基于血管紧张素转化酶抑制剂的涂布颗粒的制作方法

专利名称：基于血管紧张素转化酶抑制剂的涂布颗粒的制作方法
技术领域：
本发明涉及基于血管紧张素转化酶抑制剂(CEI)的涂布颗粒，并涉及其制备方法以及含有所述涂布颗粒的可分散在口中的片剂。
出于本发明的目的，术语“可分散在口中的片剂”是指与唾液接触后能够在小于60秒，最好是40秒之内在口中崩解的片剂，从而形成易于咽下的悬液。
血管紧张素转化酶抑制剂(CEI)被用于治疗自发性动脉高血压，还被用来治疗稳定的患者中的心肌梗塞，这些患者表现为左心房功能障碍的征兆。
最著名的CEI有阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和坦度普利(tandolapril)。
这些不同的CEI可以片剂或凝胶胶囊的形式获得。
例如，根据国家不同，可得到片剂或凝胶胶囊形式的雷米普利，这两者都由Aventis以商品名Altace销售。
这些剂型由于使用方便比较适合门诊治疗。然而，一些患者，尤其是年纪较大的患者吞咽困难，因此他们不愿咽下片剂或凝胶胶囊，即使是与液体一起摄入。
估计有50％的人吞咽片剂或凝胶胶囊有困难。这一问题使得所开处方药未被服用，因此治疗效果受到了严重的影响(H.Seager，1998，J.Pharm.Pharmacol.50，375-382)。
尽管可将凝胶胶囊的外包装(明胶壳)打开并将内容物加到饮料或食物中，但这些CEI的令人非常讨厌的味道使得这种用药方式无法令患者满意。
迄今还没有可让有吞咽问题的患者或不同时摄入液体就不愿接受治疗的患者容易用药的CEI药物组合物。
申请公司在专利FR 99 02516、FR 97 09233、FR 98 14034、FR 92 08642和FR 91 09245中已经描述了迅速崩解或快速分解的多颗粒片剂，但上述这些专利都没有描述含有CEI的可分散在口中的片剂。
因此需要解决这一问题并开发出含有CEI的可分散在口中的片剂，且它的味道和可性是完全可接受的，从而这种片剂的施用是令人愉快的。
申请公司发现，用基于涂布颗粒形式的CEI和赋形剂混合物的片剂可获得这些特征，所述赋形剂含有至少一种崩解剂、溶解剂、润滑剂以及任选的一种溶胀剂、渗透剂、甜味剂和调味剂。
此外，这种片剂还具有与现有的片剂或凝胶胶囊剂型相同的药代动力学参数。
令人惊奇的是，除了可在口中分解并释放出与现有剂型相同的活性物质外，本发明的片剂还有令人愉快的味道。
本发明的片剂含有基于血管紧张素转化酶抑制剂、所述抑制剂的异构体或药学上可接受的盐的涂布颗粒。
本发明还提供了这些涂布颗粒。
根据本发明所述颗粒的一个有利的实施方案，所述血管紧张素转化酶抑制剂选自贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、索辛普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利，它们的异构体或其药学上可接受的盐。
掩盖CEI的味道是通过用一种或多种聚合物涂覆粒化的CEI微晶体得到的。这些颗粒的粒度分布和机械特性使它们用于制造迅速崩解的多颗粒片剂。
本发明的基于CEI微晶体、其异构体及其药学上可接受的盐的颗粒的特征是它们被涂布，即它们含有—CEI微晶体，—一种或多种粘合剂，—任选的稀释剂和抗静电剂。
大多数CEI以小尺寸的微晶体形式存在。例如，在商业上可获得微晶体形式的雷米普利，其平均大小小于100μm。这种粒度的缺点在于，在流化空气床设备中用涂渍溶液或悬液喷射这些微晶体的方法涂布是困难且冗长的。
为克服这一缺点，根据本发明，用这种方法粒化并涂布CEI微晶体，可使颗粒的粒度达到至少80％的颗粒大小在100-500μm之间，且只有小于15％的颗粒的大小小于100μm。
本发明的涂布颗粒中，CEI保持了其物理化学完整性，因为粒化和涂布不是以任何改变活性成分固有特性的方式进行的。
根据本发明，所述颗粒含有粘合剂，这使得CEI微晶体和其它任选组分粘合在一起以得到大小易于涂布操作的颗粒。
所述粘合剂可选自纤维素聚合物、聚维酮、聚乙烯醇和丙烯酸聚合物。
在纤维素聚合物中，选择乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)是有利的，它们可单独使用或混合使用。
在丙烯酸聚合物中，选择氨-甲基丙烯酸酯共聚物(ammonio-methacrylatecopolymer)(EudragitRL和RS)、聚丙烯酸(EudragitNE)和聚甲基丙烯酸酯(EudragitE)是有利的，Eudragit是注册商标。这些聚合物可单独使用或混合使用。
相对于未涂布颗粒的重量，所述粘合剂的量可在15％(按重量计)的范围内，优选为10％(按重量计)。
有利地是，为促进CEI的粒化，可使用稀释剂。这种稀释剂可增加涂布颗粒在片剂中的比例，从而减少与低剂量CEI有关的不均匀的风险。
所述稀释剂可选自纤维素衍生物，优选为微晶纤维素、淀粉、乳糖、多元醇，最好是甘露醇。
相对于未涂布颗粒的重量，所述稀释剂的比例可在85％(按重量计)的范围内，优选最高为50％(按重量计)。
有利地是，为易于所述材料的流体化，当用流化空气床进行粒化时，可使用具有抗静电特性的试剂。
所述抗静电剂可选自胶体二氧化硅，尤其是以商品名Aerosil出售的那种，优选沉淀二氧化硅，尤其是以商标名SyloidFP244出售的那种，微粒化或未微粒化的滑石，或它们的混合物。
相对于未涂布颗粒的重量，所述抗静电剂比例可在10％(按重量计)的范围内，优选为3％(按重量计)。
用涂料组合物尤其以聚合物溶液或是液的形式喷射涂布粒化后获得的颗粒，这样可掩盖CEI的味道。
选择涂料组合物作为CEI物化特性的函数，它由至少一种涂布聚合物和任选的抗静电剂、增塑剂和溶解剂，尤其是多元醇构成。
从纤维素聚合物、丙烯酸聚合物以及它们的混合物中选择涂布聚合物是有利的。
在纤维素聚合物中，选择乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)是有利的，它们可单独使用或混合使用。
在丙烯酸聚合物中，选择氨-甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitRL和RS)、聚丙烯酸(EudragitNE)和聚甲基丙烯酸酯(EudragitE)是有利的，Eudragit由RHM注册。
相对于涂布颗粒的重量，所述涂布聚合物的比例可在30％(按重量计)计的范围内，优选为15％(按重量计)。
所述抗静电剂可选自胶体二氧化硅，尤其是以商品名Aerosil出售的那种，优选沉淀二氧化硅，尤其是以商标名SyloidFP244出售的那种，微粒化或未微粒化的滑石，或它们的混合物。
相对于涂布聚合物的重量，所述抗静电剂比例可在10％(按重量计)的范围内，优选最高为5％(按重量计)。
根据本发明一个有利的实施方案，构成颗粒粘合剂和涂布聚合物的聚合物是相同的。
根据本发明一个有利的实施方案，本发明的涂布颗粒包括—10-95％的CEI微晶体，—0-85％的稀释剂，—0-10％的抗静电剂，—5-50％的涂布聚合物，该百分比是以相对于涂布颗粒重量的按重量计表示的。
从易于粒化的角度而言，稀释剂的浓度超过85％是不利的，这会导致CEI被充分稀释从而制成大尺寸的片剂。
涂布聚合物的浓度小于5％，则涂层就不足以掩盖CEI的味道。如果浓度大于50％，则CEI的释放就很慢。
抗静电剂的浓度超过10％对颗粒的流体化没有任何额外的改进。
根据本发明另一个有利的实施方案，本发明的涂布颗粒包括—10-95％的CEI微晶体，—0-85％的甘露醇，—0-10％的胶体二氧化硅，和—5-50％的乙基纤维素，该百分比是以相对于涂布颗粒重量的按重量计表示的。
本发明还涉及制备涂布的CEI颗粒的方法。
本发明所述的方法包括以下步骤—将CEI微晶体与稀释剂和任选的抗静电剂干混，—通过喷射粘合剂溶液或悬液将上述步骤中获得的混合物粒化，—通过喷射涂料组合物悬液涂布由此获得的颗粒，
—干燥这样获得的涂布颗粒。
在该方法中，混合、粒化和涂布步骤可在不同的设备中进行或在相同的设备中进行，且各个步骤都存在相同或不同的赋形剂混合物。
在本发明粒化步骤的第一个实施方案中，最初的干混、粒化、涂布和干燥步骤是在流化空气床中进行的。
这种情况下，活性物质，粉末、稀释剂和任选的抗静电剂最初的混合物首先被流体化，然后将其喷射在所述含有至少一种粘合剂的赋形剂的溶液或悬液的粉末上以进行粒化，接下来通过喷射涂布组合物的悬液来涂布获得的颗粒，干燥形成的涂布颗粒，所有这些步骤都是在流化床中进行的。
根据一个有利的实施方案，用于粒化步骤的赋形剂的混合物和用于涂布步骤的涂布悬液形成了一种单一的混合物。此时，通过改变不同的参数，如赋形剂混合物的喷射速度和所述混合物的雾化压力，可将粒化步骤与涂布步骤分开。因此，只有一部分赋形剂混合物被用于粒化步骤，而另一部分被用于涂布步骤。
粒化步骤中赋形剂悬液的喷射速度高于涂布步骤，而粒化步骤中赋形剂悬液的雾化压力低于涂布步骤。
实践时，例如在实验室规模采用GLATT GPCG3型流化空气床设备时，在粒化步骤时，赋形剂混合物的喷射速度在15-30克/分钟之间，雾化压力在1-2.5巴之间。
在涂布步骤中，涂布悬液的喷射速度在10-25克/分钟之间，雾化压力在1.5-3巴之间。
根据一个有利的实施方案，在粒化步骤中10-30％的赋形剂混合物被粉碎，剩余部分至100％在涂布步骤中被粉碎。
根据这一有利的方法，当活性成分、稀释剂，以及有利地是抗静电剂被干混后，所述流化床用含有涂布聚合物或聚合物以及抗静电剂的赋形剂悬液喷射，所述悬液的喷射速度和雾化压力是可变的，以便首先得到粒化然后涂布所形成的颗粒。
用这种方法制备得的基于CEI的涂布颗粒形成了迅速崩解的片剂的组成部分，本发明还将提供这种片剂。
本发明所述的片剂可在与唾液接触后60秒之内，优选在40秒之内在口中解聚，形成容易咽下的悬液，且这种片剂是基于涂布的CEI颗粒和赋形剂混合物的，所述赋形剂含有至少一种崩解剂、稀释溶解剂沉没剂以及任选的溶胀剂、渗透剂、甜味剂和调味剂。
所述解聚时间是指，一方面，片剂被放在口中与唾液接触的时刻，另一方面，无需咀嚼，片剂与唾液接触解集而形成的悬液被咽下的时刻之间的消逝时间。
根据一个有利的实施方案，本发明的片剂是基于涂布CEI颗粒和赋形剂混合物的，所述颗粒具有固有的压片特征，且赋形剂混合物相对于涂布颗粒的重量比为0.4-10，优选为1-10，最优选为1-4，所述赋形剂混合物包括—崩解剂，—具有粘合特性的稀释溶解剂，—润滑剂，—渗透剂，和—任选的甜味剂、调味剂和着色剂。
所述崩解剂选自交联的羧甲基纤维素钠，它在此领域中被称为交联羧甲纤维素，交聚维酮以及它们的混合物。
具有粘合特性的稀释溶解剂包括小于13个碳原子的多元醇，它以直接可片剂的产品形式出现，其平均粒径为100-500μm，或以粉末形式出现，其平均粒径小于100μm，所述多元醇优选选自甘露醇、木糖醇、山梨糖醇和麦芽糖醇，条件是，山梨糖醇不能单独使用，且所述具有粘合特性的稀释溶解剂单独使用，以直接可片剂的产品形式使用，反之，至少两种稀释溶解剂具有粘合特性，一种为直接可片剂形式，另一种为粉末形式，所述多元醇可以是相同是，直接可片剂的多元醇与粉末状多元醇的比例为99/1-20/80，优选为80/20-20/80。
相对于片剂的质量，崩解剂和用于构建所述赋形剂的溶解剂的比例分别是，前者为1-15％，优选为2-7％，后者为30-90％，优选为40-70％(按重量计)。
所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰延胡索酸钠、微粒化的聚氧乙二醇(微粒化的聚乙二醇6000)、亮氨酸、苯甲酸钠以及它们的混合物。
润滑剂的量为每1000份中有0.2-20份(润滑剂的重量/片剂的总重)，优选每1000份中有5-10份。
根据有利的实施方案，所述润滑剂分散在赋形剂内，或者所有的润滑剂都分布在片剂表面。
所用渗透剂是由选自对含水溶剂具有强亲和性的二氧化硅，如熟知的商标名为Syloid的沉淀二氧化硅、麦芽糊精、β-环糊精以及它们的混合物的化合物制成的。
渗透剂可促使亲水网络形成，这有利于唾液的渗透，因此有助于片剂更好解聚。
渗透剂相对于片剂质量的比例为0.5％-5％(按重量计)。
所述甜味剂可选自阿斯巴坦、乙酰舒泛钾、糖精钠、新桔皮苷二氢查耳酮、三氯半乳蔗糖、单铵甘草酸盐以及它们的混合物。
所述调味剂和着色剂是制药业中制备片剂常用的那些。
通过以下描述将更好的理解本发明，以下是本发明所述迅速崩解的CEI片剂优选的示范性实施方案。然而，应理解这些实施例只是为了说明，本发明的有利实施方案不限于此。
实施例1制备基于雷米普利的涂布颗粒按照以下步骤，用流化空气床制粒机可有利地制造该颗粒。
首先将109g乙基纤维素溶于2050g异丙醇制成聚合物溶液。
然后将由500g雷米普利、500g甘露醇和53g二氧化硅组成的均匀粉末混合物在流化空气床中流体化。
各种粉末的粒度测定小于100μm。
在均匀粉末混合物的流化床中喷射大约占总聚合物溶液15-25％的第一部分以进行粒化，喷射时间约为20分钟，喷射速度约为20-50g/分钟，溶液的雾化压力为2巴。
这使得颗粒流化床的粒度测定主要在100-500μm之间。
然后用剩下的聚合物溶液部分喷射颗粒流化床以涂布该颗粒，喷射持续时间约为2小时，喷射速度约为15-20g/分钟，溶液的雾化压力为2.5巴。
这样得到了涂布颗粒的均匀混合物。
涂布颗粒的均匀混合物有统计学上稳定的组成。
因此可确定存在于给定量的这种均匀的涂布颗粒的混合物中活性成分的量，相反地，为得到所需量的活性成分，可确定相应的涂布颗粒的均匀混合物的量。
例如，为得到10mg雷米普利，就需要摄入24.62mg涂布颗粒的均匀混合物。这24.62mg的组成如表1所述
表1
实施例2制备含有10mg雷米普利的迅速崩解的多颗粒片剂制备的片剂含有10mg雷米普利，其组成如下表2所示。
各赋形剂的量列在表2中，它们与所述片剂有着各自的比例，将这些赋形剂大批地通过孔径约800μm的筛子筛选。
随后，在干式搅拌机中，将一定颗粒比例的量的涂布颗粒(见表2)与经过筛选的赋形剂混合物均匀混合。
表2
然后在装有冲模和直径为8mm的打孔机的旋转式制片机中将得到的混合物分散并成形。
所得片剂的硬度约为30N。
如此获得的片剂在口中的解聚时间小于20秒。
磨损是本发明所述片剂的一个重要特性。根据法国药典(第10版，“V.5.1-friabilitédes comprimés”[片剂脆碎度]，1993年1月)描述的方法，用带有刀片的设备测得该值小于1％。
当片剂在口中滞留时，换句话说，在用药和吞咽之间的这段时间内没有检测到雷米普利令人不愉快的味道。
按照欧洲药典第3版，在装有旋转刀片的II型设备中测量了其溶出动力学。
出于此目的，将1片片剂放到此设备中，该设备中装有溶出体积为500ml 0.1N的HCl介质，并以每分钟75转的速度进行搅拌。每隔一定时间测量溶于此介质的雷米普利的浓度。
所得结果例在

图1中，其中，曲线C1表示作为时间函数的活性物质的溶出度。
如所述曲线C1所示，得到了雷米普利未延迟释放的迅速崩解的雷米普利的多颗粒片剂。
实施例3制备含有7.5mg雷米普利的迅速崩解的多颗粒片剂制备的片剂含有7.5mg雷米普利，其组成如下表3所示表3
按表3所给相对比例，用各种赋形剂和活性成分按照实施例2的方法制备这些片剂。
片剂重162mg。
所得片剂的硬度约为30N。
如此获得的片剂在口中的解聚时间小于20秒。
按实施例2测得的磨损值小于1％。
当片剂在口中滞留时，换句话说，在用药和吞咽之间的这段时间内没有检测到雷米普利令人不愉快的味道。
实施例4制备雷米普利的涂布颗粒按照以下步骤制造该颗粒。
首先将EudragitE100溶于异丙醇制成聚合物溶液。
然后将由500g雷米普利、750g甘露醇和53g沉淀二氧化硅组成的均匀粉末在流化空气床中流体化。
各种粉末的粒度测定小于100μm。
所述粉末混合物在流化空气床制粒机中被有利地粒化。
在均匀粉末混合物的流化床中喷射大约占总聚合物溶液15-25％的第一部分以进行粒化，喷射时间约为30分钟，喷射速度约为20-25g/分钟，溶液的雾化压力为1.5巴。
这使得颗粒流化床的粒度测定主要在100-500μm之间。然后用剩下的聚合物溶液部分喷洒颗粒流化床以涂布该颗粒，喷射持续时间约为2小时，喷洒速度约为15-20g/分钟，溶液的雾化压力为2巴。
这样得到了涂布颗粒的均匀混合物。
涂布颗粒的均匀混合物有统计学上稳定的组成。
因此可确定存在于给定量的这种均匀的涂布颗粒的混合物中活性成分的量，相反地，为得到所需量的活性成分，可确定相应的涂布颗粒的均匀混合物的量。
例如，为得到10mg雷米普利，就需要摄入31.5mg涂布颗粒的均匀混合物。这31.5mg的组成如表4所述表4
实施例5制备含有10mg雷米普利的迅速崩解的多颗粒片剂制备的片剂含有10mg雷米普利，其组成如下表5所示表5
按表5所给相对比例，用各种赋形剂和活性成分按照实施例2的方法制备这些片剂。
片剂重300mg。
所得片剂的硬度约为35N。
如此获得的片剂在口中的解聚时间小于25秒。
按实施例2测得的磨损值小于1％。
当片剂在口中滞留时，换句话说，在用药和吞咽之间的这段时间内没有检测到雷米普利令人不愉快的味道。
按照欧洲药典第3版，在装有旋转刀片的II型设备中测量了其溶出动力学。
出于此目的，将1片片剂放到此设备中，该设备中装有溶出体积为500ml 0.1N的HCl介质，并以每分钟75转的速度进行搅拌。每隔一定时间测量溶于此介质的雷米普利的浓度。
所得结果例在图2中，其中，曲线C2表示作为时间函数的活性物质的溶出度。
如所述曲线C2所示，得到了雷米普利未延迟释放的迅速崩解的雷米普利的多颗粒片剂。
实施例6制备含有5mg雷米普利的迅速崩解的多颗粒片剂实施例4中所述的雷米普利颗粒被制成含有5mg雷米普利的迅速崩解的多颗粒片剂，其组成如下表6所示表6
按表6所给相对比例，用各种赋形剂和活性成分按照实施例2的方法制造片剂。
片剂重150mg。
所得片剂的硬度约为35N。
如此获得的片剂在口中的解聚时间小于20秒。
按实施例2测得的磨损值小于1％。
当片剂在口中滞留时，换句话说，在用药和吞咽之间的这段时间内没有检测到雷米普利令人不愉快的味道。
实施例7制备卡托普利的涂布颗粒按照以下步骤制造该颗粒。
首先将EudragitE100溶于异丙醇制成聚合物溶液。
然后将由750g卡托普利、250g甘露醇和53g沉淀二氧化硅组成的均匀粉末混合物在流化空气床中流体化。
在均匀粉末混合物的流化床中喷洒大约占总聚合物溶液15-25％的第一部分以进行粒化，喷射时间约为30分钟，喷洒速度约为20-25g/分钟，溶液的雾化压力为1.5巴。
这使得颗粒流化床的粒度测定主要在100-500μm之间。然后用剩下的聚合物溶液部分喷洒颗粒流化床以涂布该颗粒，喷射持续时间约为2小时，喷洒速度约为15-20g/分钟，溶液的雾化压力为2巴。
这样得到了涂布颗粒的均匀混合物。
涂布颗粒的均匀混合物有统计学上稳定的组成。
因此可确定存在于给定量的这种均匀的涂布颗粒的混合物中活性成分的量，相反地，为得到所需量的活性成分，可确定相应的涂布颗粒的均匀混合物的量。
例如，为得到50mg卡托普利，就需要摄入76.9mg涂布颗粒的均匀混合物。这76.9mg的组成如表7所述表7
实施例8制备含有50mg卡托普利的迅速崩解的多颗粒片剂制备的片剂含有50mg卡托普利，其组成如下表8所示表8
按表8所给相对比例，用各种赋形剂和活性成分按照实施例2的方法制备这些片剂。
片剂重224mg。
所得片剂的硬度约为40N。
如此获得的片剂在口中的解聚时间小于30秒。
按实施例2测得的磨损值小于1％。
当片剂在口中滞留时，换句话说，在用药和吞咽之间的这段时间内没有检测到卡托普利令人不愉快的味道。
实施例9制备依那普利的涂布颗粒按照以下步骤制造该颗粒。
首先将乙基纤维素溶于异丙醇制成聚合物溶液。
然后将由500g依那普利、500g甘露醇和50g沉淀二氧化硅组成的均匀粉末在流化空气床中流体化。
在均匀粉末混合物的流化床中喷洒大约占总聚合物溶液15-25％的第一部分以进行粒化，喷射时间约为30分钟，喷洒速度约为20-25g/分钟，溶液的雾化压力为1.5巴。
这使得颗粒流化床的粒度测定主要在100-500μm之间。然后用剩下的聚合物溶液部分喷洒颗粒流化床以涂布该颗粒，喷射持续时间约为2小时，喷洒速度约为15-20g/分钟，溶液的雾化压力为2.5巴。
这样得到了涂布颗粒的均匀混合物。
涂布颗粒的均匀混合物有统计学上稳定的组成。
因此可确定存在于给定量的这种均匀的涂布颗粒的混合物中活性成分的量，相反地，为得到所需量的活性成分，可确定相应的涂布颗粒的均匀混合物的量。
例如，为得到10mg依那普利，就需要摄入23mg涂布颗粒的均匀混合物。这23mg的组成如表9所述表9
实施例10制备含有10mg依那普利的迅速崩解的多颗粒片剂制备的片剂含有10mg依那普利，其组成如下表10所示表10
按表10所给相对比例，用各种赋形剂和活性成分按照实施例2的方法制备这些片剂。
片剂重161mg。
所得片剂的硬度约为30N。
如此获得的片剂在口中的解聚时间小于25秒。
按实施例2测得的磨损值小于1％。
当片剂在口中滞留时，换句话说，在用药和吞咽之间的这段时间内没有检测依那普利令人不愉快的味道。
实施例11制备赖诺普利的涂布颗粒按照以下步骤制造该颗粒。
首先将EudragitE100溶于异丙醇制成聚合物溶液。
然后将由500g赖诺普利、500g甘露醇和50g沉淀二氧化硅组成的均匀粉末在流化空气床中流体化。
在均匀粉末混合物的流化床中喷洒大约占总聚合物溶液15-25％的第一部分以进行粒化，喷射时间约为30分钟，喷洒速度约为20-25g/分钟，溶液的雾化压力为1.5巴。
这使得颗粒流化床的粒度测定主要在100-500μm之间。然后用剩下的聚合物溶液部分喷洒颗粒流化床以涂布该颗粒，喷射持续时间约为2小时，喷洒速度约为15-20g/分钟，溶液的雾化压力为2巴。
这样得到了涂布颗粒的均匀混合物。
涂布颗粒的均匀混合物有统计学上稳定的组成。
因此可确定存在于给定量的这种均匀的涂布颗粒的混合物中活性成分的量，相反地，为得到所需量的活性成分，可确定相应的涂布颗粒的均匀混合物的量。
例如，为得到20mg赖诺普利，就需要摄入49mg涂布颗粒的均匀混合物。这47.2mg的组成如表11所述表11
实施例12制备含有20mg赖诺普利的迅速崩解的多颗粒片剂制备的片剂含有10mg赖诺普利，其组成如下表12所示表12
按表12所给相对比例，用各种赋形剂和活性成分按照实施例2的方法制备这些片剂。
片剂重188mg。
所得片剂的硬度约为35N。
如此获得的片剂在口中的解聚时间小于25秒。
按实施例2测得的磨损值小于1％。
当片剂在口中滞留时，换句话说，在用药和吞咽之间的这段时间内没有检测倒赖诺普利令人不愉快的味道。
实施例13制备坦度普利的涂布颗粒按照以下步骤制造该颗粒。
首先将EudragitE100溶于异丙醇制成聚合物溶液。
然后将由250g坦度普利、750g甘露醇和50g沉淀二氧化硅组成的均匀粉末在流化空气床中流体化。
在均匀粉末混合物的流化床中喷洒大约占总聚合物溶液15-25％的第一部分以进行粒化，喷射时间约为30分钟，喷洒速度约为20-25g/分钟，溶液的雾化压力为1.5巴。
这使得颗粒流化床的粒度测定主要在100-500μm之间。然后用剩下的聚合物溶液部分喷洒颗粒流化床以涂布该颗粒，喷射持续时间约为2小时，喷洒速度约为15-20g/分钟，溶液的雾化压力为2巴。
这样得到了涂布颗粒的均匀混合物。
涂布颗粒的均匀混合物有统计学上稳定的组成。
因此可确定存在于给定量的这种均匀的涂布颗粒的混合物中活性成分的量，相反地，为得到所需量的活性成分，可确定相应的涂布颗粒的均匀混合物的量。
例如，为得到4mg坦度普利，就需要摄入18.4mg涂布颗粒的均匀混合物。这18.4mg的组成如表13所述
表13
实施例14制备含有4mg坦度普利的迅速崩解的多颗粒片剂制备的片剂含有4mg坦度普利，其组成如下表14所示表14
按表14所给相对比例，用各种赋形剂和活性成分按照实施例2的方法制备这些片剂。
片剂重160mg。
所得片剂的硬度约为35N。
如此获得的片剂在口中的解聚时间小于25秒。
按实施例2测得的磨损值小于1％。
当片剂在口中滞留时，换句话说，在用药和吞咽之间的这段时间内没有检测到坦度普利令人不愉快的味道。
权利要求
1.基于血管紧张素转化酶抑制剂、其异构体或其药学上可接受的盐(CEI)的颗粒，其特征在于，所述颗粒被涂布，且它们含有—CEI微晶体，—一种或多种选自纤维素类聚合物，尤其是乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，丙烯酸聚合物、聚微酮、聚乙烯醇以及它们的混合物的粘合剂，—任选地选自纤维素衍生物、淀粉、乳糖、多元醇，尤其是甘露醇的稀释剂，以及选自胶体二氧化硅、沉淀二氧化硅和微粒化或未微粒化的滑石的抗静电剂。
2.如权利要求1所述的颗粒，其特征在于，所述CEI选自贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、索辛普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利，它们的异构体或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求2所述的颗粒，其特征在于，所述CEI选自雷米普利、卡托普利、依那普利、赖诺普利和群多普利，它们的异构体或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1-3中任一项所述的颗粒，其特征在于，其粒度测定为至少80％的颗粒大小在100-500μm之间，且只有小于15％的颗粒的大小小于100μm。
5.如权利要求1-4中任一项所述的颗粒，其特征在于，—相对于未涂布颗粒的重量，所述粘合剂的量最高为15％(按重量计)，优选最高为10％(按重量计)，—相对于未涂布颗粒的重量，所述稀释剂的比例最高为85％(按重量计)，优选最高为50％(按重量计)，—相对于未涂布颗粒的重量，所述抗静电剂的比例最高为10％(按重量计)，优选最高为3％(按重量计)。
6.如权利要求1-5中任一项所述的颗粒，其特征在于，它们被涂料组合物涂布，所述涂料组合物含有涂布聚合物和任选的抗静电剂、增塑剂和溶解剂，尤其是多元醇，所述涂布聚合物选自纤维素类聚合物，尤其是乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，丙烯酸聚合物以及它们的混合物。
7.如权利要求1-6中任一项所述的颗粒，其特征在于，所述构成未涂布颗粒粘合剂的聚合物和所述涂布聚合物是相同的。
8.如权利要求7所述的颗粒，其特征在于，它们含有—10-95％的CEI微晶体，—0-85％的稀释剂，优选甘露醇，—0-10％的抗静电剂，优选胶体二氧化硅，—5-10％的涂布聚合物或粘合剂，优选乙基纤维素，该百分比是以相对于涂布颗粒的重量表示的。
9.制备如权利要求1-8中任一项所述涂布颗粒的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤—将CEI微晶体与稀释剂和任选的抗静电剂干混，—通过喷射粘合剂的溶液或悬液将上述步骤中获得的混合物粒化，—通过喷射涂料组合物的悬液涂布由此获得的颗粒，—将这样获得的涂布颗粒干燥。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述各个步骤是在流化空气装置中进行的。
11.如权利要求9和10所述的方法，其特征在于，粒化步骤中粘合剂溶液或悬液的喷射速度高于涂布步骤中涂料组合物悬液的喷射速度，而粒化步骤中的雾化压力低于涂布步骤。
12.一种迅速崩解或快速分解的片剂，它们与唾液接触后在60秒之内，优选在40秒之内在口中解聚，从而形成易于吞咽的悬液，其特征在于，它基于权利要求1-8中任一项所述的涂布颗粒，或按权利要求9-11所述方法制备的颗粒，以及含有至少一种崩解剂、稀释溶解剂、润滑剂和任选的溶胀剂、渗透剂、甜味剂和调味剂的赋形剂的混合物。
13.如权利要求12所述的片剂，其特征在于，所述崩解剂选自交联羧甲纤维素、交聚维酮以及它们的混合物。
14.如权利要求12和13所述的片剂，其特征在于，具有粘合特性的溶解剂包括小于13个碳原子的多元醇，它以直接可片剂的产品形式出现，其平均粒径为100-500μm，或以粉末形式出现，其平均粒径小于100μm，所述多元醇优选选自甘露醇、木糖醇、山梨糖醇和麦芽糖醇，条件是，山梨糖醇不能单独使用，且所述具有粘合特性的稀释溶解剂单独使用，以直接可片剂的产品形式使用，反之，至少有两种稀释溶解剂具有粘合特性，一种为直接可片剂形式，另一种为粉末形式，所述多元醇可能是相同的，直接可片剂化的多元醇与粉末状多元醇的比例为99/1-20/80，优选为80/20-20/80，更优选为80/20-50/50。
15.如权利要求12-14中任一项所述的片剂，其特征在于，所述赋形剂混合物相对于涂布CEI颗粒的重量比为0.4-10，优选为1-10，最优选为1-4。
16.如权利要求12-15中任一项所述的片剂，其特征在于，相对于片剂的质量的崩解剂的比例为1-15％，优选为2-7％(按重量计)，相对于片剂的质量的溶解剂的比例为30-90％，优选为40-70％(按重量计)。
17.如权利要求12-16中任一项所述的片剂，其特征在于，所述渗透剂选自对含水溶剂具有强亲和性的二氧化硅，如沉淀二氧化硅、麦芽糊精、β-环糊精以及它们的混合物。
18.如权利要求12-17中任一项所述的片剂，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酰延胡索酸钠、硬脂酸、微粒化的聚氧乙二醇以及它们的混合物。
19.如权利要求12-18中任一项所述的片剂，其特征在于，所述甜味剂选自阿斯巴坦、乙酰舒泛钾、糖精钠、新桔皮黄二氢查耳酮、三氯半乳蔗糖、单铵甘草酸盐以及它们的混合物。
20.如权利要求12-19中任一项所述的片剂，其特征在于，所述润滑剂为粉末形式且是分散的，以至少使其主要部分在所述片剂表面上。
全文摘要
本发明涉及基于血管紧张素转化酶抑制剂、其异构体或其药学上可接受的盐的颗粒，其特征在于，所述颗粒被涂布，且它们含有ACE抑制剂单晶体，一种或多种选自纤维素类聚合物，尤其是乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，丙烯酸聚合物、聚微酮、聚乙烯醇以及它们的混合物的粘合剂，任选地选自纤维素衍生物、淀粉、乳糖、多元醇，尤其是甘露醇的稀释剂，以及选自胶体二氧化硅、沉淀二氧化硅和微粒化或未微粒化的滑石的抗静电剂。本发明还涉及制备所述颗粒以及使用该颗粒的口服可分散片剂的方法。
文档编号A61K47/30GK1507347SQ02809584
公开日2004年6月23日 申请日期2002年5月3日 优先权日2001年5月9日
发明者P·西尼弗, P 西尼弗 申请人:爱的发