专利名称：抗菌制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗菌制剂。更特定地，本发明涉及的抗菌制剂可高度有效地对抗广谱微生物如细菌、真菌、酵母菌、霉菌、原生动物、和病毒并对皮肤的刺激比以前的制剂显著低得多。本发明的抗菌制剂可以直接用于皮肤上并可用于各种物质或载体如纤维素网、非织造结构、以及以纺织品为基础的材料上，并且特别是可用于如擦面纸和沐浴织物、湿擦拭物、尿布、失禁产品、女性护理产品、和伤口处理产品的产品中。
背景技术：
现在，许多消费者要求个人健康护理产品如湿擦拭物、尿布等等不仅具有能提供其所需功能的能力，而且还可在很大程度上消除微生物问题，其中所说的微生物如鼻病毒、大肠杆菌、金黄色酿脓葡萄球菌、和表皮葡萄球菌，而同时不会伤害消费的健康。为了符合这种需要，已经将抗菌剂加入到许多消费品如湿擦拭物中，以对抗皮肤上暂时和常驻的细菌。包含抗菌剂的产品目前以许多形式在市场上进行销售，如洗剂、祛臭皂、硬表面清洗剂、湿擦拭物、以及外科消毒剂。
但是，许多包含抗菌剂的产品由于用来提供抗菌作用的化学品的性质而使皮肤很难受或对皮肤有刺激。例如，一些硬表面清洗剂和外科消毒剂使用已经再三表明可使皮肤组织变干并对皮肤组织有刺激性的高浓度的醇和/或表面活性剂。目前可获得的其它湿擦拭物在不加入酸的情况下利用使人不舒服的阳离子表面活性剂。虽然该表面活性剂能侵入并杀死许多类型的细菌，但是其具有很强的刺激性并使皮肤很难受。
许多包含抗菌剂的产品将有机酸与阴离子或阳离子表面活性剂联用作为抗菌剂。虽然在产品中可在不存在表面活性剂的情况下安全地用一些有机酸来控制微生物，但除非以非常高的浓度进行应用，否则仅加入有机酸的大多数产品对抗细菌和真菌的功效低。在很高的浓度下，这些酸可使得最后的产品不经济并且甚至会产生皮肤刺激问题。
一段时间以来，已经知道阴离子表面活性剂和阳离子表面活性剂可为抗菌制剂和组合物提供某些益处。在某些条件下，表面活性剂在对抗许多细菌和其它微生物方面表现出高抗菌活性。虽然还不十分清楚，但是显然表面活性剂在破坏或瓦解微生物的外层结构方面十分有效，从而使得其它组分可直接进入该微生物。但是，正如前面所述的那样，因为表面活性剂对皮肤具有很高的刺激性，所以向抗菌制剂中加入表面活性剂不是完全没有问题的。
因此，一直需要制备出可用于各种产品如湿擦拭物和擦面纸的抗菌制剂。理想地，该抗菌制剂和包含该制剂的产品在显著减少活性微生物物质数量的同时将温和的对皮肤进行清洗并对皮肤进行除臭，同时不会使皮肤干燥或对皮肤产生刺激。
本发明的概述本发明提供了一种抗菌制剂、一种使用该抗菌制剂的方法、以及混有抗菌制剂的产品。本发明的抗菌制剂可高度有效地对抗多种细菌、真菌、酵母菌、霉菌、原生动物和病毒，然而其对于使用者的皮肤而言很温和。已经发现，当将一种或多种质子供体剂如有机酸或无机酸与一种烷基磷酸盐阴离子表面活性剂联用时可以使许多微生物灭活，其中所说的烷基磷酸盐阴离子表面活性剂至少部分包含单烷基磷酸盐。此外，本发明的抗菌制剂基本不含抗菌活性物质。适宜的液体载体如水或织造或非织造的底物易于与本发明的抗菌制剂联用来使众多微生物灭活。尽管其抗菌活性很高，但已经发现本发明的制剂和产品基本对使用者的皮肤没有刺激性。十分需要该类对皮肤没有刺激性但可十分有效抗菌制剂的该类组合。本发明可用于制备包含该抗菌制剂的可直接应用到皮肤上的产品，如肥皂、洗剂或湿擦拭物。或者，本发明可用于制备包含该抗菌制剂的产品如沐浴织物或擦面纸。
因此，简要地说，本发明涉及一种包含纤维性片状材料和抗菌清洗溶液的湿擦拭物。所说的溶液基本不含抗菌活性物质并包含质子供体剂和包括一种单烷基磷酸盐的烷基磷酸盐阴离子表面活性剂。
本发明进一步涉及一种包含纤维性片状材料和抗菌清洗溶液的湿擦拭物。所说的溶液基本上不含抗菌活性物质并包含羧酸和包括一种单烷基磷酸盐的烷基磷酸盐阴离子表面活性剂。该羧酸的含量为溶液总重量的约0.01％重量至约10％重量，该烷基磷酸盐阴离子表面活性剂的含量为溶液总重量的约0.01％重量至约10％重量。
本发明进一步涉及一种包含纤维性片状材料和抗菌清洗溶液的湿擦拭物。所说的溶液基本上不含抗菌活性物质并包含羧酸和包括一种单烷基磷酸盐的烷基磷酸盐阴离子表面活性剂。该抗菌清洗溶液具有约2至约7的pH。
本发明进一步涉及一种包含纤维性片状材料和抗菌清洗溶液的湿擦拭物。该溶液包含羧酸和包括一种单烷基磷酸盐的烷基磷酸盐阴离子表面活性剂，并且具有约2至约3的pH。
本发明进一步涉及一种直接用于人皮肤上的抗菌制剂。该制剂基本没有抗菌活性物质并包含质子供给剂和包括一种单烷基磷酸盐的烷基磷酸盐阴离子表面活性剂。
本发明进一步涉及一种直接用于人皮肤上的抗菌制剂。该制剂基本没有抗菌活性物质并包含质子供给剂和包括一种单烷基磷酸盐的烷基磷酸盐阴离子表面活性剂。该溶液具有约2至约7的pH。
本发明进一步涉及一种直接用于人皮肤上的抗菌制剂。该制剂包含质子供给剂和包括一种单烷基磷酸盐的烷基磷酸盐阴离子表面活性剂。该溶液具有约2至约3的pH。
本发明进一步涉及一种包含一种底物和一种抗菌溶液的产品。该溶液基本不含抗菌剂并包含至少为底物总干重约2％的质子供体剂和为底物总干重约0.05％重量至约5％重量的包括一种单烷基磷酸盐的烷基磷酸盐阴离子表面活性剂。
本发明进一步涉及一种包含一种底物和一种抗菌溶液的产品。该溶液基本上不含抗菌活性物质并且包含质子供体剂和包括一种单烷基磷酸盐的烷基磷酸盐阴离子表面活性剂。
本发明的其它目的和特征将随着下文中所述而变得部分明显或部分由其指出。
附图简要说明
图1是表示对抗金黄色酿脓葡萄球菌的某些样品制剂的IC50数据的图形。
图2是表示对抗表皮葡萄糖球菌的某些样品制剂IC50数据的图形。
图3是表示对抗大肠杆菌的某些样品制剂IC50数据的图形。
图4是表示表面活性剂浓度对某些皮肤活组织检查物所保留染料数量影响的图形。
相应的参考符号表示图中的相应部分。
定义在本说明书的上下文中，下面的各术语或短语非限制性地包括如下的含义或短语(a)“键合”指的是两个元素的结合、依附、连接、相连等等。当两个元素直接或间接地彼此结合时，如当各原子直接结合到中间元素上时，认为这两个元素键合到一起。
(b)“膜”指的是用膜挤压和/或发泡法，如浇注薄膜或吹塑薄膜挤压法来制备的热塑性膜。该术语包括有孔的膜、切膜、和其它组成液体转移膜的多孔膜、以及不转移液体的膜。
(c)当单独使用时，“层”可以具有单部件或多个部件的双重含义。
(d)“熔喷”(meltblown)指的是通过挤压使熔化的热塑性材料通过多个细的、通常为圆形的模毛细管以熔化的纱线或长丝的形式进入到收敛性的高速热气(例如空气)流中所形成的纤维，该热气流可以使熔化的热塑性材料的细丝变纤细从而减少其直径，该纤维可以是微纤维直径。其后，该熔喷的纤维被该高速气流所携带并沉积到收集表面上从而形成无规分散的熔喷纤维的网。该种过程在例如US 3,849,241中由Butin等人进行了公开。熔喷纤维是连续或不连续的微纤维，其通常小于约0.6登尼尔，并且当沉积到收集表面上时通常自我键合。本发明所用的熔喷纤维优选地在长度上基本连续。
(e)“非织造的”指的是不是借助纺织品织造或编织法来形成的材料和材料的网。
(f)“聚合物的”非限制性地包括均聚物、共聚物，如例如嵌段共聚物、接枝共聚物、无规共聚物和交替共聚物、三元共聚物等等，以及它们的掺合物和变型。此外，除非特别说明，否则术语“聚合物的”应包括该物质所有可能的几何构型。这些构型非限制性地包括全同立构、间同立构和无规立构的对称性。
(g)“热塑性的”指的是材料当受热时变软并且当冷却至室温时基本回复至不柔软状态的材料。
优选实施方案的详细说明根据本发明，其已经发现将质子供体剂如有机酸或无机酸与至少部分包含单烷基磷酸盐的烷基磷酸盐阴离子表面活性剂联用时可形成可直接用于皮肤上或可混入到底物如织造或非织造材料中的十分有效的抗菌制剂。令人吃惊地是，本发明的抗菌制剂不需要添加抗菌活性物质如Triclosan就可十分有效地对抗细菌、真菌、酵母菌、霉菌、原生动物和病毒。
本发明的抗菌制剂包含至少一种质子供体剂和一种或多种烷基磷酸盐阴离子表面活性剂。所说的一种或多种烷基磷酸盐阴离子表面活性剂包含，至少部分包含单烷基磷酸盐。虽然该质子供体剂可以是无机酸，但其一般是具有如下结构(I)的水溶性羧酸R-COOH(I)其中R可以是低级烷基、被取代的低级烷基、羟基低级烷基，如(HOCH2-)、羧基低级烷基，如(HOOC-CH2CH2-)、羧基，羟基低级烷基，如(HOOCCH2CHOH-)、羧基卤代低级烷基，如(HOOCCH2CHBr-)、羧基二羟基低级烷基，如(HOOC-CHOH-CHOH-)、二羧基羟基低级烷基，例如如结构(II)所示的基团 低级链烯基、羧基低级链烯基，如(HOOCCH＝CH-)、二羧基低级链烯基，例如如结构(III)所示的基团
苯基，如C6H5、以及被取代的苯基，如羟基苯基。这里所用的术语“低级”指的是其中R包含一至六个碳原子的酸。这里所用的术语“被取代的”表示一个或多个氢原子被卤素原子、羟基、氨基、巯基、硝基、氰基等等所取代。
更特定地，在本发明的制剂中可以使用如下的酸醋酸、脱氢醋酸、丙酸、乳酸、苯甲酸、对羟基苯甲酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、枸橼酸、山梨酸、甲酸、磷酸、苹果酸、酒石酸、己二酸、琥珀酸、辛酸、戊二酸、水杨酸、硼酸、单卤醋酸、重碳酸(dicarbonic acid)和富马酸。这里所述酸的盐和酯也在本发明的范围内。这里所述的酸、酸式酯、或酸式盐的组合和混合物也在本发明的范围内。用于本发明制剂的一种优选的酸组合物包括苹果酸和枸橼酸。
本发明抗菌制剂的表面活性剂组分是烷基磷酸盐阴离子表面活性剂，其包括为该烷基磷酸盐阴离子表面活性剂的总重量约50％重量至约100％重量，理想地为约80％重量至约100％重量的具有式(IV)所示一般结构的单烷基磷酸盐 和为该烷基磷酸盐阴离子表面活性剂总重量约0％重量至约50％重量，理想地为约0％重量至约20％重量的具有(V)所示一般结构的二烷基磷酸盐 其中R1是具有约8至约22个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链烷基。理想地，R1具有约10至约18个碳原子。X是一个从0至约20的数字，理想地是从0至约8的数字，并且最优选地是从0至约3的数字。R2和R3是氢、碱金属如钠、钾、锂、铷和铯、铵或链烷醇胺，如二甲基单乙醇胺、甲基二乙醇胺、三甲胺、三乙胺、二丁胺、丁基二甲胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、异丙基二甲胺、和异丙基乙醇胺。
用于本发明的适宜的单烷基磷酸盐阴离子表面活性剂及其制备方法在US 4,139,485,US 5,124,077,US 5,550,274,US 5,554,781和申请号为0 675 076的EPO申请中进行了描述，这些公开物在这里被引入本文作为参考。本发明所用的适宜的单烷基磷酸盐表面活性剂包括，例如单月桂基磷酸钠、单月桂基磷酸钾、单月桂基磷酸二乙醇胺、单月桂基磷酸三乙醇胺、单椰油磷酸钠、单椰油磷酸钾、单椰油磷酸三乙醇胺、单癸基磷酸钠、单癸基磷酸钾、单癸基磷酸三乙醇胺等等以及其组合和混合物。
包含质子供体剂和烷基磷酸盐阴离子表面活性剂的本发明的抗菌制剂可十分有效地对抗多种微生物，还基本不含抗菌活性物质，其中所说的烷基磷酸盐阴离子表面活性剂部分地包含单烷基磷酸盐。除质子供体剂和表面活性剂外，该有效对抗宽范围微生物的抗菌制剂一般还包含至少一种可用于改善该制剂的杀微生物活性并从而增强该抗菌制剂的功效的抗菌活性物质。这里所用的“基本不含抗菌活性物质”的表述指的是该制剂优选地不包含任何抗菌活性物质，或该制剂仅包含不会显著改善或显著影响该制剂性质的痕量的抗菌活性物质。虽然在该抗菌组合物中所用的抗菌活性物质的确切数量将随着所用的特定活性物质而变化，但以该抗菌制剂的总重量为基础，一般向该抗菌制剂中添加约0.1％至约0.25％重量的抗菌活性物质。普通的抗菌活性物质包括，例如Triclosan、Triclocarban、Octopirox、PCMX、ZPT、天然的挥发油类及其关键成分、以及其混合物或组合。一种优选的抗菌活性物质是Triclosan。
虽然在抗菌制剂中通常使用抗菌活性物质，但本发明的抗菌制剂不需要该类抗菌活性成分。已经发现，当将部分包含单烷基磷酸盐的烷基磷酸盐阴离子表面活性剂与本发明的质子供给剂联合时，其可十分有效地对抗微生物并且不需要抗菌活性物质，并且所得的制剂总体上对于皮肤十分温和。由于不需要抗菌活性物质，所以本发明抗菌制剂的效能成本很合算。
在一个实施方案中，本发明的制剂可被混入到一种湿擦拭物、擦手的物质、面部擦拭物、化妆擦拭物、家庭用擦拭物、工业擦拭物等等物质中，其在对皮肤温和的同时具有改善的抗菌活性。适于用作该湿擦拭物底物的材料对于本领域技术人员而言是众所周知的，并且其一般由纤维性片状材料所制成，其可以是织造的或非织造的。例如，掺有本发明抗菌制剂的湿擦拭物可以包括非织造的纤维性片状物，其包括熔喷、共同形成的(coform)、气流成网、粘合梳理网(bonded-carded)的网状材料、水刺加固(hydroentangled)材料、以及其混合。该类材料可以包含合成或天然的纤维或其组合物。湿擦拭物一般定义了一种每平方米约25至约120克的基础重量(basis weight)，并且理想地为每平方米约40至约90克。
在一个特定的实施方案中，掺有了本发明抗菌制剂的湿擦拭物包含聚合物微纤维和纤维素纤维共同形成的基片，其具有每平方米约60至约80克的基础重量，并且理想地具有每平方米约75克的基础重量。该类共同形成的基片一般是如US 4,100,324中所述的那样来进行制造的，该对此文献并入本文作为参考。该共同形成的基片一般包含一种热塑性聚合物熔喷微纤维和纤维素纤维的气形成的基质，其中所说的热塑性聚合物熔喷微纤维如，例如聚丙烯微纤维，其中所说的纤维素纤维如，例如木浆纤维。
在共同形成的基片中的聚合物微纤维和纤维素纤维的相对百分比可以根据所需湿擦拭物的特性而在很宽的范围内进行变化。例如，以用来提供该湿擦拭物的共同形成的基片的干重为基础，该共同形成的基片可以包含约20至约100％重量，优选约20至约60％重量，并且更优选约30至约40％重量的聚合物微纤维。
另一种供替代的选择是，该混入本发明抗菌制剂的湿擦拭物可包含一种复合材料，该复合材料包括复合的材料层。例如，该湿擦拭物可包括一种三层的复合材料，其在两层如上所述的共同形成的层之间包括一种弹性膜或熔喷层。在该类构造中，该共同形成的层可确定一种每平方米约15至约30克的基础重量并且该弹性层可包括一种膜材料如聚乙烯金属茂膜。
如前所述，该湿擦拭物包含一种抗菌制剂，该抗菌制剂可被吸收到该湿擦拭物中。各湿擦拭物所包含溶液的数量可以根据用于形成该湿擦拭物的材料的类型、所用溶液的类型、用于存储该湿擦拭物的容器的类型、以及该湿擦拭物所需的最后应用来进行变化。一般而言，以用于改善擦拭性的擦拭物的干重为基础，各湿擦拭物可包含约150至约600％重量并优选约250至约450％重量的溶液。在一个特定方面，其中该湿擦拭物是由一种共同形成的材料所制成的，以该擦拭物的干重为基础，所说的材料包含约30至约40％重量的聚合物微纤维，以该湿擦拭物的干重为基础，在该湿擦拭物中所包含溶液的数量为约300至约400％重量，并理想地为约330％重量。如果溶液的数量低于上面所认可的范围，则该湿擦拭物可能会太干并可能不能充分完成任务。如果溶液的数量高于上面所认可的范围，则该湿擦拭物可能是过饱和和黏湿的，并且该溶液可能会淤积在盛放该湿擦拭物的容器的底部。
该被混入到湿擦拭物中的抗菌溶液应当包含足以提供抗菌活性同时不会对皮肤产生强烈刺激数量的质子供体剂和烷基磷酸盐。以该溶液的总重量为基础，质子供体剂的适宜量为例如枸橼酸，约0.01％重量至约10％重量，更理想地为约0.5％重量至约7％重量。以该溶液的总重量为基础，烷基磷酸盐阴离子表面活性剂的适宜量为约0.01％重量至约10％重量，更理想地为约2％重量至约7％重量。该抗菌制剂的烷基磷酸盐组分由约50％重量至约100％重量，更理想地为约80％重量至约100％重量的单烷基磷酸盐和约0％重量至约50％重量，更理想地为约0％重量至约20％重量的二烷基磷酸盐所组成。一种用于混到该湿擦拭物中的优选溶液是枸橼酸和苹果酸与包含88％单烷基磷酸盐和12％二烷基磷酸盐的烷基磷酸盐阴离子表面活性剂的组合。
被混入到湿擦拭物中的本发明的抗菌溶液一般具有约2至约7的pH值，其pH更理想地为约2至约5，更优选地为约2至约3，并且最优选地为约2至约2.5。这种pH范围使得本发明的抗菌溶液在使用时可具有高度的抗菌功效但同时不会强烈刺激使用者的皮肤。本发明的抗菌制剂可以以该类低pH值被制备而仍然不会对皮肤产生强烈的刺激，这是因为与质子供体剂组合，单/二烷基磷酸盐表面活性剂对于皮肤而言十分温和。
可被混入到湿擦拭物中的本发明的抗菌溶液还可以包含或不包含各种有助于提供所需擦拭和抗菌性的其它组分。例如，该组分可以包括水、润肤剂、其它表面活性剂、防腐剂、螯合剂、pH缓冲剂、香料、抗菌活性物质、或其组合或混合物。该溶液还可以包含洗剂和/或药物。为了减少对皮肤的刺激，以该溶液的总重量为基础，该溶液理想地包含至少约80％重量的水，并且更理想地包含至少约90％的水。
在本发明另一个实施方案中，该制剂可被混入到直接应用于皮肤上的产品中。该类产品可包括手、身体和面部洗剂以及各种类型的肥皂。该抗菌的洗剂或肥皂应包含足以提供抗菌活性而不会强烈刺激皮肤数量的质子供体剂和烷基磷酸盐阴离子表面活性剂。用于混入到洗液中的质子供体剂的适宜量为该洗液总体积的约0.1％重量至约10％重量，理想地为约2％重量至约7％重量。用于混入到洗剂中的烷基磷酸盐阴离子表面活性剂的适宜量为该洗液总体积的约0.1％体积至约10％体积，理想地为约0.5％体积至约7％体积。该抗菌制剂的烷基磷酸盐组分由约50％重量至约100％重量，更理想地由约80％重量至约100％重量的单烷基磷酸盐和约0％重量至约50％重量，更理想地为约0％重量至约20％重量的二烷基磷酸盐所组成。
对于肥皂而言，质子供体剂的适宜量为该洗剂总体积的约0.1％重量至约10％重量，理想地为约2％重量至约7％重量。烷基磷酸盐阴离子表面活性剂的适宜量为该洗剂总体积的约0.1％体积至约60％体积，理想地为约2％体积至约55％体积。本发明的抗菌制剂的烷基磷酸盐组分由约50％重量至约100％重量，更理想地为约80％重量至约100％重量的单烷基磷酸盐和约0％重量至约50％重量，更理想地为约0％重量至约20％重量的二烷基磷酸盐所组成。
当被混入到可直接应用于皮肤上的产品如洗剂或肥皂中时，所得洗剂或肥皂的pH一般为约2至约7，更理想地为约2至约5，更理想地为约2至约3，并且最理想地为约2至约2.5。这种pH范围使得所使用的抗菌制剂具有高度的抗菌作用而对皮肤没有刺激性。
本发明的抗菌肥皂和洗剂还可以包含或不包含各种有助于提供所需的清洗和抗菌性质的其它组分。例如，该肥皂和洗剂还可以包含醇如乙醇、异丙醇、丙醇、或乙醇和异丙醇的混合物。该洗剂和肥皂还可以包含水、润肤剂、其它表面活性剂、防腐剂、螯合剂、pH缓冲剂、香料、抗菌活性物质、或其组合或混合物。该洗剂和肥皂一般会包含高百分比的水以降低可能的皮肤刺激。
在另一个实施方案中，混合了一种或多种质子供体剂和烷基磷酸盐阴离子表面活性剂的本发明的抗菌制剂可被混入到一种纤维性网状底物如擦面纸、浴室用织物、女性护理产品、擦手的毛巾、外科被单、睡衣、床单、枕套等等中。在这一实施方案中，以该底物的干重为基础，该底物一般包含至少约2％重量的质子供体剂，和为该底物干重约0.05至约5％重量的烷基磷酸盐阴离子表面活性剂。本发明抗菌制剂的烷基磷酸盐组分由约50％重量至约100％重量，更理想地为约80％重量至约100％重量的单烷基磷酸盐和约0％重量至约50％重量，更理想地为约0％重量至约20％重量的二烷基磷酸盐所组成。
向该底物中加入质子供体剂和烷基磷酸盐阴离子表面活性剂优选地是用一种液体应用处理器来进行的，其中所说的液体应用处理器如DAHLGRENLAS。当将本发明的质子供体剂和烷基磷酸盐阴离子表面活性剂混入到底物如擦面纸等等中时，该包含质子供体剂和烷基磷酸盐阴离子表面活性剂的液体应用组合物优选地具有约2至约7的pH，其pH更理想地为约2至约5，更理想地为约2至约3，并且最理想地为约2至约2.5。
用下面的实施例来对本发明进行说明，这些实施例仅仅是用于说明，不能认为其是对本发明的范围或其实施方式所进行的限制。
实施例1在本实施例中，几种不同制剂对抗金黄色酿脓葡萄球菌、表皮葡萄球菌、以及大肠杆菌的抗菌效力(根据IC50数据)进行了评估。所试验的制剂包括以本发明为基础的制剂以及一些包含各种有机酸和/或表面活性剂以及仅包含表面活性剂的其它制剂。
微生物制备大肠杆菌(ATCC 8739)、金黄色酿脓葡萄球菌(ATCC6538)、和表皮葡萄球菌(ATCC 12，228)的冷冻干燥的培养物得都得自American Type Culture Collection(ATCC)(Rockville，马里兰州)。根据ATCC说明书将三种培养物都进行重组。将重组24小时肉汤生长物的等分试样(0.5mL)进行冷冻并将其在-80℃下进行储存直至需要进行使用。每周通过在胰蛋白酶大豆琼脂板(TSA)(BectonDickinson Microbiology Systems，Cockeysville，Maryland)划出冷冻培养物圈的线并且然后将其在37℃下培养一夜来制备工作培养物。在培养后，该培养物在4℃下放置不超过约5天。
在试验前一天，用无菌的药签来制备一块新的TSA板以获得生长的菌苔并将其在37℃下培养约24小时。在试验的当天，用无菌的棉签对生长24小时的菌苔进行收割，然后将其以1×109个细胞/mL的密度混悬于磷酸盐缓冲水(PBW)中(Aid-Pack Division of NutramaxProducts，Gloucester，Massachusetts)。通过用ThermoMax微量培养板读数器分光光度计(Molecular Devices)在650nm下对样品(200微升)光学密度进行读数来一式三份地对细胞浓度进行测定。由标准曲线来决定包含该细胞的PBW的适宜体积以制备在PBW中的1.1×109CFU/mL。通过在TSA上涂布培养并在37℃下进行培养来证实确切的细胞数目。
样品制剂制备在本实施例中，对七个样品制剂的抗菌功效进行了试验。七个样品制剂所用的活性成分如下1)枸橼酸；2)苹果酸；3)枸橼酸/苹果酸；4)十二烷基硫酸钠；5)单/二烷基磷酸盐；6)枸橼酸/苹果酸/十二烷基硫酸钠；和7)枸橼酸/苹果酸/单/二烷基磷酸盐。
根据如下的方法来制备枸橼酸样品制剂(#1)将25克无水枸橼酸(Baker，Phillipsburgh，新泽西)加入到1000mL Milli-Q水中并使其溶解。得到25g/L的枸橼酸溶液。
根据如下的方法制备苹果酸样品制剂(#2)将25克无水苹果酸(Aldrich，St.Louis，密苏里州)加入到1000mL Milli-Q水中并使其溶解。得到25g/L的苹果酸溶液。
根据如下的方法制备枸橼酸/苹果酸(1∶1)样品制剂(#3)将25克无水枸橼酸(Baker，Phillipsburgh，新泽西)和25克无水苹果酸(Aldrich，St.Louis，密苏里州)加入到1000mL Milli-Q水中并使其溶解。得到50g/L的枸橼酸和苹果酸(重量比为1∶1)溶液。
根据如下的方法制备十二烷基硫酸钠样品制剂(#4)将96克十二烷基硫酸钠加入到1000mL Milli-Q水中并使其溶解。得到96g/L的十二烷基硫酸钠溶液。
根据如下的方法制备单/二烷基磷酸盐样品制剂(#5)包含20％月桂基磷酸钾(potassium laureth phosphate)和二月桂基磷酸钾(potassium dilaureth phosphate)的活性物质的样品得自Rhodia(新泽西)。该样品的20％的活性物质由88％月桂基磷酸钾和12％二月桂基磷酸盐钾所组成。向1000mL水中加入500mL该20％的活性化合物从而制备出10％活性物质(100g/L)溶液。
根据如下的方法制备枸橼酸/苹果酸/十二烷基硫酸钠样品制剂(#6)将32.8克无水枸橼酸(Baker，Phillipsburgh，新泽西)、15.0克无水苹果酸(Aldrich，St.Louis，密苏里州)、和5.0克十二烷基硫酸钠(Aldrich，St.Louis，密苏里州)加入到500mL Milli-Q水中。得到一种10.5％的活性物质溶液，其中枸橼酸与苹果酸与十二烷基硫酸钠的比例为约6.6∶3∶1。
根据如下的方法制备枸橼酸/苹果酸/单/二烷基磷酸盐样品制剂(#7)将32.8克无水枸橼酸(Baker，Phillipsburgh，新泽西)、15.0克无水苹果酸(Aldrich，St.Louis，密苏里州)、和25.0克20％单/二烷基磷酸盐的活性物质溶液加入到500mL Milli-Q水中。该20％活性单/二烷基磷酸盐溶液由88％月桂基磷酸钾和12％二月桂基磷酸钾所组成。得到10.5％的活性物质溶液，其中枸橼酸与苹果酸与十二烷基硫酸钠的比例为约6.6∶3∶1。
试验方案向Microflour296孔微量滴定板(8行×12列)(DynexTechnologies，Chantilly，Virginia)的所有孔中加入25微升进行了过滤的无菌水(Millipore Continental Water Systems，BedfordMassachusetts)。在向各孔加入水后，用多道移液器向所有12列的第1行(行A)中加入25微升样品制剂并将其抽吸三次以将该样品制剂和水的组合充分进行混合。在混合后，从行A的各孔中取出25微升转移到其在行B的相应的孔中以制备出50微升新的浓度为行A中样品制剂浓度一半的样品制剂和水的混合物。将行B的混合物抽吸三次以将该样品制剂与水的组合仔细充分混合。向下面的行中依次进行这些系列稀释直至进行到行G为止(将行A孔中的初始物进行了一共六次稀释)。在将行G孔的内含物进行仔细混合后，将行G各孔(共12个孔)中的25微升弃去，从而制备出各包含25微升的具有12列的行G。这种方法制备出7行具有不同浓度的样品制剂，各行具有12列并且各列具有相同浓度的样品制剂。
在进行系列稀释后，向各孔中引入细菌细胞。在各行的第1、2和3列中，向其中加入25微升(约2.75×107个细胞)如上所制备的金黄色酿脓葡萄球菌并进行混合。在各行的第4、5、和6列中加入25微升(约2.75×107个细胞)如上所制备的表皮葡萄球菌并进行混合。在各行的第7、8、和9列中，加入25微升(约2.75×107个细胞)如上所制备的大肠杆菌并进行混合。
在将该样品制剂引入到行A之前(如果需要的话)将如上所准备的样品制剂进行适当的稀释。如此进行稀释，在将该样品制剂引入到行A中后，并在将该细胞引入到行A中后(即，在通过两次50％地将样品制剂的初始浓度降低后)，初始浓度如下金黄色酿脓样品制剂 表皮葡萄球菌大肠杆菌葡萄球菌枸橼酸 6.25g/L 6.25g/L 6.25g/L苹果酸 6.25g/L 6.25g/L 6.25g/L枸橼酸/苹果酸 50g/L 3.13g/L 100g/L十二烷基硫酸钠 12g/L 12g/L 96g/L烷基磷酸盐 100g/L 100g/L100g/L枸橼酸盐/苹果酸 1g/L1g/L 20g/L盐/SDS在加入细胞后，在室温下继续培养(5分钟)。在培养期间，向所有的孔中加入1.6M磷酸盐缓冲剂(50微升)以对该生物杀伤剂进行中和。然后，向各孔中加入3x Letheen肉汤(50微升)(DifcoLaboratories，Detroit，密歇根州)和Alamar Blue(在室温下，25微升)(AccuMed International，Westlake，Ohio)。
在实验中还使用阳性对照。阳性对照由向各孔中加入无菌Milli-Q水替代样品制剂所组成。其后将阳性对照孔与其它试验孔一样地进行处理。
在实验中还使用阴性对照。该阴性对照包含已知可抑制细胞活力的生物杀伤剂浓度，其为6.6∶3∶1(重量)的枸橼酸、苹果酸和十二烷基硫酸钠溶液。在稀释后，最后的生物杀伤剂浓度为6.6g/L。
荧光测定在加入Alamar Blue后约45分钟用Ascent FluoroskanFluorometer(Labsystems Oy，Helsinki，芬兰)动力学地测得AlamaBlue的荧光。在荧光测定期间，将样品保持在约37℃的温度下。用544纳米的激发波长过滤器和590纳米的发射波长来进行测定。用在荧光的最后30分钟期间所收集的数据来测定每个孔的最大速率变化。
表1表示上述样品的IC50数据。这里所用的IC50是将Alamar Blue减少抑制50％所需的样品制剂的量(以g/L来进行报告)。对于仅使用酸的样品制剂而言，该减少显然具有加和性，因为1∶1比例的枸橼酸与苹果酸表现出与单独使用相同浓度的苹果酸时相类似的活性。
表1.以50％抑制形式来进行报告的试验溶液的生物杀伤活性以g/L为单位的浓度(IC50)生物杀伤剂# 金黄色酿脓葡萄球菌 表皮葡萄球菌 大肠杆菌#1 2.2 0.71 ＞6.3#2 1.3 0.24 6#3 1.3 0.21 17.4#4 0.480.95 79.5#5 ＞100 ＞100＞100#6 0.250.15 1.6#7 0.520.3 6.5如表1所示，在不加入任何酸时，该单/二烷基磷酸盐在最高的试验浓度(100g/L)时表现为在对抗任何试验微生物时都没有抑制作用。该阴离子的表面活性剂十二烷基硫酸钠对所有的试验有机体都表现出抑制作用。十二烷基硫酸钠对抗金黄色酿脓葡萄球菌和表皮葡萄球菌的IC50值远远低于1g/L。但是，对大肠杆菌而言，其需要约79g/L来达到50％的减少。
图1生动地表示了样品制剂#4、#6、和#7对于金黄色酿脓葡萄球菌的IC50数据。虽然该单/二烷基磷酸盐生物杀伤剂没有表现出显著的生物杀伤活性，但正如图1所示的那样，当将该单/二烷基磷酸盐与枸橼酸和苹果酸联合时，获得了显著的减少。图2和3表示了生物杀伤剂对抗表皮葡萄球菌和大肠杆菌的类似的图形结果。
实施例2在本实施例中，用corneosurfametry评估了一些不同生物杀伤剂对皮肤的温和性。通过测定生物杀伤剂对角质层外部所造成的损害，并且特别是对角质层脂质组分的除去作用来对其对皮肤的温和性进行了评估。
一式三份的制备用于进行皮肤温和性评估的如下的生物杀伤剂制剂(给出的百分比为w/v，溶剂是水)。该单/二烷基磷酸盐是包含88％月桂基硫酸钾和12％二月桂基硫酸钾的20％的活性物质溶液。
制剂 表面活性剂％ 酸％1.单/二烷基磷酸盐 02.单/二烷基磷酸盐 0.1 03.单/二烷基磷酸盐 0.01 04.十二烷基硫酸钠 105.十二烷基硫酸钠 0.1 06.十二烷基硫酸钠 0.01 07.枸橼酸∶苹果酸(6∶3) 098.枸橼酸∶苹果酸(6∶3) 00.99.枸橼酸∶苹果酸(6∶3) 00.0910.枸橼酸∶苹果酸∶单/二烷基磷酸盐(6∶3∶1)1911.枸橼酸∶苹果酸∶单/二烷基磷酸盐(6∶3∶1)0.1 0.912.枸橼酸∶苹果酸∶单/二烷基磷酸盐(6∶3∶1)0.01 0.0913.枸橼酸∶苹果酸∶十二烷基硫酸钠(6∶3∶1)1914.枸橼酸∶苹果酸∶十二烷基硫酸钠(6∶3∶1)0.1 0.915.枸橼酸∶苹果酸∶十二烷基硫酸钠(6∶3∶1) 0.01 0.09用D-Squame型活组织检查器(Cuderm Corporation，Dallas Texas)从成人的腿上采集人的角质层。所收集的各活组织检查由在23岁高加索人老年女性受试者个体小腿的多个部位上拖动约7至8次所组成。在收集后，在室温下将该包含活组织检查物的带子在位于被覆盖的六孔组织培养皿中的试验生物杀伤剂(2mL)中浸泡30分钟。将各生物杀伤剂制剂在相邻的孔中一式三份地进行试验。
在将该带条在生物杀伤剂中进行浸泡后，将该带条取出并用冷的自来水洗涤3分钟，然后将其在室温下进行干燥。在干燥后，将该包含活组织检查物的带条完全浸入到fushin-甲苯胺蓝染料(PolychromeMultiple Stain，PMSDelasco，Council Bluff，IA.)中。持续浸泡3分钟，之后将该带条取出并将其用冷的自来水洗涤3分钟。在洗涤后，使该带条在室温下完全干燥。
用Minolta CR 5000(Minolta，Osaka，日本)分光光度计通过颜色反射来测定该干燥样品的颜色。该颜色测量记录了亮度(L*)并通过由公式(a*2+b*2)1/2所描述的色度C*记录了色度(Chroma ticity)。根据[(ΔL*)2+(ΔC*)2]1/2＝ΔE*ab来计算试验材料和对照之间的色差。该测量对对照进行了测定，对照是纯净水。表2表示了各试验制剂的ΔE*ab。
表2制剂ΔE*ab1. 2.052. 3.213. 0.274. 34.415. 20.766. 3.367. 1.178. 1.159. 2.7910. 13.911. 9.2312. 0.5213. 49.2814. 43.6215. 26.48所评估的有机酸(枸橼酸和苹果酸)没有改变角质层的染料结合特性。相反，如图4所示，当与单独使用表面活性剂时相比，与十二烷基硫酸钠或单/二烷基磷酸盐合用的有机酸增加了皮肤结合。这表明由于表面活性剂而使得酸成为角质层脂质的有利破坏者。该作用对于十二烷基硫酸钠比对于单/二烷基磷酸盐更显著。总的来说，可以看出与十二烷基硫酸钠相比，单/二烷基磷酸盐对角质层的影响更小。
由上面的叙述可以看出，一些本发明的目的已经达到。因为对上述抗菌制剂可以进行的各种变化不会偏离本发明的范围，所以在上面说明书中所包含的所有主题应理解为都是为了进行说明而不是要进行限制。
权利要求
1.一种包含纤维性片状材料和可有效对抗细菌、真菌、酵母菌、霉菌、原生动物和病毒的抗菌清洗溶液的湿擦拭物，所说的溶液包含质子供体剂和烷基磷酸盐阴离子表面活性剂并且基本不含抗菌活性物质，所说的烷基磷酸盐阴离子表面活性剂包含具有如下结构式的单烷基磷酸盐 其中R1是具有约8至约22个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链烷基，x是一个从0至约20的数字，并且R2和R3分别独立地选自氢、碱金属、或链烷醇胺。
2.如权利要求1所述的湿擦拭物，其中以该烷基磷酸盐阴离子表面活性剂的总重量为基础，所说的烷基磷酸盐阴离子表面活性剂包含约50％重量至约100％重量的单烷基磷酸盐。
3.如权利要求1所述的湿擦拭物，其以该烷基磷酸盐阴离子表面活性剂的总重量为基础，所说的烷基磷酸盐阴离子表面活性剂包含约80％重量至约100％重量的单烷基磷酸盐。
4.如权利要求1所述的湿擦拭物，其中所说的质子供体剂是羧酸。
5.如权利要求1所述的湿擦拭物，其中所说的质子供体剂选自醋酸、脱氢醋酸、丙酸、乳酸、苯甲酸、对羟基苯甲酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、枸橼酸、山梨酸、甲酸、磷酸、苹果酸、酒石酸、己二酸、琥珀酸、辛酸、戊二酸、水杨酸、硼酸、单卤醋酸、重碳酸、富马酸、及其组合或混合物。
6.如权利要求1所述的湿擦拭物，其中所说的单烷基磷酸盐选自单月桂基磷酸钠、单月桂基磷酸钾、单月桂基磷酸二乙醇胺、单月桂基磷酸三乙醇胺、单椰油磷酸钠、单椰油磷酸钾、单椰油磷酸三乙醇胺、单癸基磷酸钠、单癸基磷酸钾、单癸基磷酸三乙醇胺、及其组合和混合物。
7.如权利要求1所述的湿擦拭物，其中所说的质子供体剂是枸橼酸和苹果酸的混合物，并且所说的单烷基磷酸盐选自单月桂基磷酸钠和单月桂基磷酸钾。
8.一种包含纤维性片状材料和可有效对抗细菌、真菌、酵母菌、霉菌、原生动物和病毒的抗菌清洗溶液的湿擦拭物，所说的溶液包含羧酸和烷基磷酸盐阴离子表面活性剂并基本不含抗菌活性物质，所说的烷基磷酸盐阴离子表面活性剂包含具有如下结构式的单烷基磷酸盐 其中R1是具有约8至约22个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链烷基，x是一个从0至约20的数字，并且R2和R3分别独立地选自氢、碱金属、或链烷醇胺，所说的羧酸为该溶液总重量的约0.01％重量至约10％重量并且所说的烷基磷酸盐阴离子表面活性剂为该溶液总重量的约0.01％重量至约10％重量。
9.如权利要求8所述的湿擦拭物，其中以该烷基磷酸盐阴离子表面活性剂的总重量为基础，所说的烷基磷酸盐阴离子表面活性剂包含约50％重量至约100％重量的单烷基磷酸盐。
10.如权利要求8所述的湿擦拭物，其中所说的羧酸选自醋酸、脱氢醋酸、丙酸、乳酸、苯甲酸、对羟基苯甲酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、枸橼酸、山梨酸、甲酸、磷酸、苹果酸、酒石酸、己二酸、琥珀酸、辛酸、戊二酸、水杨酸、硼酸、单卤醋酸、重碳酸、富马酸、以及其组合或混合物。
11.如权利要求8所述的湿擦拭物，其中所说的单烷基磷酸盐选自单月桂基磷酸钠、单月桂基磷酸钾、单月桂基磷酸二乙醇胺、单月桂基磷酸三乙醇胺、单椰油磷酸钠、单椰油磷酸钾、单椰油磷酸三乙醇胺、单癸基磷酸钠、单癸基磷酸钾、单癸基磷酸三乙醇胺、以及其组合和混合物。
12.一种包含纤维性片状材料和可有效对抗细菌、真菌、酵母菌、霉菌、原生动物和病毒的抗菌清洗溶液的湿擦拭物，所说的溶液包含羧酸和烷基磷酸盐阴离子表面活性剂并基本不含抗菌活性物质，所说的烷基磷酸盐阴离子表面活性剂包含具有如下结构式的单烷基磷酸盐 其中R1是具有约8至约22个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链烷基，x是一个从0至约20的数字，并且R2和R3分别独立地选自氢、碱金属、或链烷醇胺，所说的溶液具有约2至约7的pH。
13.如权利要求12所述的湿擦拭物，其中所说溶液具有约2至约2.5的pH。
14.如权利要求12所述的湿擦拭物，其中所说的羧酸选自醋酸、脱氢醋酸、丙酸、乳酸、苯甲酸、对羟基苯甲酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、枸橼酸、山梨酸、甲酸、磷酸、苹果酸、酒石酸、己二酸、琥珀酸、辛酸、戊二酸、水杨酸、硼酸、单卤醋酸、重碳酸、富马酸、以及其组合或混合物。
15.如权利要求12所述的湿擦拭物，其中所说的单烷基磷酸盐阴离子表面活性剂选自单月桂基磷酸钠、单月桂基磷酸钾、单月桂基磷酸二乙醇胺、单月桂基磷酸三乙醇胺、单椰油磷酸钠、单椰油磷酸钾、单椰油磷酸三乙醇胺、单癸基磷酸钠、单癸基磷酸钾、单癸基磷酸三乙醇胺、以及其组合和混合物。
16.如权利要求12所述的湿擦拭物，其中所说的羧酸是枸橼酸和苹果酸的混合物并且所说的单烷基磷酸盐阴离子表面活性剂选自月桂基单烷基磷酸钠和月桂基单烷基磷酸钾，所说的枸橼酸和苹果酸为该溶液总重量的约0.01％重量至约10％重量，所说的单烷基磷酸盐为该溶液总重量的约0.01％重量至约10％重量，并且该溶液具有约2至约5的pH。
17.如权利要求12所述的湿擦拭物，其中所说的枸橼酸和苹果酸为该溶液总重量的约0.5％重量至约7％重量，所说的烷基磷酸盐为该溶液总重量的约2％重量至约7％重量，并且该溶液具有约2至约5的pH。
18.一种包含纤维性片状材料和可有效对抗细菌、真菌、酵母菌、霉菌、原生动物和病毒的抗菌清洗溶液的湿擦拭物，所说的溶液包含羧酸和烷基磷酸盐阴离子表面活性剂，所说的烷基磷酸盐阴离子表面活性剂包含具有如下结构式的单烷基磷酸盐 其中R1是具有约8至约22个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链烷基，x是一个从0至约20的数字，并且R2和R3分别独立地选自氢、碱金属、或链烷醇胺，所说的溶液具有约2至约3的pH。
19.如权利要求18所述的湿擦拭物，其中所说溶液的pH为约2至约2.5。
20.一种适于直接应用到人皮肤上的可有效对抗细菌、真菌、酵母菌、霉菌、原生动物和病毒的抗菌制剂，其包含质子供体剂和烷基磷酸盐阴离子表面活性剂并基本不含抗菌活性物质，所说的烷基磷酸盐阴离子表面活性剂包含具有如下结构式的单烷基磷酸盐 其中R1是具有约8至约22个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链烷基，x是一个从0至约20的数字，并且R2和R3分别独立地选自氢、碱金属、或链烷醇胺。
21.如权利要求20所述的抗菌制剂，其中以该烷基磷酸盐阴离子表面活性剂的总重量为基础，所说的烷基磷酸盐阴离子表面活性剂包含约50％重量至约100％重量的单烷基磷酸盐。
22.如权利要求20所述的抗菌制剂，其中所说的质子供体剂是选自醋酸、脱氢醋酸、丙酸、乳酸、苯甲酸、对羟基苯甲酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、枸橼酸、山梨酸、甲酸、磷酸、苹果酸、酒石酸、己二酸、琥珀酸、辛酸、戊二酸、水杨酸、硼酸、单卤醋酸、重碳酸、富马酸、以及其组合或混合物的羧酸。
23.如权利要求20所述的抗菌制剂，其中所说的单烷基磷酸盐阴离子表面活性剂选自单月桂基磷酸钠、单月桂基磷酸钾、单月桂基磷酸二乙醇胺、单月桂基磷酸三乙醇胺、单椰油磷酸钠、单椰油磷酸钾、单椰油基磷酸三乙醇胺、单癸基磷酸钠、单癸基磷酸钾、单癸基磷酸三乙醇胺、以及其组合和混合物。
24.一种适于直接应用到人皮肤上的可有效对抗细菌、真菌、酵母菌、霉菌、原生动物和病毒的抗菌制剂，其包含质子供体剂和烷基磷酸盐阴离子表面活性剂并基本不含抗菌活性物质，所说的烷基磷酸盐阴离子表面活性剂包含具有如下结构式的单烷基磷酸盐 其中R1是具有约8至约22个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链烷基，x是一个从0至约20的数字，并且R2和R3分别独立地选自氢、碱金属、或链烷醇胺，该制剂的pH为约2至约7。
25.一种适于直接应用到人皮肤上的可有效对抗细菌、真菌、酵母菌、霉菌、原生动物和病毒的抗菌制剂，其包含质子供体剂和烷基磷酸盐阴离子表面活性剂，所说的烷基磷酸盐阴离子表面活性剂包含具有如下结构式的单烷基磷酸盐 其中R1是具有约8至约22个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链烷基，x是一个从0至约20的数字，并且R2和R3分别独立地选自氢、碱金属、或链烷醇胺，所说的制剂具有约2至约3的pH。
26.一种包含底物和可有效对抗细菌、真菌、酵母菌、霉菌、原生动物和病毒的抗菌溶液的产品，所说的溶液包含为该底物总干重至少约2％重量的质子供体剂和为该底物总干重约0.05％重量至约5％重量的烷基磷酸盐阴离子表面活性剂并基本不含抗菌活性物质，所说的烷基磷酸盐阴离子表面活性剂包含具有如下化学结构的单烷基磷酸盐 其中R1是具有约8至约22个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链烷基，x是一个从0至约20的数字，并且R2和R3分别独立地选自氢、碱金属、或链烷醇胺。
27.一种包含底物和可有效对抗细菌、真菌、酵母菌、霉菌、原生动物和病毒的抗菌溶液的产品，所说的溶液包含质子供体剂和烷基磷酸盐阴离子表面活性剂，并基本不含抗菌活性物质，所说的烷基磷酸盐阴离子表面活性剂包含具有如下化学结构的单烷基磷酸盐 其中R1是具有约8至约22个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链烷基，x是一个从0至约20的数字，并且R2和R3分别独立地选自氢、碱金属、或链烷醇胺。
全文摘要
这里提供并描述了一种抗菌制剂，其可以基本不含抗菌活性物质，其包含一种或多种质子供体剂和包含具有化学结构式(I)的单烷基磷酸盐的烷基磷酸盐阴离子表面活性剂，其中R
文档编号A61K31/765GK1507320SQ02809689
公开日2004年6月23日 申请日期2002年2月12日 优先权日2001年3月12日
发明者D·W·柯尼, L·M·克罗尔, D·R·奥茨, D·B·科勒, K·D·斯塔尔, D W 柯尼, 克罗尔, 奥茨, 斯塔尔, 科勒 申请人:金伯利-克拉克环球有限公司