表皮生长因子受体的活化突变形式的喹唑啉抑制剂的制作方法
【专利说明】表皮生长因子受体的活化突变形式的喹唑啉抑制剂
[0001] 本发明涉及某些在通过表皮生长因子受体（EGFR)的活化突变形式（例如L858R 活化突变体和/或外显子19缺失活化突变体）介导的疾病或医学病症的治疗或预防中可 以是有用的4-(取代的-苯胺基）-6-0-(取代的-哌嗪-羰基）喹唑啉化合物及其药学盐。 此类化合物及其盐在许多不同癌症的治疗或预防中可以是有用的。本发明还涉及包含所述 化合物或其药学盐、这些化合物的晶型或其药学盐的药物组合物，用于所述化合物、或其药 学盐的制造的中间体，并且涉及使用所述化合物、或其药学盐治疗由EGFR的活化突变形式 介导的疾病的方法。
[0002] EGFR(另外地被称为ErbBl或HERl)是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶成 员。当结合生长因子配体（例如表皮生长因子（EGF))时，该受体可以与另一个EGFR分子 同源二聚化或与另一个家族成员（例如erbB2 (HER2)、erbB3 (HER3)、或erbB4 (HER4))异源 二聚化。
[0003] erbB受体的同源二聚化和/或异源二聚化导致胞内结构域中的关键酪氨酸残基 的磷酸化并且导致在细胞增殖和存活中涉及的许多细胞内信号转导途径的刺激。erbB家族 信号传导的失调促进增殖、侵袭、转移、血管发生以及肿瘤细胞存活并且已经被描述于许多 人类癌症中，包括肺癌、头颈癌以及乳腺癌。
[0004] 因此，erbB家族代表用于抗癌药物研发的合理靶标并且许多靶向EGFR或erbB2的 药剂现在是临床上可获得的，包括吉非替尼（IRESSAtm)、厄洛替尼（TARCEVAtm)以及拉帕替 尼（TYKERB?，TYVERB?)。erbB受体信号转导及其在肿瘤生成中的涉及的详细综述提供于 New England Journal of Medicine (《新英格兰医学杂志》）[2008]第 358 卷；1160-74 和 Biochemical and Biophysical Research Communications (《生物化学和生物物理研究通 讯》）[2004]第 319 卷：1-11 中。
[0005] 在 2004 年，报道了（Science (《科学》）[2004]第 304 卷：1497-500 和 New England Journal of Medicine (《新英格兰医学杂志》）[2004]第350卷；2129-39) EGFR中的活化 突变与非小细胞肺癌（NSCLC)中的吉非替尼治疗的反应相关。大约90%的NSCLC相关联 的EGFR突变由两种主要的EGFR突变组成（外显子19中的E746-A750缺失和外显子21中 的 L858R置换突变）（Pao(保）等人 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United Stares of America(《美国国家科学院院刊》）[2004]，第 13 卷：306-11 和 Kosada (古佐田）等人Cancer Research (《癌症研究》）[2004]第64卷：8919-23)。相对 于野生型（WT) EGFR，这些活化突变导致对小分子酪氨酸激酶抑制剂（例如吉非替尼和厄洛 替尼）的亲和力的增加以及对三磷酸腺苷（ATP)的亲和力的降低。
[0006] 然而，报道了在>60%用吉非替尼或厄洛替尼治疗的NSCLC患者中被认为与正 常皮肤和肠细胞中的WT EGFR信号转导途径的抑制相关的副作用，例如皮疹和腹泻（Zhou CC(周 CC)等人，Journal of Clinical Oncology (《临床肿瘤学杂志》）[2011]，第 12 卷： 735-42 ;Mok TS (莫 TS)等人，New England Journal of Medicine (《新英格兰医学杂志》）
[2009]，第361卷：947-57)。另外，吉非替尼和厄洛替尼两者在治疗具有脑转移的NSCLC 患者上都显示出有限的效果，因为它们均不有效地穿过血脑屏障（BBB) (McKillop D(麦 奇洛 D)等人 Xenobiotica (《Xenobiotica 杂志》）[2004]，第 34 卷：983-1000 ;Jackman DM(杰克曼DM)等人，Journal of Clinical Oncology(《临床肿瘤学杂志》）[2006]， 第24卷：4517-20 ;Grommes C(格鲁姆麦斯C)等人Neuro-Oncology (《神经肿瘤学》） [2011]，第13卷：1364-9)，同时若干报道显示肺癌脑转移作为一种未满足的医疗需要而出 现（Gavrilovic (加夫里洛维奇）等人，Journal of Neurooncology (《神经肿瘤学杂志》）
[2005]，第 75 卷：5-14;Barnholtz-Sloan JS(布恩浩特兹-斯隆 JS)等人，Journal of Clinical Oncology (《临床肿瘤学杂志》）[2004]，22 :2865-72 ;Schouten LJ(斯考滕 LJ) 等人，Cancer (《癌症》）[2002]，第 94 卷：2698-705)。
[0007] 当癌症扩散到脑脊膜（覆盖大脑和脊髓的组织层）时出现柔脑膜转移。转移可以 通过血液扩散到脑膜或它们可以从由流经脑脊膜的脑脊液（CSF)携带的脑转移行进。如果 肿瘤细胞进入CSF并且存活，那么它们可以贯穿中枢神经系统而行进，这导致神经学问题 (Le Rhun (李欢）等人，Surg Neurol Int.(《国际外科神经学》）[2013]，第4卷：S265-88)。 柔脑膜转移的发生率正在增加，部分是因为癌症患者活得更长，而且因为许多化学疗法和 分子靶向治疗在脑脊液中不能达到足以杀死肿瘤细胞的浓度。治疗在传统上已经是无效的 并且存活已经以周测量。
[0008] 阿斯利康公司（AstraZeneca)已经研究了用于在乳腺癌中使用的塞皮替尼 (sapitinib) (AZD8931)( -种EGFR、HER2和HER3受体的等效抑制剂）。迄今为止，已经在 三个II期临床试验中研究了塞皮替尼；第一个临床试验是在表达低水平的HER2的晚期乳 腺癌患者中与紫杉醇组合对单独的紫杉醇；第二个临床试验是在激素受体阳性的晚期乳腺 癌中与阿那曲唑组合对单独的阿那曲唑；并且第三个临床试验是在一线疗法之后进展为转 移性胃癌或胃-食管交界癌并且对于通过HER2状态用曲妥珠单抗治疗不合格者与紫杉醇 组合对单独的紫杉醇。本发明化合物与塞皮替尼在结构上是不同的，并且拥有使得它在已 经转移至中枢神经系统[CNS]的癌症的治疗中潜在有用的增强的脑渗透特性，特别是已经 转移至大脑的那些癌症以及导致柔脑膜转移的那些癌症。
[0009] 目前，一些不可逆喹唑啉EGFR抑制剂（例如阿法替尼和达可替尼（dacomitinib)) 处于临床研发中。尽管这些化合物在NSCLC患者中的EGFR激活突变上展示出与吉非替尼和 厄洛替尼可比较的效果，但是它们显示出更严重的副作用，例如皮疹（> 90%的皮疹和腹 泻）（Zhou CC(周 CC)等人，Journal of Clinical Oncology (《临床肿瘤学杂志》）[2011]， 第 12 卷：735-42 ;Mok TS (莫 TS)等人，New England Journal of Medicine (《新英格兰 医学杂志》）[2009]，第 361 卷：947-57 ;Miller VA(米勒 VA)等人 Lancet Oncology (《柳 叶刀肿瘤学》）[2012]，第 13 卷：528-38 ;Ramalingam SS (拉马另姆 SS)等人，Journal of Clinical Oncology (《临床肿瘤学杂志》）[2012]，第30卷：3337-44)。本发明的这些化合 物是可逆抑制剂，并且因此预期具有比阿法替尼和达可替尼更少的EGFR相关副作用。
[0010] 已经披露了某些喹唑啉化合物，例如"用于治疗肿瘤的喹唑啉衍生物的制备"（US 20080177068 Al)，"用于治疗肿瘤的喹唑啉衍生物的制备"（US 20080167328A1)，"作为蛋 白酪氨酸激酶抑制剂的糖类衍生物的制备"（CN 101857618 A)，"用作抗肿瘤剂的氯氟苯胺 基甲氧基-N-甲基氨基甲酰基甲基哌啶基氧基喹唑啉衍生物的制备"(W0 2010061208 A2)， "作为抗肿瘤剂的4-氨基喹唑啉衍生物的制备（CN 101367793 A) "，"作为抗增殖剂的脯氨 酸喹唑啉衍生物的制备（BR 2006002275 A)"，"作为蛋白激酶抑制剂的喹唑啉衍生物的制 备"（WO 2005097137 A2)，"作为蛋白激酶抑制剂的喹唑啉衍生物的制备"（WO 2005097134 A2)，"作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物的制备"（W0 2005028469 Al)，"作为 EGF和ErbB-2激酶抑制剂的苯基氨基取代的喹唑啉的制备"（W0 2005028470 Al)，"作为 酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物的制备"（W0 2005026156 Al)，"作为用于治疗肿瘤的酪 氨酸激酶抑制剂的哌啶基-喹唑啉衍生物的制备"（W0 2005012290 Al)，"作为抗增殖剂的 4-苯胺基喹唑啉的制备"（WO 2003082831A1)，"作为表皮生长因子受体信号转导抑制剂的 氨基喹唑啉的制备"（W0 2002018351 Al)，"作为极光2激酶抑制剂的喹唑啉的制备"（W0 2001021594 Al)，"喹唑啉以及其他二环杂环化合物、含有作为酪氨酸激酶抑制剂的这些 化合物的药物组合物，以及制备它们的工艺"（W0 2000055141 Al)，"喹唑啉衍生物的制备 及其受体酪氨酸激酶抑制特性"（W0 9738994 Al)，"作为抗肿瘤剂的喹唑啉衍生物"（W0 9730034 Al)，"作为I类受体酪氨酸激酶抑制剂的卤代苯胺基喹唑啉的制备"（W0 9633980 Al)以及"用于治疗肿瘤疾病的喹唑啉衍生物"（US 5457105)。
[0011]当与其他临床上可获得的EGFR抑制剂相比时，本发明的这些化合物或其药学上 可接受的盐展示出某些改进的特性，例如更高的BBB渗透性（因此使得它们可能用于已经 转移至CNS的癌症的治疗，特别是脑转移和柔脑膜转移）；在WT EGFR与突变EGFR之间显 示出较好的选择性（这可能导致较少的皮疹和腹泻治疗副作用）；同时保留针对激活突变 EGFR (例如EGFR L858R活化突变体和/或外显子19缺失活化突变体）的等效的或改进的 活性。因此，此类化合物或其药学上可接受的盐在其中牵涉EGFR的这些激活突变的疾病状 态的治疗（例如在癌症的治疗）中可能是特别有用的。
[0012] 因此，本发明提供了一种式（I)的化合物：
[0014] 或其一种药学上可接受的盐。
[0015] 以上提到的这些临床化合物的结构如下：
[0016]
[0017] 本发明化合物的一种适合的药学上可接受的盐例如是一种酸-加成盐，例如无机 酸或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、L-酒石酸、乙醇酸、富马酸、琥珀酸或马 来酸，尤其是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、L-酒石酸、乙醇酸、富马酸或马来酸。本发 明化合物的一种具体的药学上可接受的盐是一种盐酸盐。本发明化合物的一种另外的具体 的药学上可接受的盐是一种琥珀酸盐。技术人员将认识到另外的酸加成盐（例如但不限于 示于实例中的那些）也可以是可能的。
[0018] 式⑴的化合物的盐例如可以通过使式⑴的化合物与在其中这种盐沉淀的介质 中或水性介质中的一定量的酸反应随后是冻干来形成。
[0019] 式（I)的化合物或其药学上可接受的盐具有一个手性中心。应该理解的是本发明 涵盖拥有活化突变EGFR抑制活性的这些式（I)的化合物的所有立体异构体（对映异构体 和非对映异构体）、或其药学上可接受的盐。本发明进一步涉及拥有活化突变EGFR抑制活 性的这些式（I)的化合物的任何以及所有互变异构形式、或其药学上可接受的盐。在本发 明的一个另外的方面，提供了一种基本上不含任何其他对映异构体的式（I)的对映异构体 或其药学上可接受的盐。在本发明的一个另外的方面，提供了一种基本上不含任何其他对 映异构体的式（I)的（R)-对映异构体或其药学上可接受的盐。在本发明的一个另外的方 面，提供了一种基本上不含任何其他对映异构体的式（I)的（S)-对映异构体或其药学上可 接受的盐。
[0020] 在本发明的一个实施例中，在该混合物包含不相等摩尔比例的对映异构体的情况 下，该混合物可以具有选自> 50%、> 70%、> 90%以及> 95%的对映体过量。具体地，该 混合物可以具有> 98%的对映体过量。更具体地，该混合物可以具有> 99%的对映体过 量。更具体地，该混合物可以具有> 99. 5%的对映体过量。
[0021] 还应该理解的是某些式（I)的化合物或其药学上可接受的盐可以处于溶剂化物 形式以及非溶剂化物形式，例如像水合形式。应该理解的是本发明涵盖拥有活化突变EGFR 抑制活性的所有此类溶剂化物形式。
[0022] 应该进一步理解的是本发明涵盖在此描述的这些化合物的所有同位素形式。例 如，氢包括氘并且碳包括12C和13C。
[0023] 在本发明的另一个方面，本发明的具体化合物是实例的任何化合物或其药学上可 接受的盐。
[0024] 在本发明的另一个方面，本发明的具体化合物选自：
[0025] 4-[(3_氯-2-氟苯基）氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基（2R)-2,4-二甲基哌 嗪-1-羧酸酯；
[0026] 4_[(3_氯-2-氟苯基）氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基（2S)-2,4_二甲基哌 嗪-1-羧酸酯；以及
[0027] 4-[(3-氯-2-氟苯基）氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基（±) 2,4-二甲基哌嗪-1-羧 酸酯；
[0028] 或其一种药学上可接受的盐。
[0029] 在本发明的另一个方面，本发明的具体化合物选自：
[0030] 4-[(3_氯-2-氟苯基）氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基（2R)-2,4-二甲基哌 嗪-1-羧酸酯；
[0031] 4-[(3_氯-2-氟苯基）氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基（2S)-2,4-二甲基哌 嗪-1-羧酸酯；以及
[0032] 4-[(3-氯-2-氟苯基）氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基（±) 2,4-二甲基哌嗪-1-羧 酸酯。
[0033] 在本发明的另一个方面，本发明的一种具体的化合物选自4-[(3-氯-2-氟苯基） 氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基（2R)-2,4_二甲基哌嗪-1-羧酸酯的药学上可接受的盐。
[0034] 在本发明的另一个方面，本发明的一种具体的化合物选自4-[(3-氯-2-氟苯基） 氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基（2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐。
[0035] 在本发明的另一个方面，本发明的一种具体的化合物选自4-[(3-氯-2-氟苯基） 氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基（2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯琥珀酸盐。
[0036] 在本发明的另一个方面，本发明的一种具体的化合物选自4-[(3-氯-2-氟苯基） 氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基（2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯。
[0037] 在本发明的另一个方面，本发明的一种具体的化合物选自4-[(3-氯-2-氟苯基） 氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基（2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯的药学上可接受的盐。
[0038] 在本发明的另一个方面，本发明的一种具体的化合物选自4-[(3-氯-2-氟苯基） 氨基]