包括pde2抑制剂例如1-芳基-4-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]-喹喔啉化合物和pde10抑制剂 ...的制作方法
【专利摘要】本发明涉及磷酸二酯酶2(PDE2)抑制剂和磷酸二酯酶10(PDE10)的抑制剂的组合。特别是，本发明涉及1-芳基-4-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]-喹喔啉衍生物与磷酸二酯酶10(PDE10)的抑制剂的组合，该衍生物已被发现能抑制磷酸二酯酶2(PDE2)。具体的PDE10抑制剂选自下组：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱，以及披露于WO 2011/051342和WO 2011/110545中的化合物。本发明也涉及包含这些组合的药用组合物，涉及用于制备这些组合物的方法，涉及PDE2抑制剂、特别是1-芳基-4-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]-喹喔啉衍生物用于所述PDE10抑制剂的增强的用途，并且涉及所述PDE10抑制剂用于所述PDE2抑制剂、特别是1-芳基-4-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]-喹喔啉衍生物的效果的增强的用途，并且涉及这些组合和组合物用于预防和治疗涉及PDE2和PDE10的障碍的用途，这些障碍例如神经障碍和精神障碍、以及内分泌疾病或代谢疾病。
【专利说明】包括PDE2抑制剂例如1-芳基-4-甲基-[1,2, 4]三唑 [4, 3-A]-喹喔啉化合物和PDE10抑制剂的用于在治疗神经 病学障碍或代谢障碍中使用的组合 发明领域
[0001] 本发明涉及磷酸二酯酶2 (PDE2)抑制剂和磷酸二酯酶IO(PDElO)的抑制剂的组 合。特别是，本发明涉及1-芳基-4-甲基-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]_喹喔啉衍生物与磷酸 二酯酶IO(PDElO)的抑制剂的组合，该衍生物已被发现能抑制磷酸二酯酶2 (PDE2)。具体 的PDElO抑制剂选自下组：]\^-10、？〇-10、了?-10、罂粟碱，以及披露于10 2011/051324和恥 2011/110545中的化合物。本发明也涉及包含这些组合的药用组合物，涉及用于制备这些组 合物的方法，涉及TOE2抑制剂、特别是1-芳基-4-甲基-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]_喹喔啉衍 生物用于所述TOElO抑制剂的增强的用途，并且涉及所述TOElO抑制剂用于所述TOE2抑制 齐U、特别是1-芳基-4-甲基-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]_喹喔啉衍生物的效果的增强的用途， 并且涉及这些组合和组合物用于预防和治疗涉及TOE2和TOElO的障碍的用途，这些障碍例 如神经病学障碍和精神病学障碍、以及内分泌疾病或代谢疾病。
[0002] 发明背景
[0003]JournalofFluorineChemistry(《氟化学杂志》）（2009)，130(10)，886-893 披露 了 1-芳基-4-甲基-[1，2, 4]三唑[3, 4-a]喹喔啉，其中芳基是苯基、4-甲氧基苯基、4-氯 苯基或4-硝基苯基，出乎意料地出现在2-肼-3-甲基喹喔啉与三氟甲基-β-双酮的反应 中。
[0004]GreenChemistry(《绿色化学》）（2004)，6, 156-157披露了用于合成1-芳基-4-甲 基-[1，2, 4]三唑[3, 4-a]喹喔啉的无溶剂方法，其中芳基是苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、 4-甲氧基苯基以及3-甲氧基苯基。
[0005]SyntheticCommunications(《合成通讯》）（2006)，36, 1873-1878 披露了用于合 成1-芳基-4-甲基-[1，2, 4]三唑[3, 4-a]喹喔啉的方法，其中芳基是苯基、4-甲基苯基、 4_氣苯基、2-甲氧基苯基和4 -甲氧基苯基。
[0006]W0-2010/101230披露了在治疗排尿障碍中有用的TOE9抑制剂的[1，2,4]三唑 [4, 3-a]喹喔啉-4(5H)-酮。WO2012/104293、WO2010/054253 和ExpertOpinionon TherapeuticPatents(《治疗术专利专家评论》）、InformaHealthcare(英富曼医疗卫生）， GB(英国），（2009)，19(12)，1715-1725披露了例如磷酸二酯酶抑制剂的化合物。
[0007] 磷酸二酯酶（PDE)是由21个基因编码的酶家族并且根据结构和功能特征细分为 11个不同的家族。这些酶代谢性地使广泛出现的细胞内第二信使失去活性，这些第二信使 有3'，5' -环腺苷酸（cAMP)和3'，5' -环鸟苷酸（cGMP)。这两种信使调节多种多样的生物 过程，包括促炎症介质产生和活动，离子通道功能、肌肉收缩、学习、分化、细胞凋亡、脂肪生 成、糖原分解，和葡糖异生。它们通过活化蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶G(PKG)来完成这些， 进而使多种多样的物质磷酸化，这些物质包括调节无数生理反应的转录因子和离子通道。 在神经元中，这包括cAMP和cGMP-依赖性激酶的活化以及随后蛋白质的磷酸化，这些蛋白 质的磷酸化涉及突触传递连同神经元分化和存活的急性调节。cAMP和cGMP的细胞内浓度 严格受到环化酶生物合成速率以及roE降解速率的调节。PDE是通过3' -酯键的催化水解 作用使cAMP和cGMP失去活性的水解酶，形成了 5' -单磷酸（方案A)。
[0008]方案A
【权利要求】
1. 一种产物，包含作为第一活性成分的一种roE2抑制剂，特别是一种具有化学式（i) 的化合物
或其一种立体化学异构形式， 其中 R1是各自可任选地被1个或2个独立地选自下组的取代基取代的苯基或吡啶基，该组 由以下各项组成：齒素、（C3_6环烧基）Ci_3烧氧基和Ci_6烧氧基；并且 R2 是-CH2-NR3R4 ; 其中 R3是氢或甲基； R4是(V3烷基；或NR3R4是吗啉基； 或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物；以及 作为第二活性成分的一种或多种PDE10抑制剂，该产物作为一种组合的制剂用于在遭 受神经病学障碍或精神病学障碍、或内分泌疾病或代谢疾病的患者的治疗中同时地、分开 地或依序地使用。
2. 根据权利要求1所述的产物，其中该一种或多种H)E10抑制剂选自MP-10 ;PQ-10 ; TP-10 ;罂粟碱；一种化学式（II)的化合物
或其一种立体异构形式， 其中 R1是批陡基；可任选地被齒素、CV4烧基、二氣甲基或Ci_4烧氧基取代的批陡基；四氧批 喃基；或NR6'R7' ； R2是氢*、CV4烧基、二氣甲基、C3_8环烧基、或Ci_4烧氧基； R3是氢！、氣、CV4烧基、二氣甲基或C3_8环烧基； Het'是一个选自下组的5-或6-元的杂环，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基、哒 嗪基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基； R4是氧、CV4烧基、二氣甲基〇!_4烧基、轻基Ci_4烧基、_氣环丙基甲基、环丙基_氣乙 基、C3_8环烧基、Ch烧氧基Ci_5烧基、Ch烧氧基、二氣甲基〇!_4烧氧基、C3_8环烧基Ci_4烧氧 基、C3_8环烷基Ci_4烷基、(V6烷氧基Ci_4烷氧基、四氢吡喃基、吡啶基甲基、烷基或 NR6aR7a ； R5'是氢或Q_4烷基； R6'、R6a'、R7'和R7a'各自独立地是氢，或是(V4烷基，或与N-起可以是一种具有化学式 (a'）、（b'）或（c'）的基团
其中 每个R8'，如果存在的话，相互独立地是(V4烷基； R9'是氢或Ci_4烷氧基； R1(l'是氢或(V4烷基；m' 是 0、1、2、3、4 或 5 ; n' 是 2、3、4、5 或 6 ; 〇'是1或2 ; 或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物； 以及一种具有化学式（III)的化合物
或其一种立体异构形式， 其中 R1"选自下组，该组由以下各项组成：一种具有化学式（a-1"）、（a-2"）和（a-3"）的基 团；
其中 R6"、R7"和R8"各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氟；Ch烷基；Ch烷氧基；和 被1、2或3个氟原子取代的Ch烷基； R9"是氢或Q_4烷基； nii，，、m2，，和m3，，各自独立地选自0、1、2、3和4; p2，，选自 1、2、3 和 4 ; PrJPP3?各自独立地选自1和2 ; 或R1"选自下组，该组由以下各项组成：未取代的吡啶基；被1个或2个选自由卤素、(V4 烧基、二氣甲基和Ci_4烧氧基组成的组的取代基取代的批陡基；以及未取代的四氧批喃基； R2"选自下组，该组由以下各项组成：氢；Ch烷基；三氟甲基；C3_8环烷基；(V4烷氧基； 以及氰基； R3"选自下组，该组由以下各项组成：氢；(V4烷基；C3_8环烷基；以及被1、2或3个氟原 子取代的Cp4烧基； Het"是一个选自下组的5-或6-元的杂环，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基、哒 嗪基、吡嗪基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基和三 唑基； R4"选自以下组，该组由以下各项组成：氢；k烷基；被1、2或3个氟原子取代的(V4烷 基；（一氣环丙基）甲基；（环丙基）-氣甲基；轻基Ch烧基；C3_8环烧基；（C3_8环烧基） Ch烧基；Ch烧氧基Ci_6烧基；Ci_4烧氧基；被1、2或3个氣原子取代的Ci_4烧氧基；(C3_8 环烧基）CV4烧氧基；(Ci_4烧氧基Ch烧基）氧基；(Ci_4烧基）撰基；(Ci_4烧基）撰基Ch 烧基；(C3_8环烧基）撰基；(C3_8环烧基）撰基Ci_4烧基；未被取代的苯基；被1个或2个选 自由卤素、Ci_4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和Ci_4烷氧基组成的组的取代基取代的苯 基；未被取代的苄基；被1个或2个选自由卤素、Ci_4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和 Ch烧氧基组成的组的取代基取代的节基；未被取代的四氢*咲喃基；四氢*咲喃基甲基；未被 取代的四氢吡喃基；四氢吡喃基甲基；吡啶基甲基；喹啉基甲基；(NRW'RiOCH烷基；以及 NR10"Rn" ； R5"是氢或卤素； R10''和R11''独立的选自氢和(V4烷基，或者与环氮原子一起可以形成一种具有化学式 (b-1"）、（b-2"）或（b-3"）的基团
其中R12"、R13"和R14"各自独立地是(V4烷基或(V4烷氧基； R15"是氢或(V4烷基； qi"、q2，，和q3"各自独立地选自0、1、2、3和4 ; Si，，选自 1、2、3 和 4 ; 82,,和s3"各自独立地选自1和2 ; 或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物。
3. 根据权利要求1或2所述的产物，其中该TOE2抑制剂是
或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物， 并且该一种或多种H)E10抑制剂选自MP-10、化合物A或其一种药学上可接受的盐或一 种溶剂化物以及化合物B
4. 一种药用组合物，包括一种载体和作为第一活性成分的TOE2抑制剂，特别是一种具 有化学式（I)的化合物
或其一种立体化学异构形式， 其中 R1是各自可任选地被1个或2个独立地选自下组的取代基取代的苯基或吡啶基，该组 由以下各项组成：齒素、（C3_6环烧基）Ci_3烧氧基和Ci_6烧氧基；并且 R2 是-CH2-NR3R4 ; 其中 R3是氢或甲基； R4是(V3烷基；或 NR3R4是吗啉基； 或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物；以及 作为第二活性成分的一种或多种roEio抑制剂。
5. 根据权利要求4所述的组合物，其中该一种或多种PDE10抑制剂选自下组:MP-10、 PQ-10、TP-10、罂粟碱、如在权利要求2中所定义的一种具有化学式（II)的化合物、以及如 在权利要求2中所定义的一种具有化学式（III)的化合物。
6. 根据权利要求4或5所述的组合物，其中 该TOE2抑制剂是
或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物， 并且该一种或多种roEio抑制剂选自MP-10、化合物A或其一种药学上可接受的盐或一 种溶剂化物以及化合物B
7. 根据权利要求4至6中任一项所述的组合物，包括一种载体和作为第一活性成分的 TOE2抑制剂或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物，以及作为第二活性成分的一种或 多种TOE10抑制剂，该第一活性成分和第二活性成分各自以一种可在遭受神经病学障碍或 精神病学障碍、或内分泌疾病或代谢疾病的患者中产生治疗效果的量。
8. -种TOE2抑制剂，特别是一种具有化学式（I)的化合物
或其一种立体化学异构形式， 其中 R1是各自可任选地被1个或2个独立地选自下组的取代基取代的苯基或吡啶基，该组 由以下各项组成：齒素、（C3_6环烧基）Ci_3烧氧基和Ci_6烧氧基；并且 R2 是-CH2-NR3R4 ; 其中 R3是氢或甲基； R4是(V3烷基；或 NR3R4是吗啉基； 或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物； 用于在增强一种或多种roEio抑制剂在遭受神经病学障碍或精神病学障碍、或内分 泌疾病或代谢疾病的患者中的治疗效果中使用，该一种或多种roEio抑制剂特别是选自下 组：1^-10、？0-10、1?-10、罂粟碱、如在权利要求2中所定义的一种具有化学式（11)的化合 物、以及如在权利要求2中所定义的一种具有化学式（III)的化合物。 9. TOE2抑制剂，用于在增强如在权利要求8中所要求的一种或多种TOE10抑制剂的治 疗效果中使用，其中该roE2抑制剂是
或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物， 并且该一种或多种roEio抑制剂选自MP-10、化合物A或其一种药学上可接受的盐或一 种溶剂化物以及化合物B
10. -种或多种roEio抑制剂，特别是选自下组：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、如在权 利里要求2中所定义的一种具有化学式（II)的化合物、以及如在权利里要求2中所定义的 一种具有化学式（III)的化合物，用于在增强一种TOE2抑制剂的治疗效果中使用，该TOE2 抑制剂特别是选自一种具有化学式（I)的化合物
或其一种立体化学异构形式， 其中 R1是各自可任选地被1个或2个独立地选自下组的取代基取代的苯基或吡啶基，该组 由以下各项组成：齒素、（C3_6环烧基）Ci_3烧氧基和Ci_6烧氧基；并且R2 是-CH2-NR3R4 ; 其中 R3是氢或甲基； R4是(V3烷基；或NR3R4是吗啉基； 或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物， 该治疗效果是在遭受神经病学障碍或精神病学障碍、或内分泌疾病或代谢疾病的患者 中的效果。
11. 一种或多种roElO抑制剂，用于在增强如在权利要求10中所要求的PD2抑制剂的 治疗效果中使用，其中该roE2抑制剂是
或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物， 并且该一种或多种roEio抑制剂选自MP-10、化合物A或其一种药学上可接受的盐或一 种溶剂化物以及化合物B
12. -种用于治疗对其有需要的患者的神经病学障碍或精神病学障碍、或内分泌疾病 或代谢疾病的方法，该方法包括向所述患者给予一种治疗有效量的 a)TOE2抑制剂，特别是选自一种具有化学式（I)的化合物
或其一种立体化学异构形式， 其中 R1是各自可任选地被1个或2个独立地选自下组的取代基取代的苯基或吡啶基，该组 由以下各项组成：齒素、（C3_6环烧基）Ci_3烧氧基和Ci_6烧氧基；并且 R2 是-CH2-NR3R4 ; 其中 R3是氢或甲基； R4是(V3烷基；或 NR3R4是吗啉基； 或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物；以及 b) -种或多种roElO抑制剂，其选自下组：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、如在权利要求 2中所定义的一种具有化学式（II)的化合物、以及如在权利要求2中所定义的一种具有化 学式（III)的化合物。
13. -种用于制备如在权利要求4或5中所定义的药用组合物的方法，该方法包括紧密 地混合所述具有化学式（I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、所述一种或多种 PDE10抑制剂以及所述药学上可接受的载体。
14. 如在权利要求1至3中任一项所定义的用于使用的产物，如在权利要求4至7中任 一项所定义的组合物，如在权利要求8或9中所定义的用于使用的TOE2抑制剂，如在权利 要求10或11中所定义的用于使用的一种或多种H)E10抑制剂，如在权利要求12中所定义 的方法，其中该神经病学障碍或精神病学障碍、或内分泌疾病或代谢疾病选自精神障碍和 病症；焦虑障碍；运动障碍；药物滥用；心境障碍；神经退行性障碍；包括注意力和/或认知 缺陷作为症状的障碍或病症；疼痛；孤独症障碍；和代谢性障碍。
15. -种具有化学式[3H]-Bla的化合物
或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物， 或一种包含所述具有化学式[3H]B-la的化合物的无菌溶液，用于在组织、细胞或宿主 在体外或体内成像中使用。
【文档编号】A61K31/472GK104411312SQ201380033555
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2013年6月25日 优先权日:2012年6月26日
【发明者】A.A.H.P.梅根斯, X.J.M.兰格洛伊斯, G.C.P.范霍夫, J.I.安德雷斯-吉尔, M.德安格里斯, P.J.J.A.布伊恩斯特斯, A.A.特拉班科-苏亚雷兹, F.J.R.罗姆博特斯 申请人:詹森药业有限公司