鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一系列多取代五元杂环类化合物，其作为选择性布鲁顿酪氨酸激酶 (Bruton' s tyrosine kinase，Btk)的不可逆抑制剂可单独使用或与其它治疗药物联合使 用以治疗炎症、与异常B细胞增殖相关的自身免疫性疾病（如类风湿关节炎）和癌症等。本 发明还涉及包含式（III)所示化合物的药物组合物及制备方法，所述化合物在制药中的用 途以及使用本发明化合物预防或治疗哺乳动物（特别是人）与过度Btk活性相关疾病的方 法。
【背景技术】
[0002] 蛋白激酶，人类酶中的最大家族，包括远远超过500种蛋白质。特别地，酪氨酸激 酶磷酸化蛋白质在酪氨酸残基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化 的成员。异常的激酶活性已经涉及许多人类疾病，包括癌症，自身免疫疾病和炎性疾病。
[0003] Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且显示是早期B细胞形成以及成熟B 细胞激活和存活的关键调节剂（Khan等，Immunityl9953:283 ;Ellmeier等，J. Exp. Med. 2000192:1611)。B细胞通过B细胞受体（BCR)的信号转导导致宽范围的生物结果，而 这些结果取决于B细胞的发育阶段。BCR信号的大小和持续时间必须受到精确的调节。异 常的BCR介导的信号转导可引起错误调节的（deregulatecOB细胞活化和/或病原性自身 抗体的形成，这导致多种自身免疫性和/或炎症性疾病。
[0004] 关于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的证据已经由Btk-缺陷型小鼠模 式提供。在系统性红斑狼疮（SLE)的临床前鼠模型中，Btk-缺陷型小鼠显示疾病进展的显 著改善。此外，Btk-缺陷型小鼠对胶原蛋白诱惑的关节炎具有抗性（Jansson和Holmdahl, Clin. Exp. Immunol. 199394:459)。已经证明选择性Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中的剂量 依赖性功效（Pan 等，Chem. Med. Chem. 20072:58-61)。
[0005] Btk还由除了 B细胞之外可能涉及疾病过程的细胞表达。例如，Btk由肥大细胞 表达并且Btk缺陷型骨髓来源的肥大细胞显示受损的抗原诱惑的颗粒（Iwaki等，J. Biol. Chem. 2005280:40261)。这显示Btk可以有效用于治疗病理性肥大细胞反应，如变态反应 和哮喘。此外，来自其中缺乏Btk活性的XLA患者的单核细胞显示在刺激后减少的TNF a 生成（Horwood等，J.Exp.Med. 2003197:1603)。因此，TNFa介导的炎症可以由Btk的小 分子抑制剂抑制。此外，已经报道Btk在细胞凋亡中发挥作用（Islam和Smith, Immunol Rev. 2000178:49)，并且因此Btk抑制剂对于治疗某些B细胞淋巴瘤和白血病将是有效的 (Feldhahn 等，J. Exp. Med. 2005201:1837)。
[0006] 2012年6月16日，Pharmacyclics生物制药公司公布了布鲁顿酿氨酸激酶（Btk) 抑制剂Ibrutinib(PCI-32765)用于治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/ SLL)的2个最新Ib/II期临床实验结果（PCYC-1102和PCYC-1108)。实验结果表明：在61 位复发/难治性及31位未接受过治疗的CLL患者中具有高度活性且耐受良好，并且试验期 间没有患者因不良事件而停药。
[0007] 显然，Ibrutinib的优秀临床试验结果昭示着Btk激酶的高选择性小分子抑制剂 将会成为全球新药研发领域的又一热点。
[0008] 发明概述
[0009] 本发明提供了一系列由通式（III)所表示的化合物及其药学上可接受的盐，溶剂 化物，酯，酸和前药、包含这些化合物的药物组合物，以及用此类化合物治疗与Btk过度活 性相关的疾病和病症的方法。
[0010] 本发明第一方面提供了式（III)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性 代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，
[0011]
[0012] 其中，
[0013] Y选自未取代或取代的烷基,或者是4元、5元、6元环烷基环；且R15选自H或低级 烷基；
[0014] 或者，
[0015] Y和R15可以结合在一起形成一个4元、5元或者6元的杂环；
[0017] 其中，
[0018] R7、RS和R9分别独立地选自H、卤素、-C00H、未取代或取代的低级烷基、未取代或取 代的低级杂烷基；
[0019] R6 选自 H、-C1 s 烷基，-(CH2) nC3 7 环烷基、-(CH2) nC2 9 杂环烷基、-(CH2) n-OH、- (CH2) n-(CHOH) n-H、-(CH2)n-O-(CH2) nCH3' -(CH2)n-S-(CH2)nCH3' -(CH2)n-NH2' -(CH2)n-NIKC1 s 烷 基）、-(CH2) n_N (C1 s 烷基）2、-C (0) C1 s 烷基；
[0020] n 是 0、1、2、3 或 4。
[0030] 本发明第二方面涉及前述第一方面的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、 活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，用作药物。
[0031] 本发明第三方面涉及药用组合物，包含治疗有效量的前述第一方面的化合物、或 其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，以及任选的药 物可接受的赋形剂。
[0032] 本发明第四方面涉及一种治疗异种免疫性疾病、炎性疾病、哮喘、关节炎、类风湿 关节炎、红斑狼疮、癌症例如B细胞增生症，优选地慢性淋巴细胞性淋巴瘤、弥漫性大细胞 淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病的方法，所述的方法包括对需要治疗的哺乳 动物（特别是人）给药治疗有效量的前述第一方面的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化 物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药。
[0033] 本发明第五方面涉及一种治疗哺乳动物（特别是人）中与过度Btk活性相关疾病 的方法，所述的方法包括对需要治疗的患者给药治疗有效量的前述第一方面的化合物、其 药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药。
[0034] 本发明第六方面涉及前述第一方面的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、活 性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药在制备用于治疗或者预防异种免疫性疾病、炎性疾 病、哮喘、关节炎、类风湿关节炎、红斑狼疮、癌症例如B细胞增生症，优选地慢性淋巴细胞 性淋巴瘤、弥漫性大细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病的药物中的用途。
[0035] 本发明第七方面涉及前述第一方面的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、活 性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药在制备用于预防或治疗哺乳动物（特别是人）中与 过度Btk活性相关疾病的药物中的用途。
[0036] 本发明第八方面涉及一种抑制Btk活性的方法，包括将前述第一方面的化合物、 其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药与Btk接触的步 骤。所述的接触步骤包括体外或者体内试验。
[0037] 本发明第一方面的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型 物、酯、异构体或前药对BTK的抑制活性高于对ITK的抑制活性，显示其具有很好的选择性。
[0038] 本发明第一方面的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型 物、酯、异构体或前药对肿瘤有很高的抑制有效性，且毒性低。
[0039] 发明详述
[0040] 本发明提供的是通过给予有需要的受治疗者一种含有治疗有效量的至少一种化 合物的组合物、从而抑制所述受治疗者的布鲁顿酪氨酸激酶的方法，其中所述化合物的结 构为式（III)。在一些实施方式中，有需要的受治疗者罹患自身免疫性疾病，例如红斑狼疮 和炎性肠病；有需要的受治疗者罹患异种免疫性病症或疾病，例如移植物抗宿主病；有需 要的受治疗者罹患炎性疾病，例如哮喘；有需要的受治疗者罹患癌症，例如弥漫性大B细胞 淋巴瘤；有需要的受治疗者也科恩能够罹患血栓栓塞性疾病，例如心肌梗塞。
[0041] 在一些实施方式中，本发明所述化合物的结构为式（III)都可以与布鲁顿酪氨酸 激酶上的半胱氨酸残基形成共价键结合。
[0042] 在一些实施方式中，用于本发明描述的方法的不可逆BTK抑制剂化合物抑制BTK 或BTK同源物激酶活性，其体外IC 5。小于10 ii M。（例如小于I ii M、小于IOOnM,小于10nM， 小于InM，小于0? 5nM)。
[0043] 本发明描述的是式（III)中的化合物。本文也描述的是此化合物的药物可接受的 盐、药物可接受的溶剂化物、药物活性代谢物和药物可接受的前药。提供药用组合物，其包 括至少一种所描述化合物或其药物可接受的盐、药物可接受的溶剂化物、药物活性代谢物 或药物可接受的前药。在一些实施方式中，当本发明公开的化合物包含可氧化氮原子时，通 过本领域熟知的方法，该氮原子可以被转化成N-氧化物。在一些实施方式中，还提供异构 体和化学保护形式的化合物，其具有由式（III)所表示的结构。
[0044] 某些化学术语
[0045] 除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术 人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料 通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。在引用URL 或其它此类标识符或地址时，应理解此类标识符可进行转变并可与互联网上的具体信息进 行交换，也可通过互联网检索或其它适合的参考资料渠道获得等价的信息。所获得的参考 资料证明此类信息的可获得性和公众传播性。
[0046] 应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任 何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文 中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数 形式。还应注意，除非另有说明，否则所用"或"、"或者"表示"和/或"。此外，所用术语"包 括"以及其它形式，例如"包含"、"含"和"含有"并非限制性。
[0047] 标准化学术语的定义可以在文献著作中找到，包括Carey和Sundberg的 "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY4? ED^Vols. A(2000)and B(2001), Plenum Press1New York。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、HPLC、蛋白质 化学、生物化学、重组DNA技术和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有 机合成化学以及医学和药物化学等化学上相关的命名和实验室操作和技术，是本领域技术 人员已知的。标准技术可以用于化学合成、化学分析、药物制备、制剂、递药和患者的治疗。 标准技术可以用于重组DNA、寡核苷酸合成、以及组织培养和转化（例如电穿孔、脂质转染 法）。举例来说，可以使用附有生产商提供的说明书的试剂盒，或者按照本领域公知的方法， 或者按照本发明表述的方法，来实施反应和纯化技术。一般而言，前述技术和步骤可以通过 本领域总所周知的和在各种一般文献和更具体文献中描述的常规方法来实施，这些文献在 本发明中被引用和讨论。
[0048] 当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左 书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH 2O等同于0CH2。
[0049] 除非另有说明，否则所用的通用化学术语，例如但不限于，"烷基"、"胺"、"芳基"等 同于其任选取代的形式。例如，本文所用的"烷基"包括任选取代的烷基。
[0050] 本文所述化合物可具有一个或多个立体异构中心，且各个异构中心可以以R或S 构型或其组合的形式存在。类似地，本文所述化合物可具有一个或多个双键，且各双键可 以以E(反式）或Z(顺式）构型或其组合的形式存在。一个特定的立体异构体、结构异构 体（regioisomer)、非对映异构体、对映异构体或差向异构体应被理解为包括所有可能的立 体异构体、结构异构体、非对映异构体、对映异构体或差向异构体及其混合物。因此，本文 所述化合物包括所有构型上不同的立体异构体、结构异构体、非对映异构体、对映异构体或 差向异构体形式以及其相应的混合物。用于转化特定立体异构体或使特定立体异构体保 持原状的技术，以及拆分立体异构体混合物的技术是本领域熟知的，本领域技术人员能够 就具体情况选择适合的方法。参见，例如Fumiss et al.(eds.)，VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY5. sup. TH ED. , Longman Scientific and Technical Ltd.，Essex，1991，809-816 ;and Heller，Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128。
[0051] 应该理解的是，本发明描述的方法和组合物不被限制为本发明描述的特定的方 法、方案、细胞系、构建体和试剂，就这一点而论可以进行改变。也可以理解的是，本发明使 用的术语仅用于描述【具体实施方式】的目的，并且不意图限制本发明描述的方法和组合物的 范围，其仅被所附的权利要求限制。
[0052] 所有本发明提及的出版物和专利通过引用方式将其全部结合到本文中，用于描述 和公开的目的，例如出版物中描述的构建体和方法，其可以用于与本发明描述的方法、组合 物和化合物联用。仅仅提供本发明讨论的出版物在本申请日之前的公开内容。在此没有解 释为一种许可本文所述发明人没有被授权因为在先发明或由于任何其它的原因提前这样 的公开。
[0053] 本文所用术语"部分"、"结构部分"、"化学部分"、"基团"、"化学基团"是指分子中 的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
[0054] 术语"键"或"单键"是指，通过键使两个原子或两个部分相连得到更大结构部分 的化学键。
[0055] 术语"催化基团"是指通过其作用降低反应的活化能垒，从而帮助催化的化学官能 团。
[0056] 术语"任选/任意"或"任选地/任意地"是指随后描述的事件或情况可能发生或 可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，根据下文 的定义，"任选取代的烷基"是指"未取代的烷基"（未被取代基取代的烷基）或"取代的烷 基"（被取代基取代的烷基）。此外，任选取代的基团可以是未被取代（如CH 2CH3)、完全取 代（如CF2CF3)、单取代（CH 2CH2F)或完全取代和单取代之间的取代程度（如CH2CHF2、CF 2CH3、 CFHCHF2等）。本