eq)，共滴加4小时，滴加完成后 保温反应2小时，HPLC监测6- [ (E) -4-(二甲胺基）-2- 丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹 啉甲腈（I )彡0.3% ;
[0036] (2)将反应体系冷却至室温，加入碳酸钾（553. 48g，4moL，4eq)和碘化钾 (16. 69g，0. lmoL，0. leq)，将反应体系升温至60°C，保温反应16小时，HPLC监测中间态 (E) -N- {4- [3-氯-4-羟基苯胺基]3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉} -4-二甲胺基-2- 丁烯酰 胺（IV)彡 0.3%。
[0037] (3)将反应体系冷至室温，搅拌下缓慢加入水5L，有淡黄色固体析出，搅拌2小时 过滤，水IL洗滤饼，滤饼减压50°C干燥16小时，将得到的固体加入IOL三颈瓶中，加入乙腈 3L和四氢呋喃I. 5L加热回流溶清，缓慢冷却至室温，有黄色固体析出，过滤，滤饼减压50°C 干燥，得到（来那替尼）（438. 56g，0. 79moL，产率82. 73% )〇
[0038] 实施例2
[0039] 本实施例为来那替尼的制备方法，具体包括以下步骤：
[0040] (1)在三颈瓶中加入二甲亚砜3. 0L，加入6-[ (E) -4-(二甲胺基）-2- 丁烯酰胺 基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈（I ) (358. 72g，lmol，1.0 Oeq)与2-氯-4-氨基苯酚 (II ) (143.62g，lmoL，leq)，氮气置换三次，将反应体系升温至60°C，匀速滴加溶于二甲亚 砜IL的二氯甲基吡啶盐酸盐（III) (172. 23g，I. 05moL，I. 05eq)，共滴加4小时，滴加完成后 保温反应2小时，HPLC监测6- [ (E) -4-(二甲胺基）-2- 丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹 啉甲腈（I )彡0.3% ;
[0041] (2)反应体系冷却至室温，加入氢氧化钠（168. 91g，4moL，4eq)和碘化钠 (14. 89g，0. lmoL，0. leq)，将反应体系升温至60°C，保温反应15小时，HPLC监测中间态 (E) -N- {4- [3-氯-4-羟基苯胺基]3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉} -4-二甲胺基-2- 丁烯酰 胺（IV)彡 0.3% ;
[0042] (3)将反应体系冷至室温，搅拌下缓慢加入水5L，有淡黄色固体析出，搅拌2小时 过滤，水IL洗滤饼，滤饼减压50°C干燥16小时，将得到的固体加入IOL三颈瓶中，加入乙腈 3L和二甲亚砜1.5L加热回流溶清，缓慢冷却至室温，有黄色固体析出，过滤，滤饼减压50°C 干燥，得到（来那替尼）（430. 21g，0. 73moL，产率77. 28% )。
[0043] 实施例3
[0044] 本实施例与实施例1的区别在于以下两点：步骤（1)中溶于IL四氢呋喃的二氯甲 基吡啶盐酸盐（III)的滴加时间为5小时；步骤（2)中将反应体系升温至55°C。
[0045] 本实施例中来那替尼的产率为80. 14%。
[0046] 实施例4
[0047] 本实施例与实施例1的区别在于以下两点：按摩尔比，6-[(E)-4_(二甲胺 基）-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈（I ) :2_氯-4-氨基苯酚（II ):二 氯甲基吡啶盐酸盐（III) =1:1. 5 :2. 5;步骤（2)中将反应体系升温至50°C。
[0048] 本实施例中来那替尼的产率为82. 11%。
[0049] 实施例5
[0050] 本实施例与实施例1的区别在于以下两点：按摩尔比，6-[(E)-4_(二甲胺 基）-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈（I ) :2_氯-4-氨基苯酚（II ):二 氯甲基吡啶盐酸盐（III) =1:0. 5 :0.5;步骤（2)中将反应体系升温至50°C。
[0051] 本实施例中来那替尼的产率为68. 05%。
[0052] 对比例I
[0053] 对比例1与实施例1的区别仅在于步骤（2)中未加催化剂碘化钾。
[0054] 对比例1中来那替尼的产率为52. 31%。
[0055] 对比例2
[0056] 对比例2与实施例1的区别在于步骤⑵中未加催化剂碘化钾，同时将反应体系 升温至90°C，保温反应16小时。
[0057] 对比例2中来那替尼的产率为66. 74%。
[0058] 虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在 本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因 此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
【主权项】
1. 一种来那替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：6-[(E)-4-(二甲胺 基）-2- 丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈与2-氯-4-氨基苯酚和二氯甲基吡 啶盐酸盐经过连续缩合反应经过中间体(6)-N-{4-[3-氯-4-羟基苯胺基]3-氰基-7-乙 氧基-6-喹啉}-4-二甲胺基-2- 丁烯酰胺得到来那替尼。2. 根据权利要求1所述来那替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 在反应容器中加入反应溶剂、6-[(E)-4-(二甲胺基）-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧 基-4-氯-3-喹啉甲腈和2-氯-4-氨基苯酚，氮气保护，升温至40~80°C，滴加溶于所述 反应溶剂中的二氯甲基吡啶盐酸盐，滴加完成后保温反应至6-[ (E)-4-(二甲胺基）-2- 丁 烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈的浓度< 0. 3% ; (2) 将步骤（1)的反应体系冷却至20~35°C，加入缚酸剂和催化剂，升温至40~80°C， 保温反应至（E)-N-{4-[3-氯-4-羟基苯胺基]3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉}-4-二甲胺 基-2- 丁烯酰胺的浓度< 0. 3%，即得来那替尼。3. 根据权利要求1或2所述来那替尼的制备方法，其特征在于，按摩尔比， 6- [ (E) -4-(二甲胺基）-2- 丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈：2-氯-4-氨基苯 酚：二氯甲基吡啶盐酸盐=1: (0. 5~1. 5) : (0. 5~2. 5)。4. 根据权利要求1或2所述来那替尼的制备方法，其特征在于，按摩尔比， 6- [ (E) -4-(二甲胺基）-2- 丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈：2-氯-4-氨基苯 酸：二氯甲基R比啶盐酸盐=1: 1:1. 46。5. 根据权利要求2~4任一项所述来那替尼的制备方法，其特征在于，步骤（1)所述反 应溶剂为非醇类水溶性溶剂。6. 根据权利要求5所述来那替尼的制备方法，其特征在于，所述非醇类水溶性溶剂为 四氢呋喃或二甲亚砜。7. 根据权利要求2~4任一项所述来那替尼的制备方法，其特征在于，步骤（2)所述催 化剂选取碱金属碘化物。8. 根据权利要求7所述的来那替尼的制备方法，其特征在于，所述碱金属碘化物为碘 化钾或碘化钠。9. 根据权利要求2~4任一项所述来那替尼的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂选 取N，N-二乙基乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吡略、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢 氧化钠、碳酸铯、甲醇钠或叔丁醇钾中的一种或几种。10. 根据权利要求3~9任一项所述来那替尼的制备方法，其特征在于，还包括对步骤 (2)所得产物的提纯方法，具体为：将步骤（2)所得反应体系冷至室温，搅拌下缓慢加入水， 析出固体，搅拌1. 5~2. 5小时过滤，水洗滤饼、干燥得固体1，将得到的固体1在乙腈和非 醇类水溶性溶剂的混合溶剂中加热回流，缓慢冷却至室温，待析出固体后，过滤、干燥即得 来那替尼。
【专利摘要】本发明涉及药物领域，特别涉及一种来那替尼的制备方法，具体为：6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈(Ⅰ)与2-氯-4-氨基苯酚(Ⅱ)和二氯甲基吡啶盐酸盐(Ⅲ)经过连续缩合反应经过中间体(E)-N-{4-[3-氯-4-羟基苯胺基]3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉}-4-二甲胺基-2-丁烯酰胺(Ⅳ)得到来那替尼。本发明的制备方法原料易得、工艺简洁且绿色环保经济，具有很大的应用价值。
【IPC分类】C07D401/12
【公开号】CN105085485
【申请号】CN201510519709
【发明人】方同华, 高丽, 马丽梅, 王天晔, 韩杰, 葛一萌, 周广红, 范玉奇
【申请人】哈尔滨珍宝制药有限公司
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2015年8月21日