用于预防或治疗皮疹的药物组合物的制作方法

本发明涉及用于预防或治疗皮疹的药物组合物。更具体地，本发明涉及用于预防或治疗皮疹的药物组合物，其包括作为活性成分的表皮生长因子。
背景技术：
：表皮生长因子受体(EGFR)通常高表达于多种实体瘤，并且其为已知的细胞增殖、存活、转移和血管生成的调控因子(CiardielloFetal.,EurJCancer39:1348-1354)。在临床开发阶段中用于治疗EGFR抑制的主要药理策略包括使用抑制配体-受体结合的单克隆抗体和抑制酪氨酸激酶结构域激活的小分子。西妥昔单抗(抗-EGFR单克隆抗体)和埃罗替尼(EGFR酪氨酸激酶抑制剂)均为主要的EGFR抑制剂。临床使用西妥昔单抗的主要适应症为结肠直肠癌和头颈癌，埃罗替尼为非小细胞肺癌(NSCLC)和胰腺癌(PC)的首选药物(ShepherdFAetal.,NEnglJMed353:123-132；BonnerJAetal.,NEnglJMed354:567-578；CunninghamDetal.,NEnglJMed351:337-345；ZhouCetal.,LancetOncol12:735-742；以及MooreMJetal.,JClinOncol25:1960-1966)。近期临床试验提供了实质的证据证实，埃罗替尼、吉非替尼和阿法替尼应该为在治疗患有EGFR突变-阳性NSCLC的患者中的医护标准，而且这些药剂应被视为首要的治疗方案(ZhouCetal.,LancetOncol12:735-742；MaemondoMetal.,NEnglJMed362:2380-2388；以及SequistLVetal.,JClinOncol31:3327-3334)。基于患者报告的病症的生活质量(QoL)和到恶化的时间分析，在随机的埃罗替尼治疗的患者中显示出统计上显著的临床上有意义的益处(BezjakAetal.,JClinOncol24:3831-3837)。皮疹是所有EGFR抑制剂的常见副作用(LynchTJ,Jr.etal,Oncologist12:610-621；以及LiTetal.,TargetOncol4:107-119)。腰部以上的皮疹发展是最常见的与埃罗替尼相关的不良反应，并且皮疹通常在开始治疗的7-10天内发展(LynchTJ,Jr.etal.,Oncologist12:610-621)。皮疹可不用治疗而自行消退，并在继续治疗后再次出现。这种慢性的副作用使患者非常痛苦(JoshiSSetal.,Cancer116:3916-3923)。干燥病也常见于EGFR抑制剂疗法的患者。在包括眼睛、会阴和阴道区域的身体任何部位，患者出现不同程度的皮肤鳞状、干燥和瘙痒。皮肤干燥和瘙痒导致的痒还可能导致重复感染，从而导致蜂窝组织炎和毛囊炎。干燥病还可能导致嘴唇肿胀和龟裂、黏膜刺激性、红斑和炎症(Galimont-CollenAFetal.,EurJCancer43:845-851)。EGFR抑制剂疗法还与发生在约6-12％的患者中的甲沟炎有关，最常影响大脚指的甲床(LynchTJ,Jr.etal.,Oncologist12:610-621)。这些指甲的变化导致炎症、触痛、化脓的肉芽肿瘤型病变的形成和侧甲襞或手指远端甲床开裂。埃罗替尼相关表皮效应(ERSE)在NSCLC和PC临床试验(3-4级，在约10％的患者中)中的总体发病率为75％(LynchTJ,Jr.etal.,Oncologist12:610-621；LiTetal.,TargetOncol4:107-119；ThatcherNetal.,Oncologist14:840-847；以及GridelliCetal.,CritRevOncolHematol66:155-162)。在大部分患者中，ERSE会影响生活质量，这经常导致治疗剂量的调整或治疗的暂时中断(JoshiSSetal.,Cancer116:3916-3923；以及LacoutureMEetal.,SupportCareCancer18:509-522)。虽然皮肤病反应可能是存活预测的替代指标(Perez-SolerRetal.,JClinOncol22:3238-3247)，但他们引起患者显著的身体和心理-社会不安(JoshiSSetal.,Cancer116:3916-3923)。鉴于在NSCLC和PC治疗中EGFR-靶向药剂尤其是埃罗替尼的使用增加，皮疹管理的病因研究应该是高优先级的。因此，有必要开发能够抑制源于在NSCLC和PC治疗中使用EGFR-靶向药剂尤其是埃罗替尼的皮疹的方法。技术实现要素：技术问题本发明的发明人使用表皮生长因子(EGF)对ERSE问题尤其是皮疹进行了临床试验。其结果是，发现表皮生长因子能以统计学显著性的方式抑制由于埃罗替尼治疗引起的作为副作用的皮疹。因此，本发明提供一种用于预防或治疗皮疹的药物组合物，其包括表皮生长因子。解决问题的技术方案根据本发明的一方面，提供了一种用于预防或治疗皮疹的药物组合物，其包括作为活性成分的表皮生长因子。在本发明的药物组合物中，皮疹可以为由施用表皮生长因子受体抑制剂例如埃罗替尼引起的皮肤病。而且，本发明的药物组合物可为局部施用的剂型，例如软膏剂。本发明的有益效果本发明发现，皮疹尤其是由施用表皮生长因子受体抑制剂例如埃罗替尼引起的作为不良反应的皮疹，可通过局部施用表皮生长因子而有效地预防和/或治疗。因此，本发明的药物组合物可有效地用于预防或治疗皮疹。附图说明图1显示患有非小细胞肺癌的用埃罗替尼(150mg)治疗的74岁女性患者。在图1(a)中，在皮脂丰富区域和口周区域观察到带有脓疱和硬皮的红斑块。图1(b)显示治疗4周后改善的皮肤病变。图2显示图1的组织病理学发现。图2(a)显示中度至重度稠密的血管周围的组织淋巴细胞浸润，并发现在基线处的毛囊周炎症有血管扩张和渗透出的血红细胞，图2(b)显示治疗4周后显著减少的炎症细胞浸润。图3显示患有胰腺癌的用埃罗替尼(100mg)和吉西他滨治疗的44岁男性患者。在图3(a)中，在面部观察到散布的丘疹和脓疱。在图3(b)中，用EGF软膏治疗4周后仅观察到轻度红斑和小丘疹。具体实施方式本发明提供用于预防或治疗皮疹的药物组合物，其包括作为活性成分的表皮生长因子。本发明的药物组合物中，术语“表皮生长因子(EGF)”是指已知的促进表皮再生的蛋白，包括本领域已知的任何天然蛋白和/或重组蛋白(例如rh-EGF)。术语“皮疹”是指影响皮肤颜色、外观或纹理的皮肤变化。皮疹可以局部的在身体的一部分，或影响整个皮肤。皮疹还可以指“荨麻疹”。皮疹由多种原因引起，包括过敏、皮炎等。在本发明中，术语“皮疹”包括任何原因和所有原因引起的皮疹。在一个实施方案中，所述皮疹可以是由施用表皮生长因子受体抑制剂引起的作为不良反应的皮肤病。所述表皮生长因子受体抑制剂包括EGFR-酪氨酸激酶抑制剂，例如埃罗替尼、吉非替尼、拉帕替尼等，但不限于此。优选地，本发明的药物组合物可有效地应用于由施用埃罗替尼引起的作为不良反应的皮疹。本发明的药物组合物可连同药学上接受的辅料一起制成各种剂型。优选地，本发明的药物组合物可制成局部施用的剂型，例如外用溶液、乳剂、软膏剂、面霜、洗剂、帖剂等，更优选制成软膏剂。本发明的药物组合物可以以约0.1-100ppm/kg的日剂量施用于患有各种皮疹的患者。合适的剂量通常根据患者的年龄、体重以及症状进行改变。通过以下实施例对本发明进行更具体的说明。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。1.患者和方法(1)患者目前的研究包括被诊断为晚期NSCLC或PC的组织病理学确认的患者。纳入标准为仅用埃罗替尼治疗的NSCLC以及用吉西他滨和埃罗替尼联合化疗治疗的PC，并且患者应该具有足够的肝、肾和骨髓功能以接受治疗。按照国家癌症研究所的常见的不良反应的术语标准(NCI-CTCAE)v.3.0，所有的患者具有等级≥2的ERSE。该研究由所有参与中心的机构审查委员会批准，并且所有患者在登记前均已提供书面知情同意书。(2)治疗和评估将含有1ppm的nepidermin的EGF软膏(SaesalYongoTM,DaewoongPharmaceuticalsCo.Ltd.)，均匀地施用于病变等级≥2的患者的皮肤病变处，每日两次。通过起疹/脱皮、起疹/痤疮、皮肤干燥、瘙痒或指甲变化来分类皮肤毒性。患者根据计划的化疗时间表每三周或每四周去一次门诊。治疗的疗效在施用软膏后的至少一周后才进行评估。EGF软膏的效果按以下进行定义：(1)等级2、3或4的ERSE降级至≤等级1，或(2)等级3或4的ERSE降级至等级2且维持至少2周。如果皮肤病变在施用EGF软膏8周后没有显示改善，则停止治疗并归类为“无效果”。如果患者需要药物来控制感染和痒，研究期间允许口服和注射施用抗生素、抗组胺药物和类固醇。然而，不允许外用类固醇或外用抗生素。根据NCI-CTCAEv.3.0评估皮肤病学的毒性。用SKINDEX-16评估QoL。Mapi研究信托允许使用SKINDEX-16。(3)统计分析这是一个开放性的、非比较的、多中心的II阶段试验。此前的研究报道，当与安慰剂相比时，用四环素进行预防性治疗皮疹后能改善30％(JatoiAetal.,Cancer113:847-853)。设计本试验是为了确定EGF软膏的有效性是否比治疗前提高20％。如Simon(SimonR,ControlClinTrials10:1-10)以前提出的，p0＝0.3，p1＝0.5，采用2-阶段优化的设计，接受假设的统计功效为80％，拒绝假设的统计功效显著性为5％。第一阶段需要的患者数量计算为15。如果出现6个或更多ERSE，则研究终止。假设后续减少10％，则总样本量需要52名患者。两组中的分类变量通过X2检验或Fisher’s精确检验进行对比。P值小于0.05被认为是统计上显著的，并且所有P值对应双侧显著性检验。所有数据用IMBSPSS软件v.20.0分析。2.结果(1)患者特征在2012年10月至2013年11月之间，在获得知情同意书后，登记来自韩国7个研究所的52名患者。在14天后以及评估EGF软膏有效性之前，这些患者中有6名患者退出：3名失访，1名希望撤回知情同意书，2名未声明离开研究的原因。在评估的46名患者中，男性:女性的比例为30:16。中位数年龄为61岁(范围：40-83岁)；31名(67％)患者患有NSCLC，以及15名(33％)患者患有PC。大部分患者具有良好的体能状态(PS)(基于东部肿瘤协作组(ECOG)标准)：PS0-1:(93％)。20名(43％)患者没有在先化疗治疗史的记录，并且26名(57％)患者已接受一个或多个姑息化疗疗程(表1)。表1[表1]患者特征(2)EGF软膏的效果评估最终的评估包括46名患者(30名男性，16名女性)。根据所使用的定义，所述EGF软膏对36名意向治疗ERSE的患者有效(图1-3)。在36名有响应的患者中，31名患者为有效性的第一个标准。5名患者为第二个标准。其他10名患者显示对EGF软膏无效果。起疹/痤疮和瘙痒为本研究登记的常见原因(表2)。表2[表2]研究中登记的患者皮肤状态*NCI-CTCAE：国家癌症研究所常见不良反应的术语标准3.0版。起疹/痤疮和瘙痒的平均NCI-CTCAE等级评定分别从2.02±0.83至1.13±0.89，以及从1.52±0.84至0.67±0.90(p＜0.001)(表3)。表3[表3]NCI-CTCAEv.30等级变化*P值通过对治疗前后的差异进行成对t-检验计算得到在施用EGF软膏的有效性中，基于性别、年龄、肿瘤类型、埃罗替尼剂量和在先的化疗疗程数，没有观察到统计学上显著的差异(p＝NS)。在PC(p＝0.085)患者中或在那些用100mg埃罗替尼(p＝0.0117)治疗的患者中，皮疹似乎显示出更好的响应；然而，这些发现并非统计学上显著的(表4)。表4[表4]EGF软膏的有效性的因素分析因素无效果有效果p值*性别(男性/女性)6/424/120.485年龄(>60/≤60)6/420/160.547癌症类型(NSCLC/PC)9/122/140.085埃罗替尼剂量(150mg/100mg)8/219/170.117在先化疗数量(0/≥1)4/616/200.547联合用药(-/+)8/225/110.700*Fisher’s精确检验中止研究的最常见原因是癌症的进展(37％)；11名患者由于没有效果或其他副作用而停止施用EGF软膏。在这些患者中，2名患者由于不利的副作用而拒绝治疗，1名患者抱怨皮肤伸展不舒服的感觉，1名患者有甲周皮肤过度生长的感觉(表5)。临床医生处方为对13名患者进行联合用药：6名患者接受抗组胺(ucerax、氮卓斯丁(azeptin))，4名患者给予口服抗生素(二甲胺四环素)，3名患者处方为以上两者。然而，接受联合用药的患者和没有联合用药的患者的EGF治疗的有效性没有差异。表5[表5]中止的原因*进行中：未中止施用EGF软膏(3)用SKINDEX-16评估生活质量(QoL)对来自两个机构(东亚大学医院和三星医疗中心)的25名患者的QoL进行评估。在研究开始和癌症治疗期间的每次访问时评估SKINDEX-16分数。SKINDEX-16的结果作为一个总得分和三个领域的得分(包括症状、情感和机能)进行分析，并记录为中位数和半内四分位数间距(semi-interquartileranges)(SIQR)(第25和第75百分位数间距的一半)。研究人群的中位数整体SKINDEX-16分数为41.25(SIQR：14.38)。最高分数为情感领域(中位数分数：42.86；SIQR：15.71)，其高于机能领域(中位数分数：40.0；SIQR：20.0)和症状领域(中位数分数：35.0；SIQR：20.0)。治疗后的中位数整体SKINDEX-16分数为8.75，其显著低于初始整体中位数SKINDEX-16分数41.25(p＝0.0019)。与基准分数相比，域内响应中的中位数SKINDEX-16分数也下降了；症状、情感和机能领域水平分别下降到15.00(p＝0.0137)、11.43(p＝0.0023)和4.00(p＝0.0026)(表6)。表6[表6]SKINDEX-16领域分析总结*P-值来自症状、情感和功能之间的方差分析的重复测量。-值通过对治疗前后的差异进行成对t-检验计算得到。3.总结从以上结果可以看出，无论性别、年龄、肿瘤类型和埃罗替尼剂量如何，EGF软膏对ERSE均是有效的。而且，所述EGF软膏平衡地改善ERSE的各种症状。当前第1页1 2 3