用于制备合成对丁香酚的方法
【技术领域】
[0001] 本公开涉及用于制备合成对丁香酚以及包含合成对丁香酚的聚硅氧烷-聚碳酸 酯共聚物的方法。
【背景技术】
[0002] 由于丁香酚封端的聚硅氧烷包含与其他化合物共聚以形成聚碳酸酯嵌段的末端 酚基，所以通常将它们用作聚硅氧烷嵌段的来源。在许多精油诸如丁香、肉桂、甜椒、菖蒲、 樟脑、黄樟、和肉豆蔻中存在不同量的对丁香酚，并且还在其他植物品种中发现了对丁香 酚。然而，商业上的对丁香酚几乎完全通过来自丁香叶和芽油的碱提取制备。由于丁香是 季节性的农作物，因此对丁香酚的供应、可用性和成本可能显著波动。
【发明内容】
[0003] 公开了用于合成对丁香酚、以及包含合成对丁香酚的聚硅氧烷-聚碳酸酯共聚物 的方法。按照以下描述，其他方面和实施方式将变得显而易见。
【具体实施方式】
[0004] 本公开涉及用于制备合成对丁香酚的方法。这种化合物具有广泛的用途，例如用 于制备丁香酚封端的聚硅氧烷。为了避免与使用天然来源的丁香酚作为封端基团有关的不 确定性、波动的可用性以及成本，发明人已经确定了对丁香酚的合成路线。尽管某些用于制 备对丁香酚的合成方法是已知的，但由于在大规模上的操作困难以及成本使得对于工业应 用它们不是有吸引力的。本发明人已经开发了适用于大规模生产，并且对于从天然来源的 对丁香酚的生产在成本上有竞争力的方法。
[0005] 本公开提供了用于制备合成对-丁香酚的几种方法。一种方法包括初始水解5-烯 丙基-3-甲氧基水杨酸甲酯以形成5-烯丙基-3-甲氧基水杨酸，并且随后脱羧（脱羧基， decarboxylation)以形成对丁香酸。第二种方法包括5-稀丙基-3-甲氧基水杨酸甲酯的 直接脱羧。第三种方法包括愈创木酚的直接C-烯丙基化。
[0006] 本公开还涉及用于制备包含合成对丁香酚的聚硅氧烷-聚碳酸酯共聚物的方法。
[0007] 除非另外定义，否则本文中使用的所有的技术和科学术语具有与本领域普通技术 人员通常所理解的相同含义。在冲突的情况下，包括定义的本文件将控制。以下描述了优 选的方法和材料，尽管可以在本发明的实践或测试中使用与本文所述那些相似或等同的方 法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引证将其整体结合 于此。本文公开的材料、方法以及实施例仅是说明性的，并且并不旨在进行限制。
[0008] "约"旨在包括基于提交本申请时可利用的设备的特定数量的测量相关的误差度。
[0009] 术语"包含"、"包括"、"含有"、"具有"、"可以"、"含"、以及它们的变体，如在本文中 使用的，旨在不排除另外的行为或结构的可能性的开放式过渡短语、术语、或词语。除非上 下文清楚地另有规定，单数形式"一个"、"一种"和"该"包括复数指称。本公开还设想其它 的实施方式，其"包含本文中呈现的实施方式或要素"、"由本文中呈现的实施方式或要素组 成"和"基本上由本文中呈现的实施方式或要素组成"，不论是否明确地阐述。
[0010] 如在本文中使用的，"碱金属"是指锂、钠、钾、铷或铯。如在本文中使用的，"碱土金 属"是指铍、镁、钙、锶和钡。如本文中所用的，"烷基"可以指直链、支链、或环状烃基团，诸如 甲基基团、乙基基团、正丙基基团、异丙基基团、正丁基基团、异丁基基团、叔丁基基团、正戊 基基团、异戊基基团、正己基基团、异己基基团、环戊基基团、环己基基团等。如在本文中使 用的，"酰胺"是指具有基团-C(0)N(R) 2的化合物，其中，每个R可以独立地是Η或非H，诸 如烷基、芳基等。如在本文中使用的，"胺"是指具有例如式N(R)3的伯、仲、和叔胺，其中，每 个R可以独立地是Η或非H，诸如烷基、芳基等。胺类包含但不限于，R-NH2，例如，烷基胺、芳 基胺、烷基芳基胺；R2NH，其中，每个R独立地是选定的，诸如二烷基胺、二芳基胺、芳烷基胺、 杂环胺等；以及R3N，其中，每个R独立地是选定的，诸如三烷基胺、二烷基芳基胺、烷基二芳 基胺、三芳基胺等。如在本文中使用的，术语"胺"还包括铵离子，以及二胺和多胺，其包含 两个或更多个_N(R)2基团。如在本文中所使用的，"芳基"可以是指取代或未取代的包含6 至36个环碳原子的芳基基团。芳基的实例包括但不限于，苯基基团、萘基基团、双环烃稠环 体系、或三环烃稠环体系，其中一个或多个环是苯基基团。如在本文中使用的，"催化量"是 指与一种或多种反应物相比催化剂化合物的亚-化学计量（sub-stoichiometric)的量，其 有效地提高相对于没有催化剂的相同反应的反应速度。如在本文中使用的，"D45聚二甲基 硅氧烷"、"D45硅氧烷"或"D45嵌段"是指包含其中存在平均45个硅氧烷重复单元的聚硅 氧烷单体、低聚物或聚合物的含硅氧烷重复单元的聚二有机硅氧烷嵌段。如在本文中使用 的，"卤化物"可以是指氟化物、氯化物、溴化物或碘化物阴离子。如在本文中使用的，"矿物 酸"是指衍生自一种或多种无机化合物的酸。矿物酸的非限制性的实例包括盐酸、氢溴酸、 硝酸、硫酸、磷酸、硼酸和高氯酸。
[0011] 除非另有说明，否则上述基团中的每一种可以是未取代或取代的，只要取代没有 显著不利地影响化合物的合成、稳定性或用途。
[0012] 为了叙述本文中的数字范围，清楚地考虑了其间具有相同精确度的每个居间数 字。例如，对于6-9的范围，则除6和9之外还设想数字7和8,以及对于6. 0-7. 0的范围， 则明确设想数字 6· 0、6· 1、6· 2、6· 3、6· 4、6· 5、6· 6、6· 7、6· 8、6· 9 和 7. 0。
[0013] -种用于制备对丁香酚的方法包括使5-烯丙基-3-甲氧基水杨酸甲酯水解以形 成5-烯丙基-3-甲氧基水杨酸，随后脱羧以产生包含对丁香酚的产物，如在方案1中示出 的。这种方法对于生产丁香酚的对位-异构体具有几乎100%的选择性。因此所述方法包 括：a)使5-烯丙基-3-甲氧基水杨酸甲酯水解以形成5-烯丙基-3-甲氧基水杨酸；b)使 5-烯丙基-3-甲氧基水杨酸脱羧基以形成包含对丁香酚的产物。
[0014] 方案 1
[0015]
[0016] 水解：所述方法的步骤a)包括使5-烯丙基-3-甲氧基水杨酸甲酯水解以形成 5-烯丙基-3-甲氧基水杨酸。从大量广泛的供应商可商业上获得5-烯丙基-3-甲氧基水 杨酸甲酯，或者可以通过本领域已知的标准方法制备。
[0017] 步骤a)可以包括使5-烯丙基-3-甲氧基水杨酸甲酯在含水碱（水性碱，aqueous base)中的混合物回流。含水碱可以包括任何合适的碱，诸如碱或者碱土金属氢氧化物诸如 氢氧化钠或者氢氧化钾。含水碱可以包括任何合适量的碱。例如，含水碱可以是lwt%至 25wt%、或5wt%至20wt%、或 10wt%至 15wt%，例如约lwt%、2wt%、3wt%、4wt%、5wt%、 6wt%>7wt%>8wt%>9wt%>10wt%>llwt%>12wt%>13wt%>14wt%>15wt%>16wt 17wt%、18wt%、19wt%、20wt%、21wt%、22wt%、23wt%、24wt%、或 25wt% 的喊在水中的 溶液。在合适的实施方式中，含水碱可以包含约l〇wt%的氢氧化钠在水中的溶液。
[0018] 在回流期间，反应可以由任何适宜的方法监控以跟踪水解的进程，例如通过薄层 色谱法（TLC)或通过高效液相色谱法（HPLC)。可以使混合物回流任何合适的时间段以实现 完全或接近完全水解。例如，根据需要，可以使混合物回流1小时至5小时，例如，约：1小 时、1. 5小时、2小时、2. 5小时、3小时、3. 5小时、4小时、4. 5小时或5小时。在实施方式中， 可以使混合物回流约2-3小时。
[0019] 在回流之后，可以将混合物冷却至例如室温。通过简单地移除热源并且使反应平 衡至室温，或通过提供冷却源诸如冰浴可以实现冷却。然后，可以用酸将混合物中和或者 酸化。例如，可以用诸如矿物酸的酸将混合物中和或酸化。示例性的矿物酸是盐酸。酸可 以具有任何合适的浓度。例如，酸可以是lwt%至25wt%、或5wt%至20wt%、或10wt% 至 15wt%，例如，lwt%、2wt%、3wt%、4wt%、5wt%、6wt%、7wt%、8wt%、9wt%、10wt%、 1lwt% > 12wt% > 13wt% > 14wt% > 15wt% > 16wt% > 17wt% > 18wt% > 19wt% > 20wt% > 21wt% > 22wt%、23wt%、24wt%、或25wt%的酸在水中的溶液。通过添加混合物至酸溶液，或通过添 加酸至混合物可以将混合物中和或酸化。中和/酸化导致产物5-烯丙基-3-甲氧基水杨 酸沉淀，其可以通过过滤分离。可以将过滤的产物例如用水洗涤，并且将其干燥以产生最终 产物。例如，使用热和/或真空可以干燥产物。
[0020] 步骤a)可以以至少约以下的产率生产5-烯丙基-3-甲氧基水杨酸：75%、76%、 77%、78%、79%、80%、81 %、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91 %、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%。在实施方式中，步骤&)可以以 至少约95 %、至少约96 %、至少约97 %、至少约98 %或至少约99%的产率生产5-烯丙 基-3-甲氧基水杨酸。
[0021] 脱羧：方法的步骤b)包括使5-烯丙基-3-甲氧基水杨酸脱羧基以形成对丁香酚。 在合适的实施方式中，5-烯丙基-3-甲氧基水杨酸是在步骤a)中生产的。然而，5-烯丙 基-3-甲氧基水杨酸还可以是商业上获得的并且直接在包含步骤b)的方法中使用。
[0022] 步骤b)可以包括加热5-烯丙基-3-甲氧基水杨酸在极性非质子溶剂、碱、或它们 的组合中的混合物。示例性极性非质子溶剂包含但不限于，N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、二甲 亚砜（DMS0)等。碱可以是例如取代或未取代的芳香族胺，包含伯、仲和叔胺。例如，一种合 适的芳香族胺是N，N-二甲基苯胺（DMA)。在这种实施方式的实施方式中，5-烯丙基-3-甲 氧基水杨酸与N，N-二甲基苯胺的重量比（按重量计的比率，ratiobyweight)可以是从约 1:0. 1至约1:3,例如，约1:0. 1至1:2。在一些实施方式中，5-烯丙基-3-甲氧基水杨酸与 N，N-二甲基苯胺的重量比是约1:0 (换言之，不包含N，N-二甲基苯胺），其可以导致分离的 粗制对丁香酚的较低纯度。
[0023] 在步骤b)中，混合物可以进一步包含金属盐，诸如碱金属卤化物。碱金属卤化物 包括，例如，氯化锂、溴化锂、氯化钠、溴化钠、氯化钾和溴化钾。在合适的实施方式中，金属 盐可以包括氯化锂。在这种实施方式中，5-烯丙基-3-甲氧基水杨酸与氯化锂的重量比可 以是约1:0. 1至约1:1，或约1:0. 1至约1:0. 5。在一些实施方式中，5-烯丙基-3-甲氧基 水杨酸与氯化锂的重量比可以是约1 :〇(换言之，不包括氯化锂），其中形成的酯杂质大于 (>)1 %，其可以最终影响最后的对丁香酚的分离产率。
[0024] 在步骤b)的一些实施方式中，可以将混合物加热以回流。作为技术人员应当理 解，回流的温度将取决于选定的溶剂和/或碱。在一些实施方式中，可以将混合物加热直至 所有的组分熔融并且混合物变为均质的液体。可以将混合物加热约1小时至约12小时。例 如，可以将混合物加热1至12小时，例如，约：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小时。在实 施方式中，可以将混合物加热约3-8小时或5-6小时。在加热期间，通过任何适宜的方法可 以监控反应以跟踪脱羧的进程，例如通过TLC或HPLC。可以将混合物回流任何合适的时间 段以实现完全或接近完全脱羧。
[0025] 在加热步骤之后，步骤b)可以进一步包括冷却混合物（例如，至室温）并且用有 机溶剂稀释混合物。通过简单地移除热源并且使反应平衡至室温，或通过提供冷却源诸如 冰浴可以实现冷却。溶剂可以是极性或非极性溶剂，诸如二乙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙 酯、苯、甲苯、戊烷、己烷、环己烷、1，2-二氯乙烷、或它们的任何混合物。在一个实施方式 中，有机溶剂可以是1，2-二氯乙烷。向稀释的有机混合物，可以添加矿物酸的溶液，诸如含 水盐酸（盐酸水溶液，aqueoushydrochloricacid)。可以添加酸使得温度保持在小于约 25C(例如，约室温）。例如，可以将酸逐滴地添加。可以将得到的混合物搅拌，随后是有机 层的分离。可以将有机层通过离子交换树脂（IER)以除去任何残留的碱，如果存在。例如， 合适的树脂是酸性树脂，诸如用二乙烯基苯交联的酸性磺化聚苯乙烯树脂。
[0026] 可以将有机溶剂从最后的混合物中除去，例如，通过旋转蒸发或蒸馏。在溶剂除去 之后，通过蒸馏，诸如高真空蒸馏可以纯化对丁香酚产物以提供最终产物。还可以使用其他 纯化方法，诸如柱色谱法。
[0027] 所述方法可以以至少约以下的产率提供对丁香酚：75 %、76 %、77 %、78 %、79 %、 80%、81 %、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91 %、92%、93%、94%、 95%、96%、97%、98%、99%、或100%。在实施方式中，所述方法可以以至少约85%、至少 约86 %、至少约87 %、至少约88 %、至少约89 %、或至少约90 %的产率生产对丁香酚。对丁 香酚产物的纯度可以是至少约98%或至少约99%。例如，对丁香酚产物的纯度可以是约： 99. 0%、99· 1%、99· 2%、99· 3%、99· 4%、99· 5%、99· 6%、99· 7%、99· 8%、或 99. 9%。
[0028] 所述方法可以进一步包括使用包含对丁香酚的产物合成丁香酚封端的聚二有机 硅氧烷，诸如丁香酚封端的聚二甲基硅氧烷。使用本领域已知的任何方法诸如氢化硅烷化 反应可以合成这种化合物。例如，在美国专利号6, 072,011中描述了合适的方法。在合适 的反应中，在平衡催化剂（equilibrationcatalyst)(例如，酸性粘土催化剂）的存在下， 可以将环四硅氧烷（例如，八甲基环四硅氧烷）与二硅氧烷（例如，四甲基二硅氧烷）组合 并且加热。在该初始反应之后，可以将产物与包含对丁香酚的产物、和铂催化剂（例如，卡 斯特（Karstedt's)Pt催化剂）组合，以生产丁香酸封端的聚二有机硅氧烷。
[0029] 另一种用于制备对丁香酚的方法包括5-烯丙基-3-甲氧基水杨酸甲酯的直接脱 羧，如在方案2中示出的。这种方法具有以单步进行的优点。因此所述方法包括：使甲基 5-烯丙基-3-甲氧基水杨酸脱羧基以形成包含对丁香酚的产物。
[0030] 在这种方法中，描述为当量的所有量旨在是指摩尔当量，其中5-烯丙基-3-甲氧 基水杨酸甲酯的摩尔数是一当量。
[0031]
[0032] 所述方法可以包括提供5-烯丙基-3-甲氧基水杨酸甲酯和催化剂在极性非质子 溶剂或碱中的混合物，并且加热混合物。从大量的供应商可商业上获得5-烯丙基-3-甲氧 基水杨酸甲酯，或可以通过本领域已知的标准方法制备。
[0033] 催化剂可以是碱金属卤化物、含水矿物酸、以及芳香族胺的盐中的至少一种。例 如，催化剂可以是碱金属卤化物，诸如氯化锂或氯化钠。合适的催化剂可以是氯化锂。催化 剂还可以是矿物酸，诸如盐酸。催化剂还可以是芳香族胺盐。例如，催化剂可以是伯、仲或 叔苯胺的盐，诸如苯胺或N，N-二甲基苯胺的盐酸盐。
[0034] 基于甲基5-烯丙基-3-甲氧基水杨酸的量，催化剂的量可以是约1.0当量或更 小。例如，在混合物中可以包含0. 50至1.00当量，例如，约：1.00、0. 95、0. 90、0. 85、0. 80、 0. 75、0. 70、0. 65、0. 60、0. 55、0. 50当量的量的催化剂。在实施方式中，5-烯丙基-3-甲氧 基水杨酸甲酯与催化剂的摩尔比可以是约1:1。
[0035] 示例性的极性非质子溶剂包含但不限于，DMF和DMS0等。碱可以是，例如，取代或 未取代的芳香族胺，包含伯、仲和叔胺。例如，一种合适的芳香族胺DMA。
[0036] 可以将5-烯丙基-3-甲氧基水杨酸甲酯、催化剂和极性非质子溶剂或碱的混合物 加热至任何合适的温度以实现脱羧。在实施方式中，可以将混合物加热以回流。作为技术人 员应当理解，回流的温度将取决于选定的溶剂和/或碱。可以将混合物加热（例如，回流） 约3小时至约12小时。例如，可以将混合物加热约3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小时。在 加热期间，通过任何适宜的方法可以监控反应以跟踪脱羧的进程，例如TLC或HPLC。可以将 混合物回流任何合适的时间段以实现完全或接近完全脱羧。
[0037] 在加热之后，可以将混合物冷却例如至室温。通过简单地移除热源并且使反应平 衡至室温，或通过提供冷却源诸如冰浴可以实现冷却。然后用水或用含水酸可以将混合物 骤冷。例如，用酸诸如矿物酸可以将混合物中和。示例性的矿物酸是盐酸。酸可以具有任何 合适的浓度。例如，这些酸可以是lwt%至25wt%、或5wt%至20wt%、或10wt%至15wt%， 例如，约：lwt%、2wt%、3wt%、4wt%、5wt%、6wt%、7wt%、8wt%、9wt%、10wt%、1lwt%、 12wt% >13wt% >14wt% >15wt% >16wt% >17wt% >18wt% >19wt% > 20wt% > 21wt% > 22wt% > 23wt%、24wt%、或25wt%的酸在