酯与气相二氧化硅的重量比 为 1:10 ~30。7. 根据权利要求1所述的螺内酯微丸，其特征在于，螺内酯与气相二氧化硅的重量比 为 1:20。8. 根据权利要求1所述的螺内酯微丸，其特征在于，所述药学上可接受的辅料为填充 剂和崩解剂，填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉和糊精中的一种或多种；所述的崩 解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素中的一 种或多种。9. 根据权利要求1所述的螺内酯微丸，其特征在于，所述的填充剂为微晶纤维素；所述 的崩解剂为交联聚维酮。
【文档编号】A61K31/41GK105982904SQ201510055588
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月3日
【发明人】刘家胜, 郭增光, 姚娜
【申请人】山东新时代药业有限公司