一种包含绿原酸的抗真菌复方制剂及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种包含绿原酸的抗真菌复方制剂及其应用，同时涉及绿原酸和抗真 菌药物的联合使用的应用，属于药物制剂领域。
【背景技术】
[0002] 绿原酸，是由咖啡酸与奎尼酸生成的缩酚酸，是植物体在有氧呼吸过程中经莽草 酸途径产生的一种苯丙素类化合物。
[0003] 绿原酸具有广泛的生物活性，现代科学对绿原酸生物活性的研宄已深入到食品、 保健、医药和日用化工等多个领域。绿原酸是一种重要的生物活性物质，具有抗菌、抗病毒、 增高白血球、保肝利胆、抗肿瘤、降血压、降血脂、清除自由基和兴奋中枢神经系统等作用。
[0004] 目前市售的抗真菌感染的药物毒副作用比较大，这大大限制了临床的使用。临床 应用的抗真菌药物在临床治疗用药时往往剂量较大，疗程较长，产生的不良反应较多，毒性 较大，对泌尿系统、消化系统、神经系统、内分泌及生殖系统、血液系统、循环系统、皮肤及其 他都有不同程度的毒副作用。例如两性霉素B最常见的不良反应为泌尿系统的不良反应， 表现为尿中有红细胞、白细胞、蛋白和管型，血尿素氮和肌酐值升高，肌酐清除率降低；也可 引起肾小管性酸中毒、肾钙质沉着、大量排出钾离子而致低血钾、肾原形尿崩症；并可出现 恶心、呕吐、腹泻及胃肠道出血，肝细胞坏死及急性肝功能衰竭；静滴过程中或静滴后，可 发生寒战、高热、头疼、恶心、呕吐、血压下降、眩晕等，如果静滴速度过快，还可出现心律失 常及血压急剧上升或下降，并可出现血栓，形成血栓性静脉炎，甚至引起心室颤动或心脏骤 停、心律紊乱等。
[0005] 正因为抗真菌药有上述多系统的不良反应，一方面促进了新抗真菌药的研制和开 发；另一方面需要合理利用现有的药物，如联合用药，联合用药可降低了抗真菌类药物单药 的剂量，从而降低其毒副作用。
【发明内容】
[0006] 针对上述技术问题，本发明的目的在于提供一种包含绿原酸的抗真菌类药物的新 复方制剂，该制剂在抗真菌治疗中能够提高抗真菌类药物单一组分抗真菌治疗效果，以及 显著降低抗真菌类药物单一组分的毒副作用；以及绿原酸和抗真菌药物的联合使用，联合 使用后，可以提高抗真菌类药物单药的疗效，并可降低其毒副作用。
[0007] 本发明的上述目的是通过如下技术方案实现的：一种包含绿原酸的抗真菌复方制 剂，包括： a) 绿原酸； b) 抗真菌类药物； 其中所述绿原酸和抗真菌类药物的比例为1-100:1-50。
[0008] 本发明的联合用药中，绿原酸是指天然提取获得或经化学合成获得的可允许用 于临床研宄的药物，其绿原酸在药物中的质量分数为10-100% ;通过赋予药学可用的辅 料制备成口服制剂或注射剂，其中口服制剂给药剂量为l〇-l〇〇mg/kg，注射剂给药剂量为 2-15mg/kg〇
[0009] 在本发明中，所述抗真菌类药物是指能抑制或杀灭真菌的药物，可以是多烯类抗 生素类药物，也可以是合成类药物。其中多烯类抗生素类药物可以是多烯大环类抗生素、链 状多烯类、核苷类或其他非烯类；具体而言，可以是两性霉素B、球红霉素及甲帕霉素。所述 合成类药物具体而言，包括但不限于酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、氟胞嘧啶、卡泊芬净、米卡 芬净钠、伏立康唑药物当中的任意一种。
[0010] 在本发明中，所述绿原酸和抗真菌类药物的比例优选1:10-50或者是1-10:1。 在一个具体的实例中，所述绿原酸与抗真菌类药物的比例可以是5:1、5:2、2:1、1:1、1:2、 1:15、3:10、3:20 等。
[0011] 在本发明中，所述复方制剂可以是口服剂，也可以是注射剂；具体而言，其剂型包 括但不限于片剂、颗粒剂、丸剂、冲剂、胶囊剂、注射液或粉针剂。
[0012] 在本发明中，由绿原酸与酮康唑组成的复方制剂，口服制剂中其质量比为10:1至 1:10,注射剂中其质量比为10:1至1:10。在本发明的一个具体实例中，绿原酸与酮康唑的 比例为1:1或1:2。
[0013] 在本发明中，由绿原酸与氟康唑组成的复方制剂，其口服制剂质量比为1:1至 1:10,其注射剂质量比为1:5至1: 50。在本发明的一个具体实例中，绿原酸与氟康唑的比例 为 1:1、1:2 或 3:20。
[0014] 在本发明中，由绿原酸与伊曲康唑组成的复方制剂，其口服制剂质量比为10:1至 1:10,其注射剂质量比为1:5至1:10。在本发明的一个具体实例中，绿原酸与伊曲康唑的比 例为3:10或5:1。
[0015] 在本发明中，由绿原酸与氟胞嘧啶组成的复方制剂，其口服制剂质量比为5:1至 1:20,其注射剂质量比为5 :1至1:50。在本发明的一个具体实例中，绿原酸与氟胞嘧啶的 比例为2:1或1:15。
[0016] 在本发明中，它由绿原酸与卡泊芬净组成的复方制剂，其口服制剂质量比为10:1 至1:10,其注射剂质量比为5:1至1: 5。在本发明的一个具体实例中，绿原酸与卡泊芬净的 比例为1:2。
[0017] 在本发明中，由绿原酸与米卡芬净钠组成的复方制剂，其口服制剂质量比为1:1 至1:10,其注射剂质量比为1:1至1:10。在本发明的一个具体实例中，绿原酸与米卡芬净 钠的比例为1:2。
[0018] 在本发明中，由绿原酸与伏立康唑组成的复方制剂，其口服制剂质量比为5:1至 1:10,其注射剂质量比为1:1至1:10。在本发明的一个具体实例中，绿原酸与伏立康唑的比 例为5:2或3:20。
[0019] 在本发明中，作为优选，复方制剂中配予药学可用的辅料，包括制备口服制剂的填 充剂、黏合剂、润滑剂，包括制备注射剂的稀释剂、支架剂、抗氧化剂。
[0020] 进一步的，所述填充剂包括乳糖、淀粉、甘露醇、羟丙纤维素、糊精；所述黏合剂包 括聚维酮、预交化淀粉、羟丙甲纤维素；所述润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙 二醇；所述稀释剂包括注射用水、生理盐水、葡萄糖注射液、甘油、吐温、植物油；所述支架 剂包括甘露醇、乳糖、甘氨酸；所述抗氧化剂包括维生素c、L-半胱氨酸盐酸盐、焦亚硫酸 钠、亚硫酸氢钠。
[0021] 在本发明中，所述复方制剂的口服制剂，制备成每单位制剂含量含绿原酸 10mg-500mg ;复方制剂的注射剂，制备成每单位制剂含量含绿原酸10mg-50mg。
[0022] 本发明的另一目的是提供一种上述复方制剂在制备治疗真菌感染的药物中的应 用。其中真菌感染包括念珠菌属、曲霉菌、双相真菌引起的真菌感染。
[0023] 本发明还提供了绿原酸与抗真菌类药物的联合使用，能够显著降低抗真菌类药物 一次性给药或长期持续给药所引起的毒副作用，特别地显著降低抗真菌类药物对内脏器官 的损伤。
[0024] 本发明的有益效果在于绿原酸和抗真菌类药物的联合用药，提高抗真菌类药物单 药的疗效，并降低了其毒副作用；其次包含有绿原酸的抗真菌新的药物制剂，在抗真菌治疗 中能够提高抗真菌类药物单一组分抗真菌治疗效果，以及显著降低抗真菌类药物单一组分 的毒副作用。使其临床应用范围更广，疗效更好，故在临床上包含有绿原酸的抗真菌复方制 剂及绿原酸和抗真菌类药物联合使用具有较高的医学应用价值。 具体实施例
[0025] 实施例1处方一 绿原酸 100g 酮康唑 200g 填充剂 适量 黏合剂 适量 制成 1000八 将绿原酸及酮康唑加入适量的填充剂后及黏合剂后，过筛混合，制粒，整粒，加入适量 的润滑剂，压片。
[0026] 实施例2处方二 绿原酸 200g 酮康唑 200g 填充剂 适量 黏合剂 适量 制成 1000粒 将绿原酸及酮康唑加入适量的填充剂后及黏合剂后，过筛混合，填装胶囊。
[0027] 实施例3处方三 绿原酸 30g 氟康唑 200g 抗氧化剂 适量 稀释剂 适量 制成 1000瓶 将绿原酸及氟康唑加入适量的抗氧化剂后，溶解于适量稀释剂，超滤膜过滤，无菌灌 装。
[0028] 实施例4处方四 绿原酸 l〇〇g 氟康唑 200g 填充剂 适量 黏合剂 适量 制成 1000片 将绿原酸及氟康唑加入适量的填充剂后及黏合剂后，过筛混合，制粒，整粒，加入适量 的润滑剂，压片。
[0029] 实施例5处方五 绿原酸 60g 伊曲康唑 200g 抗氧化剂 适量 稀释剂 适量 制成 1000支 将绿原酸及伊曲康唑加入适量的抗氧化剂后，溶解于适量稀释剂，超滤膜过滤，无菌灌 装。
[0030] 实施例6处方六 绿原酸 500g 伊曲康唑 l〇〇g 填充剂 适量 黏合剂 适量 制成 1000粒 将绿原酸及伊曲康唑加入适量的填充剂后及黏合剂后，过筛混合，填装胶囊。
[0031] 实施例7处方四 绿原酸 200g 氟胞嘧啶 l〇〇g 填充剂 适量 制成 1000粒 将绿原酸及氟胞嘧啶加入适量的填充剂后，混合，填装胶囊。
[0032] 实施例8处方八 绿原酸 10g 氟胞嘧啶 150g 支架剂 适量 抗氧化剂 适量 制成 1000支 将绿原酸及氟胞嘧啶加入适量的支架剂及抗氧化剂后，溶解于适量稀释剂，超滤膜过 滤，无菌灌装，冷冻干燥，乳盖。
[0033] 实施例9处方九 绿原酸 30g 卡泊芬净 60g 抗氧化剂 适量 制成 1000支 将绿原酸及卡泊芬净加入适量的抗氧化剂后，溶解于适量稀释剂，超滤膜过滤，无菌