雄激素受体调节剂的酯衍生物及其使用方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2013年5月10日提交的美国临时申请号61/822, 186的权益，其全 部内容为了所有目的通过引用整体并入本文。
[0003] 政府利益的申明
[0004] 本公开部分通过政府资助在由美国国家癌症研究所授予的拨款号2R01CA105304 下完成的。美国政府具有本公开的某些权利。
[0005] 背景
技术领域
[0006] 本公开一般涉及双酚相关的化合物的酯衍生物及其用于治疗各种适应症的用途。 特别地，本公开涉及双酚相关的化合物的酯衍生物及其用于治疗各种癌症例如所有阶段的 前列腺癌（包括雄激素依赖性、雄激素敏感性和去势抗性前列腺癌）的用途。
[0007] 背景描述
[0008] 雄激素通过雄激素受体（AR)介导它们的作用。雄激素在广泛的发育和生理响 应中发挥作用并且参与男性性分化、维持精子发生和男性促性腺激素调节（R.K.R〇SS， G. A.Coetzee，C.L.Pearce、J.Κ·Reichardt，Ρ·Bretsky，L.Ν·Kolonel，Β·Ε·Henderson， Ε·Lander，D.Altshuler&G.Daley，EurUrol35,355-361 (1999) ;Α·A.Thomson、 Reproduction121,187-195(2001) ；N.Tanji,K.Aoki&M.Yokoyama,ArchAndrol47, 1-7(2001))。数条证据显示雄激素与前列腺癌发生相关。首先，雄激素在啮齿类动物模型 中诱导前列腺癌发生（R.L.Noble，CancerRes37,1929-1933 (1977) ;R.L.Noble，Oncology 34,138-141 (1977))并且以合成代谢类固醇的形式接受雄激素的男性具有更高的前列腺癌 发病率（J.T.Roberts&D.M.Essenhigh，Lancet2,742(1986) ;J.A.Jackson、J.Waxman&A. M.Spiekerman,ArchInternMed149,2365-2366(1989) ；P.D.Guinan,ff.Sadoughi, H.Alsheik、R.J.Ablin，D.Alrenga&I.M.Bush，AmJSurg131，599-600(1976))。其次， 如果人或狗在青春期前去势，则前列腺癌不会发展（J.D.Wilson&C.Roehrborn、JClin EndocrinolMetab84,4324-4331(1999) ；G.Wilding,CancerSurv14,113-130 (1992))〇 成年男性的去势导致前列腺退化和前列腺上皮凋亡，而没有引发对其它男性外部生殖 器的影响（E.M.Bruckheimer&N.Kyprianou，CellTissueRes301，153-162(2000); J.T.Isaacs，Prostate5, 545-557 (1984))。这种对于雄激素的依赖性提供了用化学或手术 去势（雄激素阻断）治疗前列腺癌的理论基础。
[0009] 雄激素还在女性癌症中发挥作用。一个实例是卵巢癌，其中升高水平的雄激素 与发展卵巢癌的增加风险相关（K.J.Helzlsouer，A.J.Alberg，G.B.Gordon，C.Longcope， T.L.Bush，S.C.Hoffman&G.W.Comstock、JAMA274,1926-1930(1995) ;R.J.Edmondson、 J.M.Monaghan&B.R.Davies，BrJCancer86,879-885(2002))。已经在大多数卵巢癌中 检测到雄激素受体伍八.汜8(*、1恥七10&1?^11118七90，1774-1786(1998)出.1?.1^1〇&8· J.Slotman,EndocrRev12,14-26(1991) ；G.M.Clinton&ff.Hua,CritRevOncolHematol 25,1-9 (1997))，而雌激素受体-a(ERa)和孕酮受体在少于50%的卵巢肿瘤中检测到。 [0010] 可用于晚期前列腺癌的有效治疗是撤回雄激素，雄激素对于前列腺上皮细胞的存 活是关键性的。雄激素阻断治疗导致肿瘤负荷的暂时减轻，伴随着血清前列腺特异性抗 原（PSA)的减少。不幸的是，前列腺癌可以最终在缺乏睾丸雄激素的情况下再次生长（去 势抗性疾病）（Huber等人1987ScandJ.UrolNephrol. 104, 33-39)。去势抗性前列腺癌在 生物化学上的特征在于，在症状发作前血清PSA滴度升高（Miller等人1992J.Urol. 147， 956-961)。一旦该疾病变成去势抗性，大多数患者就在两年内死于他们的疾病。
[0011] 雄激素受体具有清楚的功能结构域，包括羧基末端配体-结合结构域（LBD)、包含 两个锌指基序的DNA-结合结构域（DBD)和含有一个或多个转录活化结构域的N-末端结构 域（NTD)。雄激素（配体）与雄激素受体的LBD的结合导致其活化，使得受体可有效地结 合于其在"正常"雄激素调苄基因诸如PSA的启动子和增强子区域上的特异性DNA共有位 点（称为雄激素应答元件（ARE))，以引发转录。在缺乏雄激素下，雄激素受体可通过刺激 cAMP-依赖性蛋白激酶（PKA)途径、用白介素-6(IL-6)和通过各种生长因子来激活（Culig 等人 1994CancerRes. 54, 5474-5478;Nazareth等人 1996J.Biol.Chem. 271，19900-19907 ; Sadar1999J.Biol.Chem. 274, 7777-7783 ;Ueda等人 2002AJ.Biol.Chem. 277, 7076-7085 ; 和Ueda等人2002BJ.Biol.Chem. 277, 38087-38094)。已显示雄激素受体AR的配体-非 依赖性转化的机制涉及：1)增加的核雄激素受体蛋白，表明核易位；2)增加的雄激素受体 /ARE复合物形成；和 3)AR-NTD(Sadar1999J.Biol.Chem. 274,7777-7783;Ueda等人 2002 AJ.Biol.Chem. 277, 7076-7085;和Ueda等人 2002BJ.Biol.Chem. 277, 38087-38094)。 在去势抗性疾病中，雄激素受体可在缺乏睾丸雄激素下通过备选的信号转导途径被活化， 这与以下发现一致：核雄激素受体蛋白存在于继发前列腺癌肿瘤中（Kim等人2002Am. J.Pathol. 160, 219-226 ;和vanderKwast等人 1991Inter.J.Cancer48,189-193)。
[0012] 可用的雄激素受体抑制剂包括非留类抗雄激素诸如比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺、 恩杂鲁胺和测试药物ARN-509,以及留类抗雄激素、醋酸环丙孕酮。这些抗雄激素靶向雄 激素受体的LBD并且推测主要由于亲和力差和突变而失效，所述突变导致雄激素受体被这 些相同抗雄激素活化（Tapiin，Μ·E.，Bubley，G.J.，KomY.J.，SmallE.J.，UptonmM.， RajeshkumarmB.，BalkmS.P.，CancerRes.，59, 2511-2515 (1999))。这些抗雄激素对于 最近发现的雄激素受体剪接变体也没有作用，所述雄激素受体剪接变体缺乏配体-结合结 构域（LBD)来产生组成性活性受体，其促进雄激素-非依赖性前列腺癌的进展（DehmSM， SchmidtLJ，HeemersHV，VessellaRL，TindallDJ. ，CancerRes68,5469-77,2008;Guo Z、YangX，SunF、JiangR，LinnDE，ChenH，ChenH，KongX，MelamedJ，TepperCG，Kung HJ，BrodieAM，EdwardsJ，QiuY.，CancerRes. 69, 2305-13, 2009;Hu等人 2009Cancer Res. 69,16-22;Sun等人 2010JClinInvest. 2010120, 2715-30)。
[0013] 常规治疗已集中在雄激素受体通过其C_末端结构域的雄激素-依赖性活化。最 近开发针对雄激素受体的拮抗剂的研究已集中在C-末端并且具体地：1)别构袋和AF-2 活性（Est6banez-丨Υφ????等人 2007,PNAS104,16074-16079) ;2)计算机"药物再利用" 程序，用于鉴定非留类拮抗剂（Bisson等人2007,PNAS104,11927-11932);和共激活剂或 共遏抑剂相互作用（Chang等人 2005，MolEndocrinologyl9,2478-2490;Hur等人 2004， PLoSBiol2,E274 ;Est6banez-Perpiii^等人 2005、JBC280,8060-8068;He等人 2004,Mol Celll6,425-438)。
[0014] AR-NTD也是药物开发的靶标（例如WO2000/001813)，因为NTD含有为对于 雄激素受体转录活性所需的必需区的活化-功能-1 (AF-1) (Jenster等人1991. Mol Endocrinol. 5,1396-404)。在缺乏雄激素下，AR-NTD在活化雄激素受体中起重要的作 用（Sadar，M.D.1999J. Biol. Chem. 274, 7777-7783 ;Sadar MD等人1999Endocr Relat Cancer. 6, 487-502 ;Ueda等人2002J.Biol. Chem. 277,7076-7085 ;Ueda 2002J. Biol. Chem. 277,38087-38094 ;Blaszczyk等人2004Clin CancerRes. 10,1860-9 ;Dehm等人2006J Biol Chem. 28,27882-93 ;Gregory等人2004J Biol Chem. 279,7119-30)。厶1?-犯1)在前列腺 癌的激素进展中是重要的，如通过施加诱t耳分子所显示（Quayle等人2007，Proc Natl Acad Sci USA. 104,1331-1336)。
[0015] 尽管雄激素受体C-末端LBD的晶体结构已得到解析，但是NTD的晶体结构还未 解析，这是因为它在溶液中具有高柔性和内在无序性（Reid等人2002J.Biol.Chem. 277， 20079-20086)，由此阻碍了虚拟对接药物开发方法。
[0016] 尽管已取得进展，但是本领域仍需要调节雄激素受体的另外的和/或改进的化合 物。本公开提供这些和相关优势。
[0017] 概述
[0018] 本公开部分是基于偶然发现，即双酚相关的化合物的某些酯具有用作雄激素受体 调节剂的期望性质。特别地，本文所述的酯是有效力的雄激素受体调节剂。也希望涉及所 述酯用于调节雄激素受体（体外或体内）的用途的另外优势。
[0019] 根据一个实施方案，提供了具有结构I的结构的化合物：
[0020]
[0021] 或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中#、妒、妒、1?4、1? 5、/、/、父、 Z、!!1和η2如本文所定义，并且其中R\R2或R3中的至少一个为烷基、烯基、芳基或芳烷基酯。 也提供了包含结构I化合物、药学上可接受的载体和任选的额外治疗剂的药物组合物。
[0022] 在其它实施方案中，本公开提供结构I化合物或包含其的组合物用于调节雄激素 受体（AR)活性的用途。也提供了用于调节雄激素受体的相关方法。
[0023] 本公开的这些和其它方面在参考下列详述后将是明显的。为此，本文阐述了各篇 参考文献，它们更详细地描述了某些背景信息、程序、化合物和/或组合物并且各自据此通 过引用整体并入。
[0024] 附图简述
[0025] 图1A是化合物乙酸（S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-氯-2-羟基丙氧基）苯基） 丙-2-基）苯氧基）-2-羟丙基酯的1HNMR光谱。
[0026] 图1Β是化合物乙酸（S)-3-(4-(2-(4-((S)_3-氯-2-羟基丙氧基）苯基） 丙-2-基）苯氧基）-2-羟丙基酯的13CNMR光谱。
[0027] 图1C是化合物乙酸（S) _3_ (4_ (2_ (4_ ((S) _3_氣_2_羟基丙氧基）苯基） 丙-2-基）苯氧基）-2-羟丙基酯的13CAPTNMR光谱。
[0028] 图2A是化合物乙酸（S)-1-氣_3_ (4_ (2_ (4_ ((R) _2, 3_二羟基丙氧基）苯基） 丙-2-基）苯氧基）丙-2-基酯的4NMR光谱。
[0029] 图2B是化合物乙酸（S)-1-氣_3_ (4_ (2_ (4_ ((R) _2, 3_二羟基丙氧基）苯基） 丙-2-基）苯氧基）丙-2-基酯的13CNMR光谱。
[0030] 图2C是光谱化合物乙酸（S)-1-氣_3_ (4_ (2_ (4_ ((R) _2, 3_二羟基丙氧基）苯 基）丙-2-基）苯氧基）丙-2-基酯的13CAPTNMR。
[0031] 图3A是化合物二乙酸（S) _3_ (4_ (2_ (4_ ((S) _2_乙醜氧基_3_氣丙氧基）苯基） 丙-2-基）苯氧基）丙烷-1，2-二基酯的1HNMR光谱。
[0032] 图3Β是化合物二乙酸（S) _3_ (4_ (2_ (4_ ((S) _2_乙醜氧基_3_氣丙氧基）苯基） 丙-2-基）苯氧基）丙烷-1，2-二基酯的13CNMR光谱。
[0033] 图4A是化合物二乙酸（S)-3-(4-(2-(4-((R)_环氧乙烷-2-基甲氧基）苯基） 丙-2-基）苯氧基）丙烷-1，2-二基酯的1HNMR光谱。
[0034] 图4Β是化合物二乙酸（S)-3-(4-(2-(4-((R)_环氧乙烷-2-基甲氧基）苯基） 丙-2-基）苯氧基）丙烷-1，2-二基酯的13CNMR光谱
[0035] 图4C是化合物二乙酸（S)-3-(4-(2-(4-((R)_环氧乙烷-2-基甲氧基）苯基） 丙-2-基）苯氧基）丙烷-1，2-二基酯的13CAPTNMR光谱。
[0036] 图5A是化合物二乙酸（S)_3_(4_(2_(4_((S)_3_氣_2_羟基丙氧基）苯基） 丙-2-基）苯氧基）丙烷-1，2-二基酯的1HNMR光谱。
[0037] 图5Β是化合物二乙酸（S)_3_(4_(2_(4_((S)_3_氣_2_羟基丙氧基）苯基） 丙-2-基）苯氧基）丙烷-1，2-二基酯的13CNMR光谱。
[0038] 图5C是化合物二乙酸（S)_3_(4_(2_(4_((S)_3_氣_2_羟基丙氧基）苯基） 丙-2-基）苯氧基）丙烷-1，2-二基酯的13CAPTNMR光谱。
[0039] 图6A是化合物二瑰泊酸（S) _3_ (4_ (2_ (4_ ((S) _3_氣_2_羟基丙氧基）苯基） 丙-2-基）苯氧基）丙烷-1，2-二醇酯的1HNMR光谱。
[0040] 图6Β是化合物三琥珀酸（S)-3-(4-(2-(4-(⑶-3-氯-2-羟基丙氧基）苯基） 丙-2-基）苯氧基）丙烷-1，2-二醇酯的13CNMR光谱。
[0041] 图6C是化合物二瑰泊酸（S) _3_ (4_ (2_ (4_ ((S) _3_氣_2_羟基丙氧基）苯基） 丙-2-基）苯氧基）丙烷-1，2-二醇酯的13CAPTNMR光谱。
[0042] 图6D举例说明了具有正离子极性的三琥珀酸（S) -3- (4- (2- (4- ((S) -3-氯-2-羟 基丙氧基）苯基）丙-2-基）苯氧基）丙烷-1，2-二醇酯的电喷雾电离质谱法数据。
[0043] 图6E举例说明了具有负离子极性的三琥珀酸（S) -3- (4- (2- (4- ((S) -3-氯-2-羟 基丙氧基）苯基）丙-2-基）苯氧基）丙烷-1，2-二醇酯的电喷雾电离质谱法数据
[0044] 图7A是化合物乙酸（S)-l-(4-(2-(4-((S)_2-乙酰氧基-3-氯丙氧基）苯基） 丙-2-基）苯氧基）-3-甲氧基丙-2-基酯的4NMR光谱。
[0045] 图7B是化合物乙酸（S)-1-(4-(2-(4-(⑶-2-乙酰氧基-3-氯丙氧基）苯基） 丙-2-基）苯氧基）-3-甲氧基丙-2-基酯的13CNMR光谱。
[0046] 图7C是化合物乙酸（S)-1-(4-(2-(4-( (S)-2-乙酰氧基-3-氯丙氧基）苯基） 丙-2-基）苯氧基）-3-甲氧基丙-2-基酯的13CAPTNMR光谱。
[0047] 图7D举例说明了具有正离子极性的乙酸（S) -1- (4- (2- (4- ((S) -2-乙酰氧 基_3_氯丙氧基）苯基）丙_2_基）苯氧基）_3_甲氧基丙_2_基酯的电喷雾电尚质谱法 数据
[0048] 图7E举例说明了具有负离子极性的乙酸（S) -1- (4- (2- (4- ((S) -2-乙酰氧 基_3_氯丙氧基）苯基）丙_2_基）苯氧基）_3_甲氧基丙_2_基酯的电喷雾电尚质谱法 数据
[0049] 图8举例说明了本公开的各个化合物（3c、7c和13b)和比较化合物的剂量响应数 据。
[0050] 图9举例说明了本公开的各个化合物（lc、3c、7c、乙酸 (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-乙酰氧基-3-氯丙氧基）苯基）丙-2-基）苯氧基）-3-甲氧基 丙-2-基酯（实施例21))和比较化合物的剂量响应数据。
[0051]图10描绘了细胞增殖测定，其表明本公开化合物（7c)的效力为其活性化合物 (化合物A)的两倍。
[0052]图11举例说明了本公开化合物（7c)在减少异种移植模型的肿瘤体积方面有效。
[0053] 图12举例说明了本公开化合物（7c)在抑制LNCaP异种移植肿瘤生长方面有效。
[0054] 图13举例说明了本公开的各个化合物的IC50。
[0055] 图14A是化合物二丙酸1-氯-3-(4-(2-(4-(2-羟基-3-甲氧基丙氧基）苯基） 丙-2-基）苯氧基）丙-2-醇酯的4NMR光谱。
[0056] 图14B是化合物二丙酸1-氯-3-(4-(2-(4-(2-羟基-3-甲氧基丙氧基）苯基） 丙-2-基）苯氧基）丙-2-醇酯的13CNMR光谱。
[0057] 图15A是化合物二丙酸（S) -3- (4- (2- (4- ((S) -3-氯-2-(丙酰氧基）丙氧基）苯 基）丙-2-基）苯氧基）丙烷-1，2-二基酯的1HNMR光谱。
[0058] 图15Β是化合物二丙酸（S) -3- (4- (2- (4- ((S) -3-氯-2-(丙酰氧基）丙氧基）苯 基）丙-2-基）苯氧基）丙烷-1，2-二基酯的13CNMR光谱。
[0059] 图16A是化合物二丁酸（S) -3- (4- (2- (4- ((S) -2- ( 丁酰氧基）-3-氯丙氧基）苯 基）丙-2-基）苯氧基）丙烷-1，2-二基酯的1HNMR光谱。
[0060] 图16Β是化合物二丁酸（S) -3- (4- (2- (4- ((S) -2- ( 丁酰氧基）-3-氯丙氧基）苯 基）丙-2-基）苯氧基）丙烷-1，2-二基酯的13CNMR光谱。
[0061] 详述
[0062] I.宙义
[0063] 在下列描述中，为了提供对各种实施方案的彻底理解阐述某些具体细节。然而，本 领域技术人员应理解，本公开可在没有这细节下实践。在其它情况下，未示出或未详细描 述熟知结构以避免不必要地模糊实施方案的描述。除非上下文另有需要，否则在下面的说 明书和权利要求中，词语"包含（comprise) "及其变型诸如"包含（comprises) "和"包含 (comprising) "应以开放的包含性意义被解释，即为"包括但不限于"。此外，本文提供的标 题仅出于方便的目的并且不解释公开的权利要求的范围或含义。
[0064] 在整篇说明书中参考"一个实施方案"或"实施方案"意指在至少一个实施方案中 包括结合实施方案描述的特定特征、结构或特性。因此，在整篇说明书中的各个地方出现的 短语"在一个实施方案中"或"在实施方案中"不一定都是指相同的实施方案。此外，特定 特征、结构、或特性可以任何适合的方式在一个或多个实施方案中组合。同样，如在本说明 书和所附权利要求中使用，单数形式"一个/种（a) "、"一个/种（an)"和"该（the)"包括 复数指示物，除非上下文另有明确指示。也应认识到，除非上下文另有明确指明，否则术语 "或"一般以其含义使用，包括"和/或"。
[0065] 除非另有指示，否则本文所使用的以下术语具有下列含义：
[0066] "氨基"是指-NH2基团。
[0067] "氰基"是指-CN基团。
[0068] "羟基"或"羟基"是指-0H基团。
[0069] "亚氨基"是指=NH取代基。
[0070] "硝基"是指_N02基团。
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