一类可抑制表皮生长因子受体的哌啶基乙酰胺类化合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一类可抑制表皮生长因子受体的哌啶基乙酰胺类 化合物及其应用。
【背景技术】
[0002] 表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR)是一类生长因 子家族的细胞膜受体，包括4个主要成员：EGFR(ErbBl)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和 HER4 (ErbB4)。EGFR家族是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体，结构上可分为胞外区、跨 膜区和细胞内区3个部分。EGF等配体与EGFR家族受体的胞外区结合，通过配体自身介导 EGFR二聚化，形成同源或异源的二聚体，进而发生受体的磷酸化，激活酪氨酸激酶受体，弓丨 发下游一系列的信号转导通路活化，如：Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK、PI3K/Akt/mT0R等，最终 作用于转录因子，导致肿瘤的增殖、浸润、转移并抑制肿瘤细胞凋亡、促进肿瘤组织的血管 生成。研宄表明，70%的人类肿瘤与EGFR家族有关，EGFR已成为肺癌、胃癌等高发肿瘤的 "驱动基因"。作用于EGFR的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI)已成为当今肿瘤药物研发的重 要方向。FDA于2003年、2004年首先批准了第一代分子靶向药物，吉非替尼和厄洛替尼，用 于常规化疗手段无效的难治性肺癌的治疗。迄今为止，已有8种小分子EGFR抑制剂上市， 处于临床前和临床阶段的候选药物更多。临床实践中，尽管第一代EGFR抑制剂对肿瘤的治 疗效果良好，但肿瘤细胞往往在一段时间的治疗后产生耐药突变，如I790M的突变等。现今 的EGFR抑制剂基本都是基于氨基喹唑啉类的母核结构，寻找新型有效的EGFR抑制剂已成 为创新药物开发的关键。
【发明内容】
[0003]本发明的目的是针对上述技术问题提供了一类可抑制表皮生长因子受体的哌啶 基乙酰胺类化合物。
[0004]本发明另一个目的是提供上述化合物在制药中的应用。
[0005]本发明通过建立EGFR高通量抑制剂筛选模型，在体外酶学水平上寻找先导化合 物（化合物样品均购自ChemDiv公司筛选化合物库），发现了一类结构新颖的EGFR抑制剂， 都是基于哌啶基乙酰胺类的母核结构。随后，以细胞学实验证实了该类化合物可抑制EGF 诱导的细胞增殖。
[0006]本发明的目的是通过下列技术方案实现的：
[0007] -类可抑制表皮生长因子受体的哌啶基乙酰胺类化合物，其结构如通式（I)所 示：
[0008]
【主权项】
1. 一类可抑制表皮生长因子受体的哌啶基乙酰胺类化合物，其结构如通式（I)所示：
其中： Rl代表C4-C7的环烷基、芳基或取代芳基，所述取代基为烷基、链烯基、烷氧基、亚甲二 氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、轻烷基、疏基、氛基、幾基、甲醜基、氣基、烧 氣基或>烷基氣基； R2代表Cl-ClO的烷基、C4-C7的环烷基、芳基或取代芳基，所述取代基为烷基、链烯基、 烷氧基、亚甲^氧基、1?'代烷基、1?'代烷氧基、1?'素、硝基、羟基、轻烷基、疏基、氛基、幾基、甲 酰基、氨基、烷氨基或二烷基氨基。
2. 权利要求1所述的化合物在制备靶向抗肿瘤药中的应用。
3. 根据权利要求2所述的应用，其特征在于所述的靶向抗肿瘤药为表皮生长因子受体 拮抗剂。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，公开了一类可抑制表皮生长因子受体的哌啶基乙酰胺类化合物及其应用。该化合物为一类可抑制表皮生长因子受体的哌啶基乙酰胺类化合物，其结构如通式(I)所示，其中R1代表C4-C7的环烷基、芳基或取代芳基，R2代表C1-C10的烷基、C4-C7的环烷基、芳基或取代芳基。该化合物可用于制备表皮生长因子受体拮抗剂，为制备靶向抗肿瘤药提供了更多选择。
【IPC分类】C07D211-34, A61P35-00
【公开号】CN104817487
【申请号】CN201510227785
【发明人】林森森, 顾铭, 袁胜涛, 孙立, 严明, 张陆勇, 吴亮, 高鹏, 练进
【申请人】中国药科大学
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2015年5月6日