专利名称：获得含h的制作方法
技术领域：
本发明提供含有酸不稳定性H+，K+-ATP酶抑制剂的微粒和利用喷雾冷冻技术获得所述微粒的方法。
背景技术：
开发已给定药物的药物制剂的策略依赖于不同的因素。总之，这些因素来源于1)治疗需要，2)药物的物理和化学性质，和3)制剂将释放其内含物的生物环境的影响。因此，技术和生物药学的考虑都将有助于成功的治疗。
然而，可通过改进药物从药物制剂中的释放来获得改善的给药方式，该内容已在文献，例如R L Langer和D L Wise(Eds)″MedicalApplications of Controlled Release″，vols I，II(1984)，CRCPress Inc，Boca Raton中广泛讨论。
几种获得不同类型改进释放的方法描述于上述参考中。本发明特别重要的是将活性物质与适宜的载体材料一起配制成微粒。这样的制剂中包含多个离散的释放单元，如果需要，各释放单元可用，例如适宜的pH敏感膜、半透膜或其他聚合物膜，优选肠溶衣包衣。与常规片剂相比，用该种制剂可获得几点好处。因此，微粒的小粒径确保快速和可预测地从胃中排空，这在食物存在时是特别重要的。也可以获得可控制的吸收药物的血浆浓度。从技术的观点看，微粒更适用于包衣和处理，因为加工过程中的技术故障对于一个单元的制剂来说是致命的，但对于包含微粒的多单元制剂来说影响小得多。当以不同的剂量浓度应用时，微粒制剂也是更适用的。
一种理想的制备药物均匀分布的微粒的方法应该是简单的、可重现的、快速的和不依赖于药物溶解性的。也应该获得在最终的微粒中高收率的活性物质。
几种不同的技术可用于制备微粒(＜1mm)，例如喷雾干燥、挤塑-球化、喷雾-冷却、乳浊液溶剂蒸发/萃取和包覆完美的球体。Conti等人的综述STP Pharma.Sci.7，331(1997)中讨论了凝聚、喷雾-干燥、乳浊液溶剂萃取和乳浊液溶剂蒸发。
然而，所有现存技术都存在一种或多种缺点。因此，很多药物对加热敏感并将在加工过程中变质。
在挤塑球化和包覆完美球体中，很难获得在50-400μm范围的可接受的微粒。通过这些方法制备的颗粒状物必需含足够量的惰性赋形剂。
最后，在乳浊液溶剂蒸发中，必须制备乳浊液。这涉及在加工过程中要冒酸不稳定H+，K+-ATP酶抑制剂降解的危险并限制了该技术的使用。另一缺点是所使用溶剂，通常为二氯甲烷的毒性，它可在干燥后仍保留在微粒中。
然而，尽管有很多方法，但尚未公开一种可在低加工温度下生产具有高孔隙率的微粒的技术。大小均匀的小颗粒在进一步加工成胶囊剂或片剂过程中改善分离和剂量差异。高孔隙率的微粒使得药物释放良好。合乎需要的方面如低加工温度使得生产均匀的、具有高药物含量和足够机械强度(例如经得起包衣加工)的不同尺寸范围球状微粒的可能性成为一项专一技术。
为了使添加剂在要压实的颗粒内均匀分布，喷雾-冷冻技术已用于陶瓷材料的加工和制粒中。在含氮化硅、烧结添加剂和粘合剂的泥浆的加工中，通过喷雾-冷冻和随后的冷冻-干燥方法制备球状自由流动的颗粒。泥浆的均匀性保留在颗粒中并因此保留在最终的烧结产物中(Nyberg等人，Euro-Ceramics I1 1，447(1993))。碳化硅和添加剂的悬浮液用该方法加工以得到压实颗粒(美国专利4,526,734)。与传统制粒技术相比均匀性增加导致晶须增强的陶瓷的机械性能更好(EP 0 584 051)。该方法也适用于制造均匀的陶瓷超导体粉末混合物(日本未经审查的专利申请59-102433)。
通常，在大批加工时，药用材料通过冷冻-干燥方法冻干，其中将要冷冻的溶液/悬浮液放在小瓶中或放在冷冻干燥器中的托盘上，在冷冻干燥器中，冷冻和后来的固体溶剂升华发生。干燥产物是粉饼。
通过喷雾-干燥提供的快速冷冻确保在所得到的冷冻颗粒中不存在浓度梯度并且防止生物材料降解。该方法已用于获得精确的计量和分配(M.J.Akers和D.J.Schmidt，BioPharm 28，(April 1997))，其中，冷冻颗粒是以1-9mm的大块形式存在的。在运动的与环境要求相抵触的氟利昂12浴(-20℃)中冷冻小液滴用于获得可迅速溶解的多孔、自由流动的球状颗粒；(美国专利3,932,943)，也用于制备具精确剂量的均匀的压片用颗粒(美国专利3,721,725)。
一种制备外科用起泡的可生物吸收大分子颗粒的方法描述于美国专利5,102,983中。然而，其孔隙率非常大，孔径在4-10μm范围。该专利中也公开了喷雾溶液的固体含量为1-20重量％。
美国专利5,019,400中公开了生物活性材料、聚合物和溶剂混合物的应用，将该混合物喷雾到非溶剂冷却介质中，导致喷雾小液滴冷冻，然后在加热过程中提取小液滴中的溶剂。最后，将颗粒在真空干燥器中干燥。所形成的微粒是多孔的，但仅含0.01-50％的活性物质。喷雾溶液中的固体含量为6重量％。
GB 2 3229 124中公开了形成含活性剂颗粒的方法。在该专利中没有讲述基于固体含量的活性物质重量百分数、喷雾溶液中的固体含量、所形成颗粒的孔隙率或颗粒的机械强度。而且，该专利中没有公开关于形成含有胃质子泵抑制剂作为活性组分颗粒的内容。
美国专利5,405,616中公开了通过给悬浮液/溶液/乳浊液施加压力使之通过标准化喷嘴形成小液滴的方法。然后，小液滴降落到液氮中。由于剪切力低，所形成的颗粒尺寸大0.2-12mm，这样产生的颗粒与如果获得更小的颗粒相比安全可剂量性低。所获得的最小的颗粒为0.8-1mm。此外，为了获得具有低脆性的颗粒状物，冷冻-干燥后的干燥步骤通过将颗粒状物在常规的真空干燥前融化来进行。为了获得这些低脆性颗粒状物，将基质形成物限制为融化过程中形成凝胶的材料。所得到的颗粒包含等于或小于33重量％的活性物质。
直观地，利用美国5,405,616中描述的技术生产颗粒是相当慢的方法，不适用于大规模工业化药物生产。
发明目的本发明的目的是提供一种制备均匀的、含有酸不稳定H+，K+-ATP酶抑制剂或其碱盐，或其一种单一对映异构体或其碱盐的微粒的方法。本文所描述的方法没有与上面讨论的方法，例如药物溶解依赖于加热或多种溶剂的方法有关的缺点。相反，本文所描述的方法对所掺入的药物没有任何限制。此外，本发明的一个目的是提供一种以高产率工艺制备含有高掺入量的H+，K+-ATP酶抑制剂的均匀的微粒的方法，例如，提供含微粒干燥重量至少80重量％的H+，K+-ATP酶抑制剂的均匀的微粒。本发明也提供制备均匀的、含H+，K+-ATP酶抑制剂的具有低脆性和足够的机械强度的微粒的方法，使得所述微粒可承受包衣和压缩过程。
简述附1是显示基于筛分析的喷雾-冷冻的依索美拉唑镁微粒重量尺寸分布的线状图。
图2是显示基于筛分析的喷雾-冷冻的依索美拉唑镁微粒重量尺寸分布的线状图。
图3是显示基于筛分析的喷雾-冷冻的奥美拉唑微粒重量尺寸分布的线状图。
发明公开已发现，具有低脆性的含H+，K+-ATP酶抑制剂的球状、自由流动的均匀微粒可通过将含有H+，K+-ATP酶抑制剂的悬浮液/溶液/乳浊液喷雾-冷冻，然后将冷冻的微粒冷冻-干燥获得。所制备的微粒尺寸分布在10-1000μm范围，例如在50-500μm或100-500μm范围，孔隙率在40-85％范围。
更具体地说，本发明方法包括将液体介质雾化成小液滴，所述液体介质具有高干燥体积含量并且包含(i)含酸不稳定H+，K+-ATP酶抑制剂或其碱盐，或其一种单一对映异构体或其碱盐的液体介质，(ii)水溶性或非水溶性聚合物，其中所述聚合物至少为干内含物重量的5％，和(iii)聚合物可溶解或可分散于其中的液体；在冷的介质中冷冻所形成的小液滴；由小液滴升华冷冻的液体\蒸气获得干燥均匀的微粒。液体介质中的固体含量可在15-60体积％范围。所述固体含量也可以表示为15-70重量％(相当于10-60体积％)。H+，K+-ATP酶的含量可为干燥的微粒重量的80-95重量％。聚合物可以是水溶性或非水溶性聚合物。优选地，聚合物是水溶性聚合物。本发明所使用的聚合物可用作粘合剂、增塑剂和\或分散剂，并且可以是本领域已知的任何聚合物，例如纤维素衍生物，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、多糖、天然聚合物、合成聚合物、表面活性剂及其混合物。聚合物可溶解于其中的液体可以是水、叔丁基醇、环己烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇及其混合物。该方法包括利用冷介质如液氮、液氩、液氧或充分低于悬浮液中液体凝固点的冷却溶剂。升华可通过冷冻-干燥进行。
意外地发现，按照本文所公开的方法制备的微粒尽管具有高孔隙率，但仍具有良好的机械强度使得它们可经得起包衣和压缩过程。此外，大小均匀的颗粒是球形的。当生产包衣颗粒时，这些性质是重要的。因此，按照本文所描述的方法制备的颗粒可用一种或多种聚合物膜包衣剂如肠溶衣包衣。在包肠溶衣前可施用或不施用隔离层。
除非另外定义，本文所使用的所有技术和科学术语均具有本发明所属领域的任一普通技术人员通常理解的相同的含义。在有冲突的情况下，本发明、包括定义将调节。本文所提到的所有的出版物、专利和其他参考文献均通过引用引入本文。
H+，K+-ATP酶抑制剂H+，K+-ATP酶抑制剂，也称作胃质子泵抑制剂是例如已知普通名为奥美拉唑、依索美拉唑(esomeprazole)、南索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和来明拉唑的化合物。
本文所描述的方法中使用的H+，K+-ATP酶抑制剂包括通式I化合物或其碱盐，或其一种单一对映异构体或其碱盐 其中Het1为
或 Het2为 或 或 X＝ 或 其中在苯并咪唑部分中的N是指可任选地被R6-R9取代的碳原子之一可以用无任何取代基的氮原子交换；R1、R2和R3是相同的或不同的并且选自氢、烷基、任选地由氟取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基、吗啉基、卤素、苯基和苯基烷氧基；R4和R5是相同的或不同的并且选自氢、烷基和芳烷基；R′6为氢、卤素、三氟甲基、烷基和烷氧基；R6-R9是相同的或不同的并且选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、噁唑基、三氟烷基或相邻的基团R6-R9形成可进一步被取代的环结构；R10为氢或与R3一起形成亚烷基链并且R11和R12是相同的或不同的并且选自氢、卤素、烷基或烷氧基。
烷基和烷氧基取代基或取代基的部分独立地为支链或直链的C1-C9链或环状烷基。
特别令人感兴趣的式I化合物的实例为
本发明方法中所使用的H+，K+-ATP酶抑制剂可以是中性的形式或碱盐形式如Mg2+、Ca2+、Na+或K+盐，优选Mg2+盐。或者，本发明方法中使用一种单一的对映异构体或其碱盐。
本发明方法中所使用的H+，K+-ATP酶抑制剂可以是一种特定的H+，K+-ATP酶抑制剂，例如奥美拉唑，依索美拉唑镁，或者可以是不同的H+，K+-ATP酶抑制剂的组合。
各种不同种类的H+，K+-ATP酶抑制剂公开于EP-A1-0005129、EP-0652872、EP-0124495、EP-A1-0707580、EP-A1-174726、EP-A1-166287和GB 2163747中。
聚合物和/或分散剂本文所使用的术语聚合物包括可用作粘合剂、分散剂或增塑剂的任何物质。聚合物可以是，但不限制于以下列出的赋形剂-纤维素衍生物，如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、乙酸丁酸纤维素、甲基纤维素等-其他的多糖，如藻酸盐；黄原胶；角叉菜胶；硬葡聚糖(scleroglucan)；支链淀粉(pullulan)；葡聚糖；透明质酸；壳多糖；脱乙酰壳多糖；淀粉等-其他天然的聚合物，如蛋白质(例如白蛋白，明胶)；天然橡胶；阿拉伯胶等-合成的聚合物，如丙烯酸酯类(例如聚甲基丙烯酸酯，聚(甲基丙烯酸羟基乙酯)，聚(甲基丙烯酸甲酯)，甲基丙烯酸羟基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，Carbopol934等)；聚酰胺(例如聚丙烯酰胺，聚(亚甲基双丙烯酰胺)等)；聚酐(例如聚(双羧基苯氧基)甲烷等)；PEO-PPO嵌段共聚物(例如泊咯沙姆等)；聚氯乙烯；聚乙烯吡咯烷酮；聚醋酸乙烯酯；聚乙烯醇；聚乙烯，聚乙二醇及其共聚物；聚氧化乙烯及其共聚物；聚丙烯及其共聚物；聚苯乙烯；聚酯(例如聚(乳酸)，聚(羟基乙酸)，聚(己内酯)等及其共聚物，和聚(原酸酯)及其共聚物)；聚碳酸酯；玻璃纸(cellophahe)；聚硅氧烷(例如聚(二甲基硅氧烷)等)；聚氨酯；合成橡胶(例如丁苯橡胶，异戊二烯橡胶)等-表面活性剂，即阴离子表面活性剂，如硫酸化脂族醇(例如十二烷基硫酸钠)，硫酸化聚氧乙烯醇或磺化油等；阳离子表面活性剂，如季铵阳离子表面活性剂和吡啶鎓阳离子表面活性剂等；非离子表面活性剂，如聚山梨醇酯(polysorbate)(例如吐温)，脱水山梨糖醇酯(例如司盘)，聚氧乙烯直链脂族醇(例如Brij)，聚氧乙烯蓖麻油(例如Cremophor)，聚氧乙烯硬脂酸(例如Myrj)等表面活性剂；等-其他表面活性剂，如虫胶；蜡(例如巴西棕榈蜡，蜂蜡，glycowax，蓖麻蜡等)；尼龙；硬脂酸酯(例如甘油硬脂酸棕榈酸酯，甘油单硬脂酸酯，甘油三硬脂酸酯，硬脂醇等)；脂类(例如甘油酯，磷脂等)；石蜡；木素磺酸盐类；单糖或二糖(例如乳糖等)；糖醇(例如甘露糖醇等)等。
也可能是这些赋形剂的组合。
可通过引入增塑剂使得上述赋形剂变得韧性更强。
增塑剂可以是但不限制于以下提到的增塑剂-甘油，聚乙二醇，丙二醇，柠檬酸三乙酯，邻苯二甲酸二乙酯(diethyl phatalte)，邻苯二甲酸二丁酯(dibuthyl phtalate)，癸二酸二丁酯，山梨糖醇，甘油三乙酸酯等。
也可能是这些增塑剂的组合。
低脆性含酸不稳定H+，K+-ATP酶抑制剂的微粒通常下列条件可有效地用于按照本发明方法获得低脆性微粒为了获得低脆性微粒，悬浮液/溶液/乳浊液的固体含量应该高，并且可以例如，在10-70重量％，10-60重量％，15-70重量％和20-60重量％的范围。另一表达方式为，当悬浮液/溶液/乳浊液的固体体积含量等于或高于10体积％，优选高于15体积％，更优选高达60体积％时，可获得低脆性微粒，该低脆性微粒可例如，经得起用聚合物膜包衣。可获得高H+，K+-ATP酶抑制剂总含量，例如，多达80重量％，如85重量％、90重量％或95重量％(按固体含量计算)的微粒。所获得微粒的中值孔径优选等于或低于1.0μm。固体含量和固体体积含量分别为悬浮液/溶液/乳浊液中干燥材料的重量％和体积％(干燥材料/(干燥材料+液体))，其中干燥材料为H+，K+-ATP酶抑制剂+聚合物。
按照本发明，可获得均匀的微粒，其中固体体积含量为10-60体积％，优选15-60体积％并且所获得的干燥微粒的相对密度分别为10-60体积％和15-60％(孔隙率分别为90-40和85-40体积％)[100％相对密度为干燥材料的密度；干燥材料的重量/干燥材料的体积。含有50体积％干燥材料的悬浮液/溶液/乳浊液的相对密度为50％冷冻和干燥材料]。
按照干燥微粒的重量计算，H+，K+-ATP酶抑制剂的含量为80-95重量％，例如75-90重量％。在一个实施例中，H+，K+-ATP酶抑制剂的量等于或大于80％，例如为85重量％。
液体介质中的固体含量定义为在110℃下干燥2小时后的残渣除以干燥前的总量。固体含量可以用重量百分数或优选用体积百分数表示。
成功地获得低多孔性微粒并因此获得低脆性微粒依赖于固体的体积分数。因此，悬浮液/溶液/乳浊液的固体含量应该优选以体积分数表示。
因此，本发明微粒包含分散在微粒内的一种(或几种)H+，K+-ATP酶抑制剂和一种(或几种)其他非活性物质。
制备微粒的方法通过将活性物质(一种或多种)的均匀悬浮液/溶液/乳浊液通过雾化装置喷雾到含有温度充分低于小液滴中液体冰点的冷却介质的容器中来获得微粒。然后将立即形成冷冻的小液滴。悬浮液/溶液/乳浊液的结构保留在小液滴中，由此使得活性物质在小液滴中均匀分布。然后冷冻的液体通过冷冻干燥冷冻的小液滴升华，其中，由于在干燥过程中没有物质迁移，所以小液滴的结构仍保留着。
在以下的实验部分中进一步例举所述过程的下列一般步骤
a)雾化介质的制备。雾化介质是H+，K+-ATP酶抑制剂的悬浮液、溶液或乳浊液。通过将聚合物溶解或分散在液体(如下定义)中，然后加入H+，K+-ATP酶抑制剂的细颗粒来制备悬浮液。也可以包含其他分散剂，例如表面活性剂来促进活性物质的分散。然后，聚合物可以在微粒中的细活性物质颗粒之间发挥粘合剂的作用并且所述聚合物可以是水溶性的或非水溶性的聚合物。
b)悬浮液/溶液/乳浊液雾化为小液滴。通过喷嘴加入悬浮液/溶液/乳浊液，其中所述喷嘴可以是气压喷嘴、超声喷嘴、旋转雾化器或加压喷嘴。通过该过程制备的小球体典型的尺寸分布可以在1000μm-10μm范围。优选地，尺寸分布在50-500μm。
c)所形成小液滴的冷冻雾化器位于在圆柱体容器中的冷却介质的上方。如果冷却介质是液化气体，通过喷嘴喷雾形成的小液滴在碰到被搅拌以获得较好湿润小液滴的冷却介质前先碰到冷的沸腾气体。冷冻立即发生并且均匀的悬浮液的结构保留在冷冻得到微粒中。
d)小液滴内冷冻液体的升华将冷冻小液滴从冷却介质中转移到冷冻干燥器中以升华冷冻的液体。该步骤发生，但没有引起小液滴的任何收缩或赋形剂(例如聚合物)的迁移，因此，悬浮液/溶液/乳浊液的结构保留在干燥微粒中。
配制用的聚合物或分散剂可以是部分或完全溶解在液体中的固体聚合物。所使用的聚合物或分散剂也可以是聚合物颗粒的分散体(例如胶乳)。
用于制备悬浮液/溶液/乳浊液的液体可以是以上列出的赋形剂的溶剂并且包括，例如冰点充分高于在下面例举的用作冷冻介质的冰点的水或有机溶剂。适用于制备活性物质悬浮液/溶液/乳浊液的单一或混合物形式的液体可以是，但不限制于-水(熔点(mp)0℃)、叔丁基醇(mp25.5℃)、环己烷(mp+6℃)、二氯甲烷(mp-95.1℃)、丙酮(mp-95.3℃)、甲醇(mp-94℃)、乙醇(mp-117℃)等；典型地，冷却介质可以是液化气体，例如液氮(沸点-196℃)、液氩(沸点-186℃)、液氧(沸点-183℃)或充分低于悬浮液中液体冰点的冷却溶剂。
微粒的机械强度H+，K+-ATP酶抑制剂在酸性或中性介质中易于降解/转化。因此，口服固体剂型的微粒必须进行保护以避免与酸性胃液接触并且H+，K+-ATP酶抑制剂必须以原形转移到其中pH接近中性并且其中可发生快速吸收的胃肠道部分。
微粒的机械强度依赖于许多不同的因素包括微粒的孔隙率和聚合物的含量。在该方法中，微粒的孔隙率由悬浮液/溶液/乳浊液中固体的含量控制。除了孔隙率外，微粒的脆性由加到悬浮液/溶液/乳浊液中聚合物(粘合剂)的量控制。为了获得低脆性的微粒，悬浮液或溶液或乳浊液中固体的含量应该高。
通过本发明方法制备的微粒可包衣，例如用肠溶衣剂包衣。在一个实施方案中，将干燥微粒包衣，然后放入胶囊中或掺入通过本领域技术人员已知的方法压制的片剂中。在另一实施方案中，将微粒压制成片剂，然后将片剂包衣。
意外地发现，本发明方法产生具有良好机械强度的微粒。通过本发明方法制备的微粒可经得起在流化床中用聚合物包衣剂包衣。而且，意外地发现，含肠溶包衣微粒的片剂可通过将所述微粒压制成片剂制备，结果不会显著地影响肠溶包衣层的性质。
包衣微粒包衣的方法是本领域已知的。例如，在施加肠溶包衣层(一层或多层)前，微粒可选择性地用一种或多种包含药用赋形剂，其中可选择性地包括碱性化合物如pH-缓冲化合物的隔离层包衣。这个/这些隔离层将微粒与是肠溶包衣层的外层分隔开。
可通过包衣或成层方法，利用适宜的装置如在流化床装置中，使用水和/或用于包衣工艺的有机溶剂，将隔离层施于芯材料上。例如，隔离层材料是可药用的化合物，如单独或以混合物形式使用的糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基-纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。隔离层中也可以包括添加剂如增塑剂、着色剂、色素、填充剂、抗粘剂和抗静电剂，如硬脂酸镁、二氧化钛、滑石粉和其他添加剂。可选择性应用的隔离层对于本发明不是必需的。然而，隔离层可改善H+，K+-ATP酶抑制剂的化学稳定性和/或新的多单元片剂剂型的物理性质。
利用本领域已知的适宜的包衣技术，将一个或多个肠溶包衣层施于微粒上。肠溶包衣层材料可分散或溶解在水或适宜的有机溶剂中。可使用一种或多种单独的或组合形式的下列物质作为肠溶包衣层聚合物例如甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素、聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯、苯三酸醋酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、虫胶或其他适宜的肠溶包衣层聚合物的溶液或分散液。
肠溶衣层可以包含可药用增塑剂以获得所期望的机械性能，如肠溶衣层的挠性和硬度。例如，所述增塑剂包括但不限制于甘油三乙酸酯、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、鲸蜡醇、聚乙二醇、聚山梨醇酯或其他增塑剂。
相对于所选择的肠溶衣层聚合物、所选择的增塑剂和所述聚合物的应用量以这样一种方式来优化各肠溶衣层配方中增塑剂的量，即调节肠溶衣层的机械性能，即挠性和硬度，如维氏(Vickers)硬度，使得用肠溶衣层包衣的颗粒状物的耐酸性在将颗粒状物压制成片剂的过程中不会显著降低。增塑剂的量通常超过肠溶衣层聚合物重量的10％，优选15-50％，更优选20-50％。当将微粒分配到胶囊中时，增塑剂的量通常超过肠溶衣层聚合物重量的5％。肠溶衣层中也可以包含添加剂如分散剂、着色剂、色素、聚合物如聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)、抗粘剂和抗泡沫剂。还可以加入其他化合物来增加膜的厚度和减少酸性胃液进入到易受酸性影响的材料中的扩散。
为了保护H+，K+-ATP酶抑制剂和获得可接受的耐酸性，肠溶衣层构成至少大约10μm，优选大于20μm的厚度。所施用的肠溶衣层的最大厚度通常仅受加工条件的限制。
外包衣层用肠溶衣层包衣的微粒可进一步用一个或多个外包衣层包衣。外包衣层可通过包衣或成层方法，在适宜的装置，如在流化床装置中使用水和/或用于成层工艺的有机溶剂施于包肠溶衣层的颗粒状物上。外包衣层的材料例如，是可药用化合物，如单独或以混合物形式使用的糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。外包衣层中也可以包括添加剂如增塑剂、着色剂、色素、填充剂、抗粘剂和抗静电剂，如硬脂酸镁、二氧化钛、滑石粉和其他添加剂。所述外包衣层可进一步防止可能的包肠溶衣层的颗粒状物聚集，避免肠溶衣层在压制过程中裂开和促进压片进程。所涂外包衣层的最大厚度通常仅受加工条件的限制。
所获得的微粒可用聚合物包衣以获得定时释放、定位释放或pH-依赖性释放。适宜的包衣聚合物可以是但不限制于以上所列出的相同类型的聚合物。
含H+，K+-ATP酶抑制剂微粒的应用本文所描述的微粒可通过不同的给药途径给药，但优选口服给药。所述微粒可被加工成溶液、悬浮液、乳浊液、凝胶、片剂、泡腾片、袋装粉剂、包衣片剂或填充到胶囊中。
在特别优选的实施方案中，将本文所描述的微粒加工成多单元片剂，它具有在口腔中迅速溶解\崩解的特性，或者它可以在口服给药前迅速在水中溶解\崩解。
本文所描述的微粒可用于抑制哺乳动物和人的胃酸分泌。一般来说，他们可用于预防和治疗哺乳动物和人与胃酸有关的疾病，包括例如反流性食管炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡和十二指肠溃疡。此外，它们可用于治疗其他需要胃酸抑制作用的胃肠疾病，例如进行NSAID治疗的病人，患有非溃疡性消化不良的病人，患有症状性胃-食管反流疾病的病人和患有gastrinomas的病人。它们也可用于处于加强护理情形的病人，患有急性上部胃肠出血的病人，术前和术后预防胃酸的酸吸入和预防和治疗紧张性溃疡。此外，它们可用于治疗牛皮癣以及治疗螺杆菌(Helicobacter)感染和与这些有关的疾病。
工作实施例下列实施例用于举例说明本发明不同的方面但不限制本发明范围。
实施例1含有羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚山梨醇酯80的奥美拉唑镁按照下列组成制备含奥美拉唑镁的悬浮液
悬浮液中干燥物的重量百分数39.9重量％(32.3体积％)。
首先，将聚山梨醇酯80与水混和。然后在搅拌下，加入HPMC(6cps)并使之溶解，接下来加入奥美拉唑镁(如EP 97921045.7所述制备)。然后，通过高剪切混和将悬浮液解凝集。解凝集的悬浮液以大约18g/min的速度通过直径为1.0mm的气压喷嘴加料。雾化器的压力为1bar。所形成的喷雾首先碰撞到填充有液氮的容器上方的冷气体，其中搅拌液氮以获得较好地润湿和瞬时冷冻小液滴。冷冻的小液滴具有比液氮高的密度，这使得它们沉到容器的底部。然后，将冷冻的小液滴/微粒放在架子温度为-30℃的常规冷冻干燥器中。初级干燥在0.25mbar下进行。干燥的微粒是自由流动的并且是球形的。通过扫描电子显微镜(SEM)观察，颗粒表面的孔小于3μm并且它们具有均匀的结构。
尺寸为75-1000μm的颗粒(50g)在流化床中用含有下列分散体的隔离层包衣
这导致40％(w/w)喷雾冷冻的颗粒包衣。含有隔离层的颗粒(50g)在流化床中用含有下列包衣分散体的肠溶衣包衣
包肠溶衣颗粒在0.1M盐酸中2小时后的耐酸度为94％。
实施例2含有HPMC的依索美拉唑镁按照下列组成制备含依索美拉唑镁的悬浮液
悬浮液中干燥物的重量百分数38重量％(31.5体积％)。
首先，在搅拌下加入HPMC(6cps)并使之溶解在水中，接下来加入依索美拉唑镁(如EP 95926068.8所述制备)。然后，通过高剪切混和将悬浮液解凝集。解凝集的悬浮液以5200rpm的转速和大约18g/min的泵出速度通过直径为50mm的旋转喷嘴加料。所形成的喷雾首先碰撞到填充有液氮的容器上方的冷气体，其中将液氮进行搅拌以获得较好地润湿和瞬时冷冻小液滴。冷冻的小液滴具有比液氮高的密度，这使得它们沉到容器的底部。然后，将冷冻的小液滴/微粒放在架子温度为-30℃的常规冷冻干燥器中。初级干燥在0.25mbar下逐步进行。干燥的微粒是自由流动的并且是球形的。通过扫描电子显微镜(SEM)观察，颗粒表面的孔小于2μm并且它们具有均匀的结构。
图1显示在筛分析基础上，喷雾冷冻的依索美拉唑镁微粒的重量尺寸分布。
将粒度级分为0.20-0.25μm的颗粒(40g)在流化床中用含有下列分散体的隔离层包衣
将粒度为0.20-0.3mm的具有隔离层颗粒(70g)在流化床中用含有下列包衣分散体的肠溶衣包衣
当粒度级分为0.355-0.45mm时，这些包肠溶衣的颗粒在0.1M盐酸中2小时后的耐酸度为94％。
然后，将包肠溶衣的颗粒与微晶纤维素在Turbula混合器(W.A.Bachofen，瑞士)中混合10min。然后通过筛加入硬脂酰基富马酸钠，并将最终的混合物混合2min。该混合物的组成如下
将每片194mg相当于依索美拉唑的含量为10mg的混合物在分析天平上分别称出并用手填充到单冲压的模子中(Korsch EK 0，德国)。然后用1.13mm平面的冲，以4.0±0.3kN的最大压缩力压片。片剂的硬度大约为20N(Schleuniger，瑞士)。
在0.1M盐酸中2小时后片剂(包含包肠溶衣颗粒)的耐酸度为95％。
实施例3含有聚乙烯醇(PVOH)、聚乙二醇(PEG)400和聚山梨醇酯80的依索美拉唑镁按照下列组成制备含依索美拉唑镁的悬浮液
悬浮液中干燥物的重量百分数38％(31.5体积％)。
首先，将聚山梨醇酯80溶解在水中。在搅拌下加入PEG 400并使之溶解在水中，加入聚乙烯醇，接下来加入依索美拉唑镁。然后，通过高剪切混和将悬浮液解凝集。解凝集的悬浮液以5200rpm的转速和大约18g/min的泵出速度通过直径为50mm的旋转喷嘴加料。所形成的喷雾首先碰撞到填充有液氮的容器上方的冷气体，其中将液氮进行搅拌以获得较好地润湿和瞬时冷冻小液滴。冷冻的小液滴具有比液氮高的密度，这使得它们沉到容器的底部。然后，将冷冻的小液滴/微粒放在架子温度为-30℃的常规冷冻干燥器中。初级干燥在0.25mbar下进行。干燥的微粒是自由流动的并且是球形的。通过扫描电子显微镜(SEM)观察，颗粒表面的孔小于3μm并且它们具有均匀的结构。
图2显示在筛分析基础上，喷雾冷冻的依索美拉唑镁微粒的重量尺寸分布。
将粒度级分为0.20-0.25μm的颗粒(40g)在流化床中用含有下列分散体的隔离层包衣
将含有隔离衣的粒度级分为0.20-0.3mm的颗粒(40g)在流化床中用含有下列包衣分散体的肠溶衣包衣
当粒度级分为0.355-0.45mm时，这些包肠溶衣的颗粒在0.1M盐酸中2小时后的耐酸度为93％。
然后，将包肠溶衣的颗粒与微晶纤维素在Turbula混合器(W.A.Bachofen，瑞士)中混合10min。然后通过筛加入硬脂酰富马酸钠，并将最终的混合物混合2min。该混合物的组成如下
将每片194mg相当于依索美拉唑的含量为10mg的混合物在分析天平上分别称出并用手填充到单冲压的模子中(Korsch EK 0，德国)。然后用1.13mm平面的冲，以4.0kN的最大压缩力压片。片剂的硬度大约为20N(Schleuniger，瑞士)。
在0.1M盐酸中2小时后片剂(包含包肠溶衣颗粒)的耐酸度为90％。
实施例4含有HPMC和聚山梨醇酯80的奥美拉唑按照下列组成制备含奥美拉唑的悬浮液
悬浮液中干燥物的重量百分数38％(31.5体积％)。
所得到的颗粒的相对密度(按干燥物计算)0.42g/cm3。
首先，将聚山梨醇酯80溶解在水中。在搅拌下加入HPMC并使之溶解，接下来加入奥美拉唑。然后，通过高剪切混合将悬浮液解凝集。解凝集的悬浮液以5200rpm的转速和大约18g/min的泵出速度通过直径为50mm的旋转喷嘴加料。所形成的喷雾首先碰撞到填充有液氮的容器上方的冷却气体，其中将液氮进行搅拌以获得较好地润湿和瞬时冷冻小液滴。冷冻的小液滴具有比液氮高的密度，这使得它们沉到容器的底部。然后，将冷冻的小液滴/微粒放在架子温度为-30℃的常规冷冻干燥器中。初级干燥在0.25mbar下进行。干燥的微粒是自由流动的并且是球形的。通过扫描电子显微镜(SEM)观察，颗粒表面的孔小于3μm并且它们具有均匀的结构。
图3显示在筛分析基础上，喷雾冷冻的奥美拉唑微粒的重量尺寸分布。
将粒度级分为0.20-0.25μm的颗粒(40g)在流化床中用含有下列分散体的隔离层包衣
将含有隔离衣的粒度级分为0.20-0.3mm的颗粒(70g)在流化床中用含有下列包衣分散体的肠溶衣包衣
当粒度级分为0.355-0.45mm时，这些包肠溶衣的颗粒在0.1M盐酸中2小时后的耐酸度为97％。
该级分(70g)在流化床中用下列组合物外包衣
当粒度级分为0.355-0.45mm时，这些包外包衣的颗粒在0.1M盐酸中2小时后的耐酸度为98％。
将包外包衣的颗粒与微晶纤维素在Turbula混合器(W.A.Bachofen，瑞士)中混合10min。然后通过筛加入硬脂酰基富马酸钠，并将最终的混合物混合2min。该混合物的组成如下
将每片217mg相当于奥美拉唑的含量为10mg的混合物在分析天平上分别称出并用手填充到单冲压的模子中(Korsch EK 0，德国)。然后用1.13mm平面的冲，以4.0±0.3kN的最大压缩力压片。片剂的硬度大约为40N(Schleuniger，瑞士)。
在0.1M盐酸中2小时后片剂(含包外包衣颗粒)的耐酸度为101％。
包衣前喷雾冷冻微粒(实施例2-4)的孔隙率参数通过使用相当于孔的大小在0.0005μm-10μm之间的压力范围，用水银孔度计(Auto Pore III(Model 9420)，Micromeritics，US)来测定总的孔体积、堆密度(即颗粒密度)和中值孔尺寸。用堆密度和通过氦比重瓶(AccuPyc 1330，Micromeritics)测得的颗粒的真实密度来计算孔隙率。
权利要求
1.一种制备均匀的含酸不稳定H+，K+-ATP酶抑制剂微粒的方法，该方法包括将液体介质雾化成小液滴，所述液体介质具有高固体含量并且包含(i)酸不稳定H+，K+-ATP酶抑制剂或其碱盐，或其一种单一对映异构体或其碱盐，(ii)选自水溶性聚合物或水不溶性聚合物的聚合物，其中所述聚合物，基于干燥含量计，至少为5重量％，和(iii)聚合物溶解或可分散于其中的液体，和在冷的介质中冷冻所形成的小液滴；并从小液滴中升华冷冻的液体\蒸气获得干燥均匀的微粒，其中基于干燥含量，至少微粒重量的80％是酸不稳定H+，K+-ATP酶抑制剂或其碱盐、或其一种单一对映异构体或其碱盐的重量。
2.权利要求1的方法，其中液体介质中固体的含量为15-70重量％。
3.权利要求1的方法，其中液体介质中固体的含量为15-60重量％。
4.权利要求1的方法，其中液体介质是悬浮液。
5.权利要求1的方法，其中液体介质是溶液。
6.权利要求1的方法，其中液体介质是乳浊液。
7.上述任一权利要求的方法，其中基于干燥微粒的重量计，酸不稳定H+，K+-ATP酶抑制剂的量为80-95重量％。
8.上述任一权利要求的方法，其中液体介质中固体的含量为15-70重量％并且基于微粒的干重量计，酸不稳定H+，K+-ATP酶抑制剂的量为80-95重量％。
9.上述任一权利要求的方法，其中聚合物选自纤维素衍生物、多糖、天然聚合物、合成聚合物、表面活性剂及其混合物。
10.上述任一权利要求的方法，其中聚合物可溶解或分散于其中的液体选自水、叔丁基醇、环己烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇及其混合物。
11.上述任一权利要求的方法，其中冷介质选自液氮、液氩、液氧或远远低于悬浮液中液体冰点冷却溶剂。
12.上述任一权利要求的方法，其中通过冷冻干燥进行升华。
13.上述任一权利要求的方法，其中微粒具有50-500μ范围的尺寸分布。
14.上述任一权利要求的方法，其中微粒具有100-500μm的尺寸分布。
15.上述任一权利要求的方法，其中酸不稳定H+，K+-ATP酶抑制剂选自奥美拉唑、其碱盐，或依索美拉唑或其碱盐。
16.按照权利要求1-15的方法制备的微粒。
17.权利要求16的微粒，进一步包含肠溶包衣。
18.均匀的含酸不稳定H+，K+-ATP酶抑制剂的微粒，其中，所述微粒包含(i)基于微粒的干燥物计，至少80重量％的酸不稳定H+，K+-ATP酶抑制剂或其碱盐，或其一种单一对映异构体或其碱盐，和(ii)基于微粒的干燥物计，至少5重量％的聚合物，其中所述聚合物是水溶性或水不溶性聚合物。
19.权利要求18的微粒，其中权利要求16的微粒具有含有至少40％的孔隙率。
20.权利要求18的微粒，其中所述微粒具有在50-500μm范围的尺寸分布。
21.权利要求18的微粒，进一步包含肠溶包衣。
22.权利要求18的微粒，所述酸不稳定H+，K+-ATP酶抑制剂选自奥美拉唑、其碱盐，依索美拉唑及其碱盐。
23.包含权利要求18微粒的药物组合物。
24.一种预防或治疗哺乳动物与胃酸有关的疾病的方法，它包括给予所述哺乳动物有效量权利要求23的药物组合物。
25.权利要求24的方法，其中所述与胃酸有关的疾病是反流性食管炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡或十二指肠溃疡。
26.权利要求18的微粒在制备用于预防或治疗与胃酸有关疾病的药物中的应用。
27.权利要求24的微粒应用，其中所述与胃酸有关的疾病是反流性食管炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡或十二指肠溃疡。
全文摘要
一种通过喷雾冷冻技术制备均匀的含H
文档编号A61K31/4439GK1507344SQ02809608
公开日2004年6月23日 申请日期2002年3月6日 优先权日2001年3月9日
发明者B·舍布洛姆, B 舍布洛姆 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司