包含锁核酸基序的基于寡核苷酸的抑制剂的制作方法
本发明是基于申请日为2013年6月21日，申请号为“201380038840.0”(国际申请号为pct/us2013/047157)，发明名称为“包含锁核酸基序的基于寡核苷酸的抑制剂”的专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求在2012年6月21日提交的美国临时申请第61/662,746号和2013年3月15日提交的美国临时申请第61/801,533号的权益，并且两者通过全文引用并入本发明。
对电子提交文本的说明
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发明领域
本发明涉及寡核苷酸，如反义寡核苷酸，包括mrna和microrna(mirna或mir)抑制剂的化学修饰基序。本发明的寡核苷酸，如化学修饰的反义寡核苷酸(例如，mirna反义寡核苷酸)当给药于受试者时，在效力、递送效率、靶特异性、稳定性和/或毒性方面能够具有优势。
发明背景
将寡核苷酸递送到身体，如基于反义的治疗面临着众多挑战。结合亲和力和靶向特异性、细胞摄取效率和核酶抗性均是基于寡核苷酸治疗的递送和活性中的因素。例如，当将寡核苷酸导入到完整的细胞中时，它们会受到核酸酶攻击和降解，导致活性的丧失。因此有用的寡核苷酸应当具有对细胞外和细胞内核酸酶良好的抗性以及能够穿透细胞膜。
已经制备了多核苷酸类似物以试图避免其降解，例如通过2’取代的方式(sproat等,nucleicacidsresearch17(1989),3373-3386)。然而这种修饰经常影响多核苷酸对于其预定生物活性作用的效力。这类减少的效力可归因于经修饰的多核苷酸不能与靶rna形成稳定的双链体和/或与细胞体系相互作用的丢失。其他修饰包括使用锁核酸(lockednucleicacid)，其具有改善rna结合亲和力的潜能(veeduandwengel,rnabiology6:3,321-323(2009))，但体内功效可能较低。作为反义治疗物使用的寡核苷酸应当对其靶具有高亲和力以有效地削弱其靶的功能(如抑制靶mrna的翻译或抑制靶mirna的活性)。然而寡核苷酸的修饰能够降低其亲和力和结合特异性，以及降低其削弱其靶的功能的能力。
因此，尽管描述了作为治疗剂的寡核苷酸的多种递送方法，但仍需要用于稳定和有效的基于寡核苷酸抑制剂的改善的化学修饰。
发明概述
本发明部分基于这样的发现：当给药于受试者时，寡核苷酸的特定的化学修饰模式或基序能够增加效力、递送效率、靶特异性、稳定性和/或改善其毒性特征(toxicityprofile)。本发明人已经发现特定的寡核苷酸化学修饰模式或基序具有提高寡核苷酸的递送、稳定性、效力、特异性和/或毒性特征的潜力。例如，mirna抑制剂的寡核苷酸化学修饰模式或基序能够改善mirna抑制剂的递送、稳定性、效力、特异性和/或毒性特征，因而在治疗背景(therapeuticcontext)下有效地靶向mirna功能。
本发明提供了能够抑制mirna的表达(如丰度)，具有改善的特性(如增加体内功效)的具有化学修饰模式或基序的寡核苷酸。该化学修饰模式或基序能够适用于靶向其他治疗靶，如mrna的其他寡核苷酸。因此，本发明提供了一种治疗包括心血管疾病、肥胖、糖尿病和其他代谢性疾病在内的多种疾病的新的治疗剂(therapeutic)。
具有特定化学修饰模式或基序的寡核苷酸与具有相同核苷酸序列但不同化学修饰模式或基序的寡核苷酸相比可具有增加的体内功效。例如，具有特定锁核酸(lna)模式的寡核苷酸与具有相同核苷酸序列但不同lna模式的寡核苷酸相比具有增加的体内功效。
在一个实施方式中，本发明的寡核苷酸包含与mirna的种子区域(seedregion)互补的序列，其中所述序列包含至少5个lna。寡核苷酸可包含与mirna的种子区域互补的至少5个lna和至少一个非锁核苷酸。在一些实施方式中，非锁核苷酸位于与种子区域互补的区域中。寡核苷酸与包含相同序列和lna组成但不同lna基序的第二寡核苷酸相比可具有增加的体内功效。寡核苷酸可包含位于5’末端、3’末端、或5’和3’两末端的lna。在一些实施方式中，寡核苷酸包含3个或更少的连续的lna。例如，所述寡核苷酸包含不超过3个连续的lna。所述寡核苷酸的长度可以是至少16个核苷酸。在一些实施方式中，所述寡核苷酸的长度可以是从8个到20个核苷酸、长度为从18个到50个核苷酸、长度为从10到18个核苷酸、或长度为从11个到16个核苷酸。寡核苷酸在一些实施方式中的长度为约8个、约9个、约10个、约11个、约12个、约13个、约14个、约15个、约16个、约17个或约18个核苷酸。
在另一实施方式中，本发明的寡核苷酸包含16个核苷酸的序列，其中所述序列包含至少5个lna，位于5’末端的lna，位于3’末端的lna，以及不多于3个连续的lna。从5’末端到3’末端的寡核苷酸可包含在序列的1、5、6、8、10、11、13、15和16位置的lna。
本发明发明描述的寡核苷酸可包含一个或多个非锁核苷酸。在一些实施方式中，至少一个非锁核苷酸是2’脱氧、2’o-烷基或2’卤代。在另一个实施方式中，所有的非锁核苷酸是2’脱氧、2’o-烷基、2’卤代或其任意组合。
在一些实施方式中，本发明描述的寡核苷酸包含至少一个具有2’到4’的亚甲基桥的lna。寡核苷酸可具有5’帽结构、3’帽结构、或5’帽和3’帽结构。在一些实施方式中，寡核苷酸包含一个或多个硫代磷酸酯键或是完全的硫代磷酸酯连的。寡核苷酸可具有1个到3个磷酸酯键。寡核苷酸可进一步包含侧接(pendent)亲酯性基团或亲水性基团。
在一实施方式中，寡核苷酸是rna抑制剂，如rna的表达或活性的抑制剂。在一实施方式中，寡核苷酸是mirna抑制剂。例如，寡核苷酸可包含与mirna的核苷酸序列或其片段大体上或完全互补的序列。mirna可以在任何组织中表达或在组织中选择性表达。在一实施方式中，组织为心脏组织。例如mirna在心脏组织中选择性表达。
寡核苷酸可以是任何mirna的抑制剂。在一些实施方式中，寡核苷酸可以是任何mirna的抑制剂，但不是mir-208a、mir-208b或mir-499的抑制剂。该抑制剂描述于例如国际公布第wo2012/083005号中，其通过全文引用并入本发明中。在一实施方式中，寡核苷酸是选自表1或表2的mir抑制剂。在另一实施方式中，寡核苷酸是mir-15a、mir-15b、mir-16-1、mir-16-2、mir-24、mir-25、mir-26a、mir-497、mir-195、mir-424、let7家族成员、mir-21、mir-199a-b、mir-214、mir-l0a-b、mir-16、mir-125b、mir-146a-b、mir-221、mir-222、mir-30家族成员、mir-126、mir-133、mir-1、mir-143、mir-145、mir-486、mir-92a、mir-320、mir-1-1、mir-1-2、mir-451、mir-378、mir-378*、mir-92、mir-34a、mir-34b、mir-34c、mir-29或mir-33的抑制剂。
在另一实施方式中，寡核苷酸可以是mrna的抑制剂。例如，序列可以与mrna的核苷酸序列或其片段大体上或完全互补。
本发明还提供了一种包含有效量的本发明所述的寡核苷酸，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。在一些实施方式中，药学上可接受的载体可包含胶体分散系统、大分子复合物、纳米胶囊、纳米颗粒、微球、珠子、水包油乳剂、胶束(micelle)、混合胶束或脂质体。在另一个实施方式中，药学上可接受的载体或稀释剂基本上由盐水组成。
本发明还提供了产生和使用本发明所描述的寡核苷酸的方法。还提供了降低或抑制细胞中mirna活性的方法，该方法包括将细胞与本发明所描述的寡核苷酸相接触。本发明还公开了降低细胞中mrna表达的方法，该方法包括将细胞与本发明所公开的寡核苷酸接触。细胞可以是任何细胞类型，如心脏细胞。细胞可以是体内的或离体的。在一个实施方式中，细胞是哺乳动物细胞。
还提供了一种预防或治疗受试者中与rna的表达相关或由其介导的病状的方法。该方法可包括向受试者给药包含本发明公开的寡核苷酸的药物组合物。在一实施方式中，预防或治疗受试者中与mirna活性相关或由其介导的病状的方法包括向受治者给药包含本发明公开的寡核苷酸的药物组合物。在另一实施方式中，预防或治疗受试者中与mrna活性相关或由其介导的病状的方法包括向受治者给药包含本发明公开的寡核苷酸的药物组合物。病状可以是心脏的病状，如病理性心脏肥大、心肌梗塞、心肌缺血、缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury)、心肌病(cardiomyopathy)或心力衰竭。可通过胃肠外给药施用药物组合物，如静脉内、皮下、腹膜内、或肌肉内给药。在一些实施方式中，通过直接注射入心脏组织而给药。在又一些实施方式中，药物组合物通过口服、经皮、持续释放、控制释放、延迟释放、栓剂、导管或舌下给药而给药。此外，受试者可以是人。在一些实施方式中，本发明公开的寡核苷酸以约10mg/kg到约100mg/kg、约10mg/kg到约50mg/kg、约10mg/kg到约25mg/kg之间的剂量递送。在一些实施方式中，本发明公开的寡核苷酸是以约100mg/kg或更少、约50mg/kg或更少、约25mg/kg或更少或约10mg/kg或更少的剂量递送。在一个实施方式中，寡核苷酸是在盐水中配置并通过皮下给药。
附图简述
图1(a)设计靶向mir208a的16种抗mir(seqidnos:76-91)中lna和dna碱基的位置。lna碱基以大写字母表示。dna碱基以小写字母表示。(b)抗mir-208a化合物对mir-208a的抑制。所有抗mir化合物在左心室中表现出显著的抑制作用#p<0.05相对于盐水。*p<0.05相对于对照寡聚体m-10591。(c)源自用抗mir-208a处理的大鼠的心脏组织的实时pcr表现出体内不同的靶去抑制，其使用dynlt1作为功效和靶去抑制的首要读出物。#p<0.05相对于盐水。*p<0.05相对于对照寡聚体m-10591。(d)毒性参数的血清水平。注射后第4天，收集所有组的血浆。与盐水对照相比，抗mir208a寡核苷酸或对照寡核苷酸未表现出由alt和ast测定所评估的增强的肝毒性水平或未表现出由bun测定所评估的增强的肾毒性。(e)25mg/kg皮下单剂量4天后，来自心脏、肝脏和肾脏的抗mir的定量。心脏的分布远低于肝脏和肾脏。有效的化合物并未更为强劲地(robustly)在心脏分布。
图2(a)设计靶向mir-208b的9种抗mir(seqidnos:92-100)中lna和dna碱基的位置。lna碱基以大写字母表示。dna碱基以小写字母表示。(b)抗mir-208b化合物对mir-208b的抑制。所有抗mir化合物在左心室中表现出显著的mir-208b抑制作用。(c)源自用抗mir-208b处理的大鼠的心脏组织的实时pcr表现出体内不同的靶去抑制，其使用dynlt1作为功效和靶去抑制的首要读出物。*p<0.05相对于盐水。
图3.沉默(a)设计靶向mir-378的7种抗mir(seqidnos:101-107)中lna和dna碱基的位置。lna碱基以大写字母表示。dna碱基以小写字母表示。(b)抗mir-378化合物对mir-378的抑制。所有抗mir化合物在左心室中表现出显著的mir-378抑制作用。(c)源自用抗mir-378处理的大鼠的心脏组织的实时pcr表现出体内不同的靶去抑制，其使用gfpt2作为功效和靶去抑制的首要读出物。*p<0.05相对于盐水。
图4(a)设计靶向mir-29的7种抗mir(seqidnos:108-114)中lna和dna碱基的位置。lna碱基以大写字母表示。dna碱基以小写字母表示。(b)抗mir-29化合物在心脏(顶部的图)、肝脏(中间的图)和肾脏(底部的图)中对mir-29家族的抑制。所有抗mir化合物在心脏、肝脏和肾脏中表现出显著的mir-29家族抑制作用。(c)抗mir-29处理的大鼠的心脏(顶部的图)、肝脏(中间的图)和肾脏(底部的图)的实时pcr表现出不同的体内靶去抑制，其使用dnmt3b和mcl1作为功效和靶去抑制的首要读出物。*p<0.05相对于盐水；#p<0.05相对于对照寡核苷酸m-10591。(d)25mg/kg皮下单剂量4天后，来自心脏和肝脏的抗mir的定量。心脏的分布远低于肝脏。更为有效的化合物并未更为强劲地(robustly)分布于心脏。
图5(a)设计靶向mir-199a的5种抗mir(seqidnos:115-119)中lna和dna碱基的位置。lna碱基以大写字母表示。dna碱基以小写字母表示。(b)抗mir-119a化合物在心脏、肺、肝脏(li)和肾脏(k)中对mir-199a的抑制。所有抗mir化合物在心脏、肺、肝脏和肾脏中表现出显著的mir-119a抑制作用。(c)抗mir-199处理的大鼠的心脏、肺、肝脏(li)和肾脏(k)的实时pcr表现出体内不同的靶去抑制，其使用ddrl作为功效和靶去抑制的首要读出物。m-10518在多个组织中一致地显示出靶去抑制。*p<0.05相对于盐水。
图6从用抗mir-92a处理的大鼠心脏组织分离的内皮细胞的实时pcr表现出体内不同的靶去抑制，其使用map2k4作为功效和靶去抑制的首要读出物。*p<0.05相对于盐水。
发明详述
本发明部分基于这样的发现：当给药于受试者时，寡核苷酸的特定的化学修饰模式或基序能够增加效力、递送效率、靶特异性、稳定性和/或改善其毒性。具有特定化学修饰模式或基序的寡核苷酸与具有相同核苷酸序列但不同化学修饰模式或基序的寡核苷酸相比，可具有增加的体内功效。例如，具有特定lna/dna模式的寡核苷酸与具有相同核苷酸序列但不同lna/dna模式的寡核苷酸相比，可具有增加的体内功效。
本发明在一些实施方式中提供了能够以特异性的方式抑制如mirna或mrna的rna种类的表达或丰度的寡核苷酸。本发明进一步提供包含寡核苷酸的药物组合物和治疗患有与rna(如mirna或mrna)相关或涉及rna的病状或病症(如多种心血管病状)的患者的方法。在多个实施方式中，寡核苷酸提供在效力、递送效率、靶特异性、毒性和/或稳定性的一种或多种中的优势。
一方面，本发明提供了一种能够降低rna，如mrna或mirna表达或丰度的寡核苷酸。本发明的寡核苷酸与其他具有相同核苷酸序列但不同化学修饰基序或模式的寡核苷酸相比，可具有增加的体内功效。例如，第一和第二寡核苷酸各自具有靶向mirna的相同核苷酸序列。第一寡核苷酸具有不同于第二寡核苷酸的化学修饰基序或模式。第一和第二寡核苷酸两者均能够降低mirna的表达或丰度。然而当通过测量一个或多个mirna靶的去抑制量，具有第一化学修饰基序的第一寡核苷酸与具有不同化学修饰基序的第二寡核苷酸相比在体内具有更高的功效。
可在体内和/或体外测定寡核苷酸在降低rna种类如mirna的表达或丰度中的活性。例如，当在体外测定mirna活性的抑制时，可通过如本发明所描述的双萤光素酶分析法测定活性。当在双重荧光素酶分析法中测定时，寡核苷酸在约50nm或更低的浓度下，或在其他实施方式中在40nm或更低、20nm或更低、或10nm或更低的浓度下显著地抑制该活性。例如，当在双重荧光素酶分析法中测定时，寡核苷酸抑制mirna活性的ic50可以为约50nm或更低、40nm或更低、约30nm或更低、或约20nm或更低。双萤光素酶分析，如以可商购的产品psichecktm(promega)为例，参与在可检测蛋白(例如水母(renilla)萤光素酶)基因的3’utr中mir识别位点的放置。将该构建体与靶mirna共表达，使得抑制剂的活性可以通过信号的改变而测定。可以在同一质粒上包括第二个编码可检测蛋白(例如萤火虫萤光素酶)的基因，并测定作为抗mir活性指示的信号比。
或者或此外，例如本发明所描述的可以在合适的小鼠或大鼠模型中测定寡核苷酸在降低rna种类如mirna的表达或丰度中的活性，其中，在寡核苷酸剂量诸如约50mg/kg或更低、约25mg/kg或更低、约10mg/kg或更低或约5mg/kg或更低的剂量观察对mirna的抑制(如至少50％)。在一些实施方式中，如描述于wo2008/016924中的动物模型中测定寡核苷酸的活性，其说明书通过引用并入本发明中。例如，寡核苷酸可在如50mg/kg或更低，25mg/kg或更低，例如10mg/kg或更低，或者5mg/kg或更低的剂量下显示至少50％的靶mirna抑制。在这样的实施方式中，寡核苷酸可以静脉内或皮下对小鼠给药，并且寡核苷酸可以配制在盐水中。
可以在如本发明所描述的合适的小鼠或大鼠模型中通过评估一个或多个mirna靶的去抑制水平或量来测定寡核苷酸的体内功效。寡核苷酸可在约50mg/kg或更低、约25mg/kg或更低、约10mg/kg或更低或约5mg/kg或更低的剂量下显示出至少50％靶去抑制。在这类实施方式中，寡核苷酸可以静脉内或皮下对小鼠给药，并且寡核苷酸可以配制在盐水中。
在这些或其他实施方式中，本发明的寡核苷酸在给药后可以是稳定的、可在给药后至少3周、至少4周、至少5周或至少6周或更长时间于循环和/或靶器官中检测到。因此，本发明的寡核苷酸可提供更少的给药频率、更低的剂量、和/或更长的治疗效果持续时间。
寡核苷酸的核苷酸序列可基本上与如mrna或mirna的rna核苷酸序列互补。在一些实施方式中，mirna不是mir-208a、mir-208b或mir-499。寡核苷酸含有至少一个lna，如至少5个、至少7个或至少9个lna。在一些实施方式中，寡核苷酸含有lna和非锁核苷酸的混合。例如，寡核苷酸可包含至少5个或至少7个或至少9个锁核苷酸以及至少一个非锁核苷酸。
通常，寡核苷酸的长度及锁核苷酸的数目和位置使得寡核苷酸在体外萤光素酶分析中在大约50nm或更低的寡核苷酸浓度下，或在如本发明所描述的合适的小鼠或大鼠模型中在大约50mg/kg或更低、或大约25mg/kg或更低的剂量下降低rna表达或丰度(如mrna表达或mirna表达)。在一些实施方式中，寡核苷酸是mirna抑制剂，寡核苷酸的长度及锁核苷酸的数目和位置使得寡核苷酸在如本发明所描述的合适的小鼠或大鼠模型中在约50mg/kg或更低、或约25mg/kg或更低的剂量下通过靶去抑制测定的降低mirna活性。
本发明的寡核苷酸可包含核苷酸序列，该序列中包含至少5个lna，位于序列5’末端的lna，位于序列3’末端的lna或其任意组合。在一实施方式中，寡核苷酸包含核苷酸序列，该序列中包含至少5个lna，位于序列5’末端的lna，位于序列3’末端的lna或其任意组合，其中3个或更少的核苷酸是连续的lna。例如，寡核苷酸包含不超过3个连续的lna。例如，寡核苷酸可包含具有至少5个lna，位于序列5’末端的lna，位于序列3’末端的lna，以及不超过3个连续lna的序列。寡核苷酸可包含具有至少5个lna，位于序列5’末端的lna，位于序列3’末端的lna，以及不超过3个连续lna的序列，其中序列的长度为至少16个核苷酸。序列可基本上或完全与rna，如mrna或mirna互补，其中基本上互补的序列相对于其靶序列可具有1个到4个错配(如1或2个错配)。在一个实施方式中，靶序列是mirna，使得寡核苷酸是mirna抑制剂或抗mir。mirna可以是任何mirna，例如但不限于列于表1或表2中的mirna。示例性的mirna的治疗用途公开于列于下表2中的美国和pct专利参考文献中，其各自在此通过全文引用并入本发明。mirna的成熟和前处理形式公开于列于表2的专利参考文献中，且这些描述也通过引用并入本发明。
表1
表2
在一些实施方式中，寡核苷酸包含序列，序列大体上或完全互补于选自于但不限于由下述组成的组的mirna：mir-15a、mir-15b、mir-16-1、mir-16-2、mir-24、mir-25、mir-26a、mir-497、mir-195、mir-424、let7家族的成员、mir-21、mir-199a-b、mir-214、mir-10a-b、mir-16、mir-125b、mir-146a-b、mir-221、mir-222、mir-30家族的成员、mir-126、mir-133、mir-1、mir-143、mir-145、mir-486、mir-92a、mir-320、mir-1-1、mir-1-2、mir-451、mir-378、mir-378*、mir-92、mir-34a、mir-34b、mir-34c、mir-29或mir-33。在一些实施方式中，mirna不是如描述于国际公开第wo2012/083005号的mir208a、mir208b或mir-499，其通过引用将其全文并入本发明。在一些实施方式中，mirna表达于如肾脏、肝脏或心脏的特定组织中。在另一实施方式中，mirna在如肾脏、肝脏或心脏组织中选择性表达。
在另一实施方式中，本发明的寡核苷酸可包含与mirna种子区域互补的序列，其中序列包含至少5个lna。“mirna的种子区域”是在mirna的5’末端的跨越碱基2到9的部分。mirna可以是任何mirna，例如但不限于列于表1或表2中的mirna。mirna可以是但不限于：mir-15a、mir-15b、mir-16-1、mir-16-2、mir-24、mir-25、mir-26a、mir-497、mir-195、mir-424、let7家族的成员、mir-21、mir-199a-b、mir-214、mir-10a-b、mir-16、mir-125b、mir-146a-b、mir-221、mir-222、mir-30家族的成员、mir-126、mir-133、mir-1、mir-143、mir-145、mir-486、mir-92a、mir-320、mir-1-1、mir-1-2、mir-451、mir-378、mir-378*、mir-92、mir-34a、mir-34b、mir-34c、mir-29或mir-33。在一些实施方式中，mirna不是mir208a、mir208b或mir-499。序列可基本上或完全与mirna互补。在一些实施方式中，mirna表达于如肾脏、肝脏或心脏组织的特定组织中。在又一个实施方式中，mirna选择性表达于如肾脏、肝脏或心脏组织的组织中。在一些实施方式中，mirna选择性地表达于包括但不限于，心肌细胞、肌细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞和单核细胞的特定细胞类型中。
包含与mirna种子区域互补的序列(其中序列包含至少5个lna)的寡核苷酸，可包含在5’末端的lna、或在3’末端的lna、或在5’末端和3’两末端的lna。在一个实施方式中，包含至少5个lna，在5’末端的lna和/或在3’末端的lna的寡核苷酸，还具有三个或更少的连续的lna。在一些实施方式中，序列的长度至少是16个核苷酸长。与mirna种子区域互补的序列可以是大体上互补或完全互补。
本发明的寡核苷酸包括一个或多个锁核酸(lna)残基或“锁核苷酸”。lna描述于例如美国专利第6,268,490号；第6,316,198号；第6,403,566号；第6,770,748号；第6,998,484号；第6,670,461号；和第7,034,133号中，其通过全文引用并入本发明。lna是经过修饰的核苷酸或核糖核苷酸，其在核糖糖部分的2’和4’碳之间含有额外的桥，导致了“锁定的”构象，和/或双环结构。在一个实施方案中，寡核苷酸含有一个或多个具有如下结构a所示结构的lna。或者或此外，寡核苷酸可含有一个或多个具有如下结构b所示结构的lna。或者或此外，寡核苷酸含有一个或多个具有如下结构c所示的结构的lna。
其它合适的可并入本发明的寡核苷酸中的锁核苷酸包括那些在美国专利第6,403,566号和第6,833,361号中所描述的，两者通过全文引用并入本发明中。
在例示性的实施方案中，锁核苷酸具有2’到4’的亚甲基桥，例如，如结构a中所示。在其他实施方式中，桥包含亚甲基或亚乙基，其可以被取代以及可具有或可不具有位于2’位的醚键。
寡核苷酸可包含、基本由或由mrna或mirna的反义序列组成。在一个实施方式中，寡核苷酸包含针对mirna的反义序列。例如，寡核苷酸包含与mirna序列充分互补以在生理条件下与内源性mirna杂交的反义序列。在这样的实施方式中，寡核苷酸可包含与成熟mirna序列至少部分互补的序列，如与成熟mirna序列至少约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％互补，例如但不限于表1、表2或下述mirna的任一个mirna：mir-15a、mir-15b、mir-16-1、mir-16-2、mir-24、mir-25、mir-26a、mir-497、mir-195、mir-424、let7家族成员、mir-21、mir-199a-b、mir-214、mir-10a-b、mir-16、mir-125b、mir-146a-b、mir-221、mir-222、mir-30家族成员、mir-126、mir-133、mir-1、mir-143、mir-145、mir-486、mir-92a、mir-320、mir-1-1、mir-1-2、mir-451、mir-378、mir-378*、mir-92、mir-34a、mir-34b、mir-34c、mir-29或mir-33。在一些实施方式中，mirna不是mir208a、mir208b或mir-499。在一实施方式中，反义寡核苷酸包含与成熟mirna100％互补的序列，例如但不限于选自由下述组成的组的mirna：mir-15a、mir-15b、mir-16-1、mir-16-2、mir-24、mir-25、mir-26a、mir-497、mir-195、mir-424、let7家族成员、mir-21、mir-199a-b、mir-214、mir-10a-b、mir-16、mir-125b、mir-146a-b、mir-221、mir-222、mir-30家族成员、mir-126、mir-133、mir-1、mir-143、mir-145、mir-486、mir-92a、mir-320、mir-1-1、mir-1-2、mir-451、mir-378、mir-378*、mir-92、mir-34a、mir-34b、mir-34c、mir-29或mir-33。在一些实施方式中，mirna不是mir208a、mir208b或mir-499。在一些实施方式中，mirna不是mir208a、mir208b或mir-499。
寡核苷酸通常具有设计为靶向成熟mirna的核酸序列。在这些或其他实施方式中，寡核苷酸还可以/或者设计为靶向前体或初级mirna(pre-或pri-mirna)形式。在某些实施方式中，寡核苷酸可设计为具有包含相对于全长互补(成熟)mirna序列的1到5个(如1个、2个、3个或4个)错配的序列。在一些实施方式中，mirna不是mir-208a、mir-208b或mir-499。在某些实施方式中，可将该反义序列整合入shrna或其他例如包含茎和环部分的rna结构中。
在某些实施方式中，寡核苷酸包含与mirna的核苷酸序列完全互补(即全部互补)的核苷酸序列。在一些实施方式中，mirna不是mir-208a、mir-208b或mir-499。在特定的实施方式中，寡核苷酸包含、基本上由或由与mirna核苷酸序列完全互补的序列组成。在上下文中“基本上由……组成”包括在5’或3’末端之一或两者的可选的例如一个或两个核苷酸的添加，只要添加的核苷酸基本上不影响(定义为ic50增加不多于20％)寡核苷酸在双萤光素酶分析中或小鼠模型中对靶mirna活性的抑制即可。
寡核苷酸可以是从约8个到约20个核苷酸长、从约18个到约50个核苷酸长、从约10个到约18个核苷酸长、或从约11个到约16个核苷酸长。寡核苷酸在一些实施方式中是约8个、约9个、约10个、约11个、约12个、约13个、约14个、约15个、约16个、约17个或约18个核苷酸长。在一些实施方式中，寡核苷酸是至少16个核苷酸长。
寡核苷酸一般包含至少约5个、至少约7个或至少约9个lna，但在多个实施方式中不全由lna构成。通常，lna的数目和位置使得寡核苷酸降低mrna或mirna的活性。在一个实施方式中，lna的数目和位置使得寡核苷酸与具有不同数目和/或位置的lna的寡核苷酸相比具有增加的体内功效。在某些实施方式中，寡核苷酸不含有具有多于4个，或多于3个连续的lna的核苷酸段。例如，寡核苷酸包含不多于3个连续的lna。在这些或其他实施方式中，寡核苷酸可包含与mirna种子区域大体上或完全互补的区域或序列，其中区域或序列包含至少3个、至少4个或至少5个锁核苷酸。在一些实施方式中，mirna不是mir-208a、mir-208b或mir-499。
在多个实施方式中，寡核苷酸包含至少9个锁核苷酸。例如，寡核苷酸可包含9个锁核苷酸和7个非锁核苷酸。lna的模式可以是从寡核苷酸的5’末端到3’末端，至少位置1、6、10、13和15是lna。在一些实施方式中，lna的模式可以是从寡核苷酸的5’末端到3’末端，至少位置1、6、10、11、13和16是lna。在某些实施方式中，从寡核苷酸的5’末端到3’末端，位置1、5、6、8、10、11、13、15和16是lna，且其他位置是非锁核苷酸。在一些实施方式中，从寡核苷酸的5’末端到3’末端，位置1、4、5、7、9、10、12、14和16是lna，且其他位置是非锁核苷酸。例如，在一个实施方式中，寡核苷酸可以包含至少16个核苷酸，其中从寡核苷酸的5’末端到3’末端，位置1、5、6、8、10、11、13、15和16是lna，且其他位置是非锁核苷酸，其中寡核苷酸是mirna抑制剂。
例如，寡核苷酸可包含至少16个核苷酸，其中从寡核苷酸的5’末端到3’末端，位置1、5、6、8、10、11、13、15和16是lna，且其他位置是非锁核苷酸，寡核苷酸与mirna至少部分互补，其中在一些实施方式中mirna不是mir-208a、mir-208b或mir-499。在其他实施方式中，寡核苷酸可以包含至少16个核苷酸，其中从寡核苷酸的5’末端到3’末端，位置1、5、6、8、10、11、13、14和16是lna，且其他位置是非锁核苷酸，寡核苷酸与mirna至少部分互补，其中在一些实施方式中mirna不是mir-208a、mir-208b或mir-499。在另一实施方式中，寡核苷酸可包含至少16个核苷酸，其中从寡核苷酸的5’末端到3’末端，位置1、5、6、8、10、11、13、15和16是lna，且其他位置是非锁核苷酸，寡核苷酸与mirna的种子区至少部分互补，其中在一些实施方式中mirna不是mir-208a、mir-208b或mir-499。在一些实施方式中，寡核苷酸选自表3、5、6、7、8或9。在某些实施方式中，寡核苷酸是选自m-10101、m-10707、m-11192、m-11185、m-10518或m-11127的化合物。
对于非锁定核苷酸，核苷酸可以含有对于2’羟基的2’修饰。例如，2’修饰可以是2’脱氧。将2’修饰的核苷酸整合在反义寡核苷酸中既可以提高寡核苷酸对于核酸酶的抗性，又可提高其与互补rna的热稳定性。在2’位置的多种修饰可以从提供增加的核酸酶敏感性、而不损害与rna靶或细胞体系的分子相互作用的修饰中独立地选择。可以基于其体外或体内提高的效力来选择这类修饰。用于测定mirna抑制的提高的效力(例如，ic50)的例示性方法描述于本发明中，方法包括双萤光素酶分析和体内mirna表达或靶去抑制。
在一些实施方式中2’修饰可以独立地选自o-烷基(其可以是取代的)、卤代和脱氧(h)。基本上所有或所有的非锁核苷酸的核苷酸2’位置在某些实施方式中可以是修饰的，例如，独立地选自o-烷基(例如o-甲基)、卤代(例如氟代)、脱氧(h)和氨基。例如，2’修饰可以各自独立地选自o-甲基和氟代。在例示性的实施方式中，每个嘌呤核苷酸具有2’ome并且每个嘧啶核苷酸具有2’-f。在某些实施方式中，1个到大约5个2’位置，或大约1个到大约3个2’位置被保持未经修饰(例如作为2’羟基)。
根据本发明的2’修饰也含有小的烃取代基。烃取代基包括烷基、烯基、炔基和烷氧基烷基(alkoxyalkyl)，其中烷基(包括烷氧基的烷基部分)、烯基和炔基可以是取代的或未取代的。烷基、烯基和炔基可以是c1到c10的烷基、烯基或炔基，如c1、c2或c3。烃取代物可以包括1个或2个或3个非碳原子，其可以独立地选自n、o和/或s。2’修饰可以进一步包括作为o-烷基、o-烯基和o-炔基的烷基、烯基和炔基。
根据本发明的例示性2’修饰包括2’-o-烷基(c1-3烷基，如2’ome或2’oet)、2’-o-甲氧乙基(2’-o-moe)、2’-o-氨丙基(2'-o-ap)、2’-o-二甲基氨乙基(2’-o-dmaoe)、2’-o-二甲基氨丙基(2’-o-dmap)、2’-o-二甲基氨乙基氧乙基(2'-o-dmaeoe)、或2’-o-n-甲基乙酰胺基(2’-o-nma)取代。
在某些实施方式中，寡核苷酸含有至少1个2’-卤代修饰(例如，替代2’羟基)，如2’-氟代、2’-氯代、2’-溴代和2’-碘代。在一些实施方式中，2’-卤代修饰是氟代。寡核苷酸可以含有从1个到大约5个2’-卤代修饰(例如，氟代)，或从1个到大约3个2’-卤代修饰(例如，氟代)。在一些实施方式中，寡核苷酸在非锁定位置包含的全部是2’-氟代核苷酸，或在所有非锁定嘧啶核苷酸上包含2’-氟代。在一些实施方式中，2’-氟代基团独立地是二甲基化、三甲基化、或非甲基化的。
寡核苷酸可以具有一个或多个2’-脱氧修饰(例如，对于2’-羟基为h)，并且在一些实施方式中，在非锁定位置含有从2个到大约10个2’-脱氧修饰，或在所有非锁定位置含有2’脱氧。
在示例性的实施方式中，寡核苷酸在非锁定位置中含有修饰为2’ome的2’位。或者，非锁定嘌呤核苷酸在2’位被修饰为2’ome，而非锁定的嘧啶核苷酸在2’位被修饰为2’-氟代。
在某些实施方式中，寡核苷酸进一步包含至少一个末端修饰或"帽"。帽可以是5’和/或3’帽结构。术语“帽”或“末端-帽”包括在寡核苷酸的任意末端(对于末端的核糖核苷酸)的化学修饰，并包括在5’端最后两个核苷酸之间和3’端的最后两个核苷酸之间的连接上的修饰。如本发明描述的帽结构可以提高寡核苷酸对于核酸外切酶的抗性而不损害与rna靶或细胞体系的分子相互作用。可以基于其提高的体外或体内效力选择这类修饰。帽可以存在于5’端(5’-帽)或3’端(3’-帽)或可以同时存在于两端。在一些实施方式中，5’-和/或3’-帽独立地选自单磷酸硫代磷酸酯、脱碱基残基(部分)、硫代磷酸酯键、4’-硫代核苷酸(4’-thionucleotide)、碳环核苷酸(carbocyclicnucleotide)、二硫代磷酸键(phosphorodithioatelinkage)、倒置的核苷酸(invertednucleotide)或倒置的脱碱基部分(invertedabasicmoiety)(2’-3’或3’-3’)、单磷酸二硫代磷酸酯(phosphorodithioatemonophosphate)和甲基磷酸酯部分(methylphosphonatemoiety)。当作为帽结构的一部分时，硫代磷酸或二硫代磷酸键一般位于5’端的两个末端核苷酸之间和3’端的两个末端核苷酸之间。
在某些实施方式中，寡核苷酸具有至少一个末端单磷酸硫代磷酸酯。单磷酸硫代磷酸酯可以通过抑制核酸外切酶的作用而支持更高的效力。单磷酸硫代磷酸可以在寡核苷酸的5’和/或3’端。单磷酸硫代磷酸是由以下的结构定义的，其中b是碱基，并且r是如上文描述的2’修饰：
5’单磷酸硫代磷酸酯
3’单磷酸硫代磷酸酯
在帽结构可以支持锁核苷酸的化学时，可如本发明描述地在帽结构中并入lna。
硫代磷酸酯键可以存在于一些实施方式中，如在5’和3’端上的最后两个核苷酸之间(例如，作为帽结构的部分)，或与磷酸二酯键交替。在这些或其它实施方式中，寡核苷酸可以在5’和/或3’端含有至少一个末端脱碱基残基。脱碱基部分不含公认的嘌呤或嘧啶核苷酸碱基，如腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶或胸腺嘧啶。因此这类脱碱基部分在1’位缺少核苷酸碱基或具有其它非核苷酸碱基化学基团。例如，脱碱基核苷酸可以是反转的(reversed)脱碱基核苷酸，例如，其中将反转的脱碱基亚磷酰胺经由5’亚磷酰胺(amidite)(而非3’亚磷酰胺)偶联，其导致了5’-5’磷酸酯键。多核苷酸的5’和3’端的反转脱碱基核苷的结构显示在下方。
寡核苷酸可以含有一个或多个硫代磷酸酯键。硫代磷酸酯键己经被用来使寡核苷酸对核酸酶裂解更具抗性。例如，多核苷酸可以是部分地硫代磷酸酯键连接的，例如，硫代磷酸键可以与磷酸二酯连接交替。然而在某些实施方式中，寡核苷酸是完全由硫代磷酸酯连接的。在其它实施方案中，寡核苷酸具有从1个到5个或1个到3个磷酸酯键。
在一些实施方式中，核苷酸具有一个或多个如wo2012/061810中描述的羧酰胺基(carboxamido)修饰的碱基，其通过引用并入本文，包括对于该文献中公开的所有例示性的具有杂环取代基的嘧啶羧酰胺基修饰。
通过固相合成的寡核苷酸，包括修饰的多核苷酸的合成，是为人熟知的并在newchemicalmethodsforsynthesizingpolynucleotides.caruthersmh,beaucagesl,efcavitchjw,fisheref,matteuccimd,stabinskyy.nucleicacidssymp.ser.1980；(7):215-23.中综述。
可以将寡核苷酸整合入多种大分子装配或组合物中。这类用于递送的复合物可以包括配制以用于递送至患者的多种脂质体、纳米颗粒和胶束。复合物可以包括一种或多种促融合(fusogenic)或亲脂性分子以启动细胞膜穿透。这类分子在例如美国专利7,404,969和美国专利7,202,227中描述，通过对其全文引用将其并入本发明。可选地，寡核苷酸可以进一步包含侧接亲脂性基团以辅助细胞递送，如脂肪酸和在w02010/129672中所描述的，其通过引用并入本发明。在一些实施方式中，寡核苷酸可进一步包括侧接亲水性基团以将寡核苷酸靶向至特定组织中。例如，在一个实施方式中，寡核苷酸可轭合至如甘露糖-6-磷酸的糖部分或轭合至如n-乙酰葡萄糖胺的氨基糖。
可以将本发明的寡核苷酸配制为多种药物组合物。将药物组合物以适合的所需应用的形式制备。通常，这需要制备基本上没有热源以及可能对人或动物有害的其它杂质的组合物。例示性的递送/配制系统包括胶体分散系统、大分子复合物、纳米胶囊、纳米颗粒、微球、珠子、以及包括水包油乳液的脂基系统、胶束、混合胶束和脂质体。商业上可获得的适于将本发明的核酸递送至心肌组织和骨骼肌组织的脂肪乳液包括
组合物或配制物可采用多个治疗性寡核苷酸，其包括至少一个本发明描述的寡核苷酸。例如，组合物或配制物可采用至少2个、3个、4个或5个本发明描述的mirna抑制剂。在另一实施方式中，可将本发明的寡核苷酸与其他治疗方法组合使用。还可通过同时将细胞与多于一种不同的组合物或配制物相接触实现组合。可选地，可将组合依次给药。
在一些实施方式中，配制寡核苷酸以用于常规的皮下或静脉内给药，例如，通过以合适的水性稀释剂，包括无菌水和生理盐水配制。
药物组合物和配制物可以采用合适的盐水和缓冲液以使得递送载体稳定且允许目标细胞的摄取。本发明的水性组合物包含有效量的包含抑制剂寡核苷酸的递送载体(例如，脂质体或其它复合物)，其溶解或分散在药学可接受的载体或水性介质中。词语“药学上可接受的”或“药理学上可接受的”是指当给药于动物或人时不产生有害的、变应性的、或其它不良反应的分子实体和组合物。如在此使用的“药学可接受的载体”可以包括一种或多种能够用于配制药物，如适合用于向人给药的药物的溶剂、缓冲液、溶液、分散介质、涂层、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟性作用剂等。这类介质和试剂用于药学活性物质的用途是本领域内已知的。也可将补充的活性成分掺入组合物中。
可以经由任何途径给药和递送根据本发明的药物组合物，只要经由该途径可达到目标组织即可。例如，可以通过皮内、皮下、肌肉内、腹膜内、动脉内、冠状动脉内、鞘内或静脉内注射给药，或通过直接注射至靶组织内(例如，心脏组织)给药。本发明公开的寡核苷酸的稳定性和/或效力允许采用方便的途径给药，包括皮下、皮内、静脉内和肌肉内给药。也可以将包含本发明描述的寡核苷酸的药物组合物通过导管系统或分离冠状循环的系统将治疗剂递送至心脏。本领域已知多种用于将治疗剂递送至心脏和冠状血管的导管系统。适于在本发明中使用的基于导管递送的方法或冠状分离方法的非限制性实例公开在美国专利第6,416,510号、美国专利第6,716,196号、美国专利第6,953,466号、w02005/082440、w02006/089340、美国专利公开第2007/0203445号、美国专利公开第2006/0148742号和美国专利公开第2007/0060907第中，通过全文引用并入本发明中。
也可以将组合物或配制物胃肠外或腹膜内给药。举例而言，可以将作为游离碱或药学可接受盐的缀合物在水中制备为溶液，并与表面活性剂，如羟丙纤维素适当混合。也可以在甘油、液体聚乙二醇及其混合物中，和油中制备分散液。在普通的储存和使用条件下，这些制剂一般含有防腐剂以防止微生物的生长。
适于注射用途或导管递送的药物形式包括例如无菌水性溶液或分散液以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。一般地，这些制剂是无菌的并且具有流动性达到易于注射的程度。制剂在制备和储存的条件下应该是稳定的，并且应该在防止微生物，如细菌和真菌的污染作用的条件下保存。适合的溶剂或分散介质可以含有，例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、以及液态聚乙二醇，及类似物)、及其合适的混合物、以及植物油。可例如通过使用涂层(如卵磷脂)在分散液的情况下通过维持所需的颗粒大小，以及通过使用表面活性剂维持合适的流动性。微生物作用的预防可以通过多种抗菌和抗真菌制剂而达成，例如对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇(chlorobutanol)、苯酚、山梨酸、硫柳汞，及类似物。在很多情况中，优选包含等渗试剂，例如糖或氧化纳。可以通过在可注射组合物中使用延缓吸收的作用剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现该组合物的延长吸收。
可以通过将合适量的结合物与期望的任何其它成分(例如如上列举的)一起掺入溶剂中而制备无菌可注射的溶液。通常，通过将多种无菌的活性成分掺入至无菌载体中而制备分散系，无菌载体含有碱性分散介质和所需的其它成分，例如上面列举的。在用于无菌可注射溶液的无菌粉末的情况中，优选的制备方法包括真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分加上任何来自先前无菌过滤的溶液的其他期望成分的粉末。
在配制后，溶液优选地以与剂量制剂相容的方式和治疗有效的量给药。配制物可以容易地以多种剂型给药，如可注射的溶液、药物释放胶囊和类似物。例如对于以水性溶液形式非经肠给药，溶液通常经适当地缓冲，并且首先以例如足量的盐水或葡萄糖使液体稀释液等渗。这类水性溶液可以用于例如静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内给药。优选地，如本领域技术人员所熟知的，特别地是参照本公开内容的方式给药无菌水性介质。举例说明，可以将单个剂量溶解在1ml的等渗nacl溶液中并将其加到1000ml皮下输注液或注射所提出的输液位点(见例如“remington’spharmaceuticalsciences”第15版，1035-1038页和1570-1580页)。取决于被治疗受试者的情况，剂量必然会有某些变化。在任何情况下，负责给药的人会为个体受试者确定合适的剂量。而且，对于人体给药，制剂应该到达fda生物制品标准办公室所要求的无菌度、热原性、总体安全性和纯度标准。
本发明提供一种用于将寡核苷酸递送至细胞的方法(如作为本发明描述的组合物或制剂的一部分)，以及用于在受试者中治疗、改善或预防病状进展的方法。本发明所使用的术语“受试者”或“患者”指任何脊椎动物包括，不限于，人和其他灵长类动物(如黑猩猩以及其他猿类和猴类)、农场动物(如牛、羊、猪、山羊和马)、家养哺乳动物(如狗和猫)、实验室动物(如啮齿类，诸如小鼠、大鼠和豚鼠)和鸟类(如家养、野生和野禽，如鸡、火鸡和其它鸡鸟类，鸭、鹅等)。在一些实施方式中，受试者是哺乳动物。在其他实施方式中，受试者是人。
可将寡核苷酸或药物组合物在体外或体内与靶细胞(如哺乳动物细胞)接触。细胞可以是肾脏、肝脏、血管或心脏细胞。
方法通常包括向受试者或细胞给药寡核苷酸或含有寡核苷酸的组合物。本发明描述的寡核苷酸可以是mrna或mirna抑制剂。在一些实施方式中，mirna抑制剂不是mir-208a抑制剂、mir-208b抑制剂或mir-499抑制剂。因此患者可能具有与mrna或mirna的表达或失调有关、由其介导或导致的状况。这类状况包括但不限于心血管状况，例如心脏肥大、心肌梗塞、心力衰竭(例如充血性心力衰竭)、心肌缺血、缺血再灌注损伤、血管损伤、冠状动脉病、外周动脉疾病、易损斑块、狭窄或病理性心脏纤维化。其他状况可包括代谢疾病，肾脏疾病(如肾缺血)、肝脏疾病或肺部疾病。因此，本发明提供了修饰的寡核苷酸和本发明的组合物用于治疗这类状况、以及用于制备用于这类治疗的药物的制备的用途。
在某些实施方式中，患者(例如人类患者))具有一种或多种包括，例如长期不可控高血压、未矫正的瓣膜疾病、慢性心绞痛、近期的心肌梗塞、充血性心力衰竭、先天性的心脏病倾向以及病理性肥大。或者或此外，患者可被诊断为具有例如心脏肥大的遗传易感性，或可以具有例如心脏肥大的家族史。
在这一方面，本发明可以为具有心力衰竭或心脏肥大的患者改善运动耐量、减少住院治疗、提高生活质量、降低发病率、和/或降低死亡率。
在某些实施方式中，感兴趣的组织(如心脏组织)中或在血清中所测定的mirna的活性被降低或受抑制。
在多个实施方式中，药物组合物是通过胃肠外给药或通过直接注射进心脏组织而给药的。胃肠外给药可以是静脉内、皮下、或肌肉内。在一些实施方式中，组合物是通过口服、经皮、持续释放、控制释放、延迟释放、栓剂、导管、或舌下给药而给药的。在某些实施方式中，寡核苷酸以25mg/kg或更低、或10mg/kg或更低、或5mg/kg或更低的剂量给药。在这些实施方式中，可以将寡核苷酸或组合物通过肌肉内或皮下注射给药，或静脉内给药。
在一些实施方式中，方法进一步包含在治疗之后清扫或清除的mirna抑制剂。例如可以在治疗后给予具有与抑制剂互补的核酸序列的多核苷酸(例如，包含mirna序列的多核苷酸)以削弱或停止抑制剂的功能。
通过下述附加的实施例进一步描述本发明，该实施例不应理解为限制本发明。本领域技术人员根据本发明所公开的内容应当理解，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可对所公开的具体实施方式进行多种改动而仍能获得相似或类似的结果。
本发明提及的所有出版物和专利和专利申请在此以相同程度通过引用并入本发明，如每个出版物、专利或专利申请被具体地和独立地指明通过引用并入本发明。
实施例
实施例1抗mir-208a的体内功效
为了确定lna碱基的位置是否影响相同长度和lna百分率的mirna抑制剂(抗mir)的体内功效，设计并测试了具有不同lna修饰模式的多个抗mir体内抑制mirna功能的功效。
设计了具有变化的tm测定值的针对mir208a(图1a)的16种抗mir，并描述于下述表3：
表4：符号的描述
将这些抗mir以25mg/kg的剂量(n＝4每组)背部皮下注射到6-8周龄的s-d(spraguedawley)大鼠中。注射体积为1.0ml。还使用具有相似的lna和dna百分比(9/7)的寡核苷酸作为化学对照。分子编号为m-10591并被设计为靶向c.elegans的特异性mirna。单个剂量注射4天后，处死这些大鼠并收集血浆用于肝脏和肾脏毒性参数。另外，收集心脏、肝脏和肾脏以用于包括mirna抑制、靶去抑制和抗mir-分布定量在内的分子分析。从心脏组织中分离rna并进行实时pcr。所有设计的靶向mir-208a的抗mir表现出对mir-208a的显著抑制，表明所有抗mir都被递送至心脏组织(图1b)。为了确定mir-208a抑制是否与体内功效有关，通过对mir-208a的靶dynlt1进行实时pcr评估了mir-208a靶的去抑制。令人惊讶的是，所测试的16种抗mir中，只有4种抗mir表现出对dynlt1显著的去抑制(图1c)。
为了确定是否使用这些抗mir中的任何的抗mir处理均会导致升高的肝脏和/或肾脏毒性参数，进行评估肝脏和肾脏的功能的alt、ast和bun的elisa分析。没有抗-mir处理组表现出在肝脏或肾脏毒性参数上的任何升高(图1d)。
为了确定是否两化合物间功效的不同是由于有效分子在心脏中的更佳分布，评估了两种表现出功效的抗mir(m-10101和m-10683)和两种没有表现出功效的抗mir(m-10673和m-10681)在心脏、肝脏和肾脏中的抗mir分布。基于elisa分布的分析表明与无功效的化合物相比，有功效的化合物未展现出更佳的心脏分布。事实上，无功效的化合物似乎表现出对所有组织更好的分布(图1e)。
这些数据表明，就心脏而言，抗mir中不同的lna和dna放置(placement)导致显著不同的抗mir功效，具有m-10101的lna/dna“基序”的序列似乎是对心脏功效最佳的化合物。
实施例2antimir-208b的体内功效
为了测试是否有功效的m-10101的lna/dna基序对另外的mirna仍然有功效，测试了其他mirna的这些的子集，包括mir-208a、mir-29、mir-378、mir-199a和mir-92a。所有实验设计与描述于实施例1中的对mir-208a实施的相同。
合成了lna和dna的分布与那些在mir-208a筛选中发现相似的抗mir-208b的9种抗mir(图2a)，设计了具有变化的tm测定值，如下表5中描述的(符号的描述记载于表4)。
表5
将这些抗mir以25mg/kg的剂量(n＝4每组)背部皮下注射到6-8周龄的s-d大鼠中。注射体积为1.0ml。还使用具有相似的lna和dna百分比(9/7)的寡核苷酸作为化学对照。分子编号为m-10591并被设计为靶向c.elegans的特异性mirna。单个剂量注射4天后，处死这些大鼠并收集心脏以用于包括mirna抑制和靶去抑制的分子分析。从心脏组织中分离rna并进行实时pcr。所有设计的靶向mir-208b的抗mir表现出对mir-208b的显著抑制，表明所有抗mir都被递送至心脏组织(图2b)。为了确定mir-208b抑制是否与体内功效有关，通过实时pcr评估了mir-208b的靶dynlt1的去抑制。令人惊讶地，只有m-10707表现出对dynlt1显著的去抑制(图2c)，其与表现出针对mir-208a的最佳功效的抗mir具有相同lna/dna基序(图1c)。
这些数据表明m-10101和m-10707的lna/dna基序(两者相同)赋予体内心脏功效。
实施例3抗mir-378的体内功效
为了确定是否基序m-10101扩展到mir-208家族之外，设计并合成了7种针对mir-378的，其具有与那些在mir-208a筛选中发现的抗mir相似的lna和dna分布(图3a)，具有下表6中所示的变化的tm测定值的抗mir(符号的描述记载于表4)。
表6
将这些抗mir以25mg/kg的剂量背部皮下注射到6-8周龄的s-d大鼠中(n＝4每组)。注射体积为1.0ml。还使用具有相似的lna和dna百分比(9/7)的寡核苷酸作为化学对照。分子编号为m-10591并被设计为靶向c.elegans的特异性mirna。单个剂量注射4天后，处死这些大鼠并收集心脏以用于包括mirna抑制和靶去抑制的分子分析。从心脏组织中分离rna并进行实时pcr。所有设计的靶向mir-378的抗mir表现出对mir-378的显著抑制，表明所有抗mir都被递送至心脏组织(图3b)。为了确定mir-378的抑制是否与体内功效有关，我们通过实时pcr评估了mir-378的靶gfpt2的去抑制。令人惊讶地，只有m-11192表现出对gfpt2显著的去抑制(图3c)，其与表现出在心脏中针对mir-208a和mir-208b的最佳功效的抗mir具有相同lna/dna基序(图1c和2c)。
这些数据高度表明m-10101、m-10707和m-11192的lna/dna基序(两者相同)赋予体内心脏功效。
实施例4抗mir-29的体内功效
合成了针对mir-29b的具有与那些在mir-208a筛选中发现的抗mir(图4a)相似的lna和dna分布的7种抗mir以确定是否该基序在更多的mirna家族中赋予功效。这些具有对应的预测tm值的抗mir的序列和修饰模式描述于下表7中(符号的描述记载于表4)。
表7
将这些抗mir以25mg/kg的剂量(n＝4每组)背部皮下注射到6-8周龄的spraguedawley大鼠中。注射体积为1.0ml。还使用具有相似的lna和dna百分比(9/7)的寡核苷酸作为化学对照。这个分子编号为m-10591并被设计为靶向c.elegans特异性mirna。单个剂量注射4天后，处死这些大鼠并收集心脏、肝脏和肾脏以用于包括mirna抑制、靶去抑制和抗mir分布定量的分子分析。从心脏、肝脏和肾脏组织中分离rna并进行实时pcr。所有设计的靶向mir-29的抗mir在所有组织中表现出对mir-29家族成员的显著抑制，表明所有抗mir都被递送至这3个组织中(图4b)。
为了确定mir-29家族抑制是否与体内功效有关，通过进行实时pcr评估了对mir-29的靶mcll和dnmt3b的去抑制。令人惊讶地，只有m-11185表现出在心脏中对mcll显著的去抑制以及对dnmt3b去抑制的趋势(图4c)，其与表现出在心脏中针对mir-208a、mir-208b和mir-378的最佳功效的抗mir具有相同lna/dna基序(图1c、2c和3c)。令人惊讶地，所有抗mir-29化合物似乎表现出在肝脏中的mcl1的去抑制，进一步表明该基序赋予心脏功效而其他化合物在其他组织中是有活性的。
为了确定化合物间功效的不同是否是由于有效的分子在心脏中更佳的分布，我们定量了对于所有抗mir-29化合物的抗mir在心脏和肝脏中的分布。基于elisa的分布分析表明与功效略差的化合物相比，最佳的有效化合物(m-11185)未表现出更佳的心脏分布。对于肝脏组织(各化合物间对该组织具有类似的功效)而言，分布同样是相似的(图4d)。
实施例5抗mir-199的体内功效
合成了针对mir-199a的具有与那些在mir-208a筛选中发现的抗mir(图4a)相似的lna和dna布置的5种抗mir以确定是否该基序在更多的mirna家族中赋予功效。这些抗mir的序列和修饰模式以及对应的预测的tm值描绘于下表8中(符号的描述描述于表4)。m-10518化合物包含与m-10101(抗mir-208a)、m-10707(抗mir-208b)、m-11192(抗mir-378)和m-11185(抗mir-29)相同的lna和dna分布。
表8
将这些抗mir以25mg/kg的剂量(n＝4每组)背部皮下注射到6-8周龄的s-d大鼠中。注射体积为1.0ml。还使用具有相似的lna和dna百分比(9/7)的寡核苷酸作为化学对照。该分子编号为m-10591并被设计为靶向c.elegans的特异性mirna。单个剂量注射4天后，处死这些大鼠并收集血浆用于肝脏和肾脏毒性参数。另外，收集心脏、肺、肝脏和肾脏以用于包括mirna抑制和靶去抑制在内的分子分析。从心脏、肺、肝脏和肾脏组织中分离rna并进行实时pcr。所有设计的靶向mir-199a的抗mir在所有组织中表现出对mir-199a的显著抑制，表明所有抗mir都被递送至这四个组织(图5b)。
为了确定mir-199a抑制是否与体内功效有关，我们通过实时pcr评估了mir-199a的靶ddr1的去抑制。令人惊讶地，所有靶向mir-199a的抗mir，除m-11390外，均在心脏中表现出ddr1靶的去抑制(图5c)。对于其他组织，不同化合物表现出不同程度的靶向调控，然而m-10518(其为m-10101基序)对所有组织持续表现出靶去抑制，表明该基序在体内赋予心脏和多个组织功效。
实施例6抗mir-92a的体内功效
合成了针对mir-92a的，具有与那些在mir-208a筛选中发现的抗mir相似的lna和dna分布的3种抗mir以确定是否该基序在更多的mirna家族中赋予功效。这些抗mir的序列和修饰模式以及对应的预测tm值描绘于下表9中(符号的描述描述于表4)。m-11127化合物包含与m-10101(抗mir-208a)、m-10707(抗mir-208b)、m-11192(抗mir-378)、m-11185(抗mir-29)和m-10518(抗mir-199a)相同的lna和dna分布。
表9
将这些抗mir以25mg/kg的剂量(n＝4每组)背部皮下注射到6-8周龄的s-d大鼠中。注射体积为1.0ml。单个剂量注射2天后，处死这些大鼠并收集源自心脏的内皮细胞用于包括mirna抑制和靶去抑制在内的分子分析。从内皮细胞中分离rna并进行实时pcr以评估mir-92a靶map2k4的去抑制。给药抗mirm-11127(其为m-10101的基序)以及抗mirm-11130导致内皮细胞中map2k4表达的显著增高(图6)，表明这两个抑制剂具有体内功效。
序列表
<110>米拉根医疗股份有限公司(miragentherapeutics)
vanrooij,eva
dalby,christinam.
montgomery,rustyl.
<120>包含锁核酸基序的基于寡核苷酸的抑制剂
<130>mirg-036/02wo
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<151>2013-03-15
<150>us61/662,746
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<212>dna
<213>人工序列
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<223>修饰的抗mir-208a寡核苷酸
<220>
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<220>
<221>mod_res
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<223>可以为硫代磷酸酯胸腺嘧啶核苷
<220>
<221>mod_res
<222>(5)..(6)
<223>可以为锁硫代磷酸酯胸腺嘧啶核苷核酸
<220>
<221>mod_res
<222>(7)..(7)
<223>可以为硫代磷酸酯鸟嘌呤核苷
<220>
<221>mod_res
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<223>可以为锁硫代磷酸酯胞啶核酸
<220>
<221>mod_res
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<223>可以为硫代磷酸酯胸腺嘧啶核苷
<220>
<221>mod_res
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<223>可以为锁硫代磷酸酯胞啶核酸
<220>
<221>mod_res
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<220>
<221>mod_res
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<220>
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<220>
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<220>
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<213>人工序列
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ccgggacaagtgcaat16
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