一种来那替尼的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物领域，特别涉及一种来那替尼的制备方法。
【背景技术】
[0002] 来那替尼是由美国辉瑞（Pfizer)旗下的惠氏（Wyeth)制药公司开发的一种不可 逆性表皮生长因子受体（EGFR)抑制剂，其能选择性抑制EGFR家族中HER-I和HER-2,可用 于治疗癌，特别是受表皮生长因子受体家族激酶影响的那些癌。所述癌包括但不限于胰腺 癌、黑素瘤、淋巴管癌、腮腺瘤、巴雷特食管癌、食道癌、头颈癌、卵巢癌、乳腺癌、上皮样瘤， 主要器官诸如肾、膀胱、喉、胃和肺的癌症，结肠息肉和结直肠癌以及前列腺癌。
[0003] 来那替尼的化学名为：（2E)-N-[4-[[3-氯_4_[(吡啶-2-基）甲氧基]苯基]氨 基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基）-2- 丁烯酰胺，其结构式为：
[0004]
[0005] 关于来那替尼的制备，主要有以下几种：专利W02006/127207中来那替尼的制备 路线为：以3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-氯喹啉为原料，先引入侧链B，得到3-氰 基-6-乙酰氨基-4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基）苯氨基]-7-乙氧基喹啉，再经去乙酰化 后再引入侧链A得到目标物（来那替尼）。
[0006] 来那替尼的另一种制备方法为：以3-氰基-6-氨基-4-氯-7-乙氧基喹啉为原料， 先引入侧链A，再引入侧链B，得到目标物（来那替尼）（J Med Chem. 2005, 48, 1107-1131)。
[0008] 但是在上述合成路线中都因中间体的溶解性不佳，而存在最后三步反应所用溶剂 量较大的问题，不够环保也不利于大规模生产。
[0009] 发明专利申请CN103265530A中公开了一种来那替尼的制备方法，其制备步骤 为：6-[(E)-4-(二甲胺基）-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氨基-3-喹啉甲腈（II)与 3_氯_4_[(吡啶-2-基）甲氧基]苯甲醛（III)进行缩合、还原反应得到来那替尼。该合 成路线反应经典，但缩合环化反应需要高温长时间回流，浪费能源，成本高。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的是提供一种来那替尼的制备方法。
[0011] 为了达到上述目的，具体采用如下的技术方案：
[0012] -种来那替尼的制备方法，包括以下步骤：6-[(E)-4_(二甲胺基）-2_ 丁烯酰胺 基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈（I )与2-氯-4-氨基苯酚（II )和二氯甲基吡啶盐 酸盐（III)经过连续缩合反应经过中间体（E)-N-{4-[3-氯-4-羟基苯胺基]3-氰基-7-乙 氧基-6-喹啉}-4_二甲胺基-2- 丁烯酰胺（IV )得到来那替尼，反应历程如下：
[0014] 本发明进一步提供了来那替尼的具体制备方法，包括以下步骤：
[0015] (1)在反应容器中加入反应溶剂、6- [ (E) -4-(二甲胺基）-2- 丁烯酰胺基]-7-乙 氧基-4-氯-3-喹啉甲腈（I )和2-氯-4-氨基苯酚（II )，氮气保护，升温至40~ 80°C，滴加溶于所述反应溶剂中的二氯甲基吡啶盐酸盐（III )，滴加完成后保温反应至 6-[(E)-4-(二甲胺基）-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈（I )的浓度 ^ 0. 3% ；
[0016] (2)将步骤（1)的反应体系冷却至20~35°C，加入缚酸剂和催化剂，升温至40~ 80°C，保温反应至（E)-N-{4-[3-氯-4-羟基苯胺基]3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉}-4-二 甲胺基-2- 丁烯酰胺（IV )的浓度<0? 3%，即得来那替尼。
[0017] 在上述制备方法中，二氯甲基吡啶盐酸盐（III)既是步骤（1)中的催化剂，又是步 骤（2)中的反应试剂。
[0018] 在本发明来那替尼的制备方法中，按摩尔比，6-[(E)-4-(二甲胺基）-2_ 丁烯酰胺 基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈（I ) :2_氯-4-氨基苯酚（II ):二氯甲基吡啶盐酸盐 (III) = 1:(0. 5~I. 5) :(0.5~2. 5)，优选为1:1: L 46,此时可以提高来那替尼的产率。
[0019] 本发明通过合理选用反应物和催化剂，可以在减少合成步骤的前提下，产生更少 的杂质，减少因精制所增加的工业成本，更重要的是因杂质的数量和含量的减少，降低了临 床使用的风险，提高了治疗的安全性。
[0020] 本发明中6- [ (E) -4-(二甲胺基）-2- 丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲 腈（I )、2_氯-4-氨基苯酚（II )和二氯甲基吡啶盐酸盐（III)均可选有市售的所有产 品。例如6-[(E)-4-(二甲胺基）-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈（I ) 可选用大连泰和科技发展有限公司的产品；2-氯-4-氨基苯酚（II )可选用吴江市新三联 化工有限公司的产品；二氯甲基吡啶盐酸盐（III)可选用北京大田丰拓化学技术有限公司 的产品（CAS 号：6959-47-3)。
[0021] 步骤⑴中6- [ (E) -4-(二甲胺基）-2- 丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉 甲腈（I )和步骤⑵中（E)-N-{4-[3-氯-4-羟基苯胺基]3-氰基-7-乙氧基-6-喹 啉} -4-二甲胺基-2- 丁烯酰胺（IV )浓度的测定方法为本领域的常规技术手段，例如高效 液相色谱法、梯度色谱条件、对照品定量测定法等，本发明不作特殊限定。
[0022] 具体的，在上述制备方法中，步骤（1)所述反应溶剂为非醇类水溶性溶剂，优选为 四氢呋喃或二甲亚砜。
[0023] 在步骤（1)中，溶于所述反应溶剂中的二氯甲基吡啶盐酸盐（III)的滴加速度为 1~2滴/2秒，采用该滴加速度可以防止发生偶联副反应。
[0024] 步骤（2)所述催化剂选取碱金属碘化物，优选为碘化钾或碘化钠。按摩尔比，催化 剂的加入量一般为6-[ (E)-4-(二甲胺基）-2- 丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲 腈（I )的〇? 05~0? 15倍（优选为0? 1倍）。
[0025] 步骤⑵所述缚酸剂选取N，N-二乙基乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、N-甲 基吡咯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸铯、甲醇钠或叔丁醇钾中的一种或几 种。按摩尔比，缚酸剂的加入量一般为6- [ (E) -4-(二甲胺基）-2- 丁烯酰胺基]-7-乙氧 基-4-氯-3-喹啉甲腈（I )的3~5倍（优选为4倍）。
[0026] 优选地，在步骤（1)升温至50~65°C，步骤（2)升温至50~60°C，此时反应平稳、 安全、副产物（杂质）数量可控。
[0027] 本发明还包括对步骤（2)所得产物的提纯方法，具体为：将步骤（2)所得反应体系 冷至室温，搅拌下缓慢加入水，析出固体（淡黄色），搅拌1. 5~2. 5小时（优选为2小时） 过滤，水洗滤饼、干燥得固体1，将得到的固体1在乙腈和非醇类水溶性溶剂的混合溶剂中 加热回流，缓慢冷却至室温，待析出固体（淡黄色）后，过滤、干燥即得。
[0028] 具体的，所述乙腈和非醇类水溶性溶剂的混合溶剂中，按体积比，乙腈：非醇类水 溶性溶剂=(1. 8~2. 2) : (0. 9~I. 1)，优选为2:1。固体1与混合溶剂的重量体积比为 1: (2. 8 ~3. 2)〇
[0029] 在上述提纯方法中，干燥条件为50~60°C干燥15~17小时，优选为50°C干燥16 小时。
[0030] 利用上述提纯方法得到的来那替尼的纯度大于97%。
[0031] 本发明提供了一种来那替尼的制备方法，原料易得、工艺简洁且绿色环保经济，且 通过以碱金属碘化物作为催化剂，使得可以在能耗较小的条件下，即可得到产率较高的来 那替尼，在工业生产中具有很大的应用价值。
【具体实施方式】
[0032] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0033] 实施例1
[0034] 本实施例为来那替尼的制备方法，具体包括以下步骤：
[0035] (1)在三颈瓶中加入四氢呋喃2. 5L，加入6-[(E)-4-(二甲胺基）-2_ 丁烯酰胺 基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈（I ) (358. 82g，lmol，1.0 Oeq)与2-氯-4-氨基苯酚 (II ) (143. 57g，ImoL，Ieq)，氮气置换三次，将反应体系升温至65°C，匀速滴加溶于IL四氢 呋喃的二氯甲基吡啶盐酸盐（III) (237. 70g，I. 46moL，I. 05