一种恩杂鲁胺中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成领域，具体涉及一种恩杂鲁胺中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 恩杂鲁胺，化学名为4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基）-5, 5-二甲基-4-氧代 2-硫代咪唑烷基]-2_氣-N-甲基苯甲酰胺，其医药制剂商品名为Xtandi，是日本安 斯泰来公司原研的一种新型口服雄激素受体抑制剂，临床上用于治疗晚期转移性或复发的 去势抵抗性前列腺癌患者，以及为了减少睾酮以进行药物或手术治疗的患者。该药是目前 全球范围内最好的口服前列腺癌治疗药，经济效益巨大，机构预期其销售额峰值可以达到 35-40亿美元/年。
[0003] 恩杂鲁胺的合成中间体，化学名为2- (3-氟-4-(甲氨基甲酰基）苯基氨基）-2-甲 基丙酸，结构如式（I)所示，是工业化生产恩杂鲁胺原料药过程中最关键的中间产物，高效 高质量地制备式（I)化合物，是优化生产恩杂鲁胺原料药的基础。
[0004]
[0005] 目前文献报道的化合物（I)的制备方法中，CN103108549A使用到了 2-乙酰基 环己酮这一β-二酮配体作为辅助催化剂，且使用乙酸异丙酯作为萃取剂，最终产率约为 75%。由于2-乙酰基环己酮和乙酸异丙酯都较为昂贵，原料来源也不是很普遍，限制了其 在大规模工业生产中的应用，因此有必要开发一种更加廉价且收率相对更高的工艺。
【发明内容】
[0006] 本发明要解决的技术问题是提供一种恩杂鲁胺中间体的制备方法，以降低恩杂鲁 胺中间体的生产成本并进一步提高产率。
[0007] 为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
[0008] -种式（I)所示的恩杂鲁胺中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0009] 1)将4-溴-2-氟-Ν-甲基苯甲酰胺与2-氨基-异丁酸溶解在有机溶剂中，然后 加入催化剂、辅助催化剂、缚酸剂和水，经置换氮气保护后在l〇〇-15(TC温度下反应；
[0010] 2)将反应后的混合物加水稀释，然后加入萃取液萃取，得水相。水相用酸调节pH为3-5,过滤，滤饼干燥后得到式（I)所示的恩杂鲁胺中间体。
[0011] 所述有机溶剂选自DMF、DMS0、乙腈或1，4_二氧六环中的一种；
[0012] 所述催化剂为卤化亚铜；
[0013] 所述辅助催化剂为含氮配体，所述含氮配体选自脯氨酸、N，N-二甲基-2-氨基吡 啶、8-羟基喹啉、二甲双胍、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU)中的一种，所述的四种含 氮配体的结构式如下：
[0014]
[0015] 所述缚酸剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、三乙胺中的一种；
[0016] 所述萃取液选自乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿中的一种；
[0017] 所述4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺、2-氨基-异丁酸、催化剂、辅助催化剂、缚酸 剂、水的摩尔比依次为 1 : (1-2) : (0.02-0.25) : (0.05-0.25) : (3-6) : (1-3)。
[0018] 优选地，所述4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺、2-氨基-异丁酸、催化剂、辅助催化 剂、缚酸剂、水的摩尔比依次为1 : 1.5 : 0.1 : 0.1 : 4 : 2. 3。
[0019] 优选地，步骤1)中，所述反应的温度为100-110°c，反应时间为20-24h。
[0020] 本发明的有益效果是：
[0021] 本发明将4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺与2-氨基-异丁酸反应制备恩杂鲁胺中 间体，所采用的辅助催化剂为含氮配体，本发明所采用的辅助催化剂价格低廉，市售价格基 本都是2-乙酰基环己酮的十分之一以下，而且来源广泛，采用本发明的方法制备恩杂鲁胺 中间体，产物收率可达80 %以上，高于现有文献报导的产物收率。该方法安全环保，操作简 单，具有较大生产工业应用价值。
[0022] 上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段， 并可依照说明书的内容予以实施，下面以具体实施例来详细说明。
【具体实施方式】 [0023] 实施例1
[0024] 4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺、2-氨基-异丁酸、催化剂、辅助催化剂、缚酸剂、水 的摩尔比依次为1 : 1.5 : 0.1 : 0.1 : 4 : 2. 3。
[0025] 在单口烧瓶中加入4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺（10g，43.lmmol)、2-氨基-异 丁酸（6.7区，64.7臟〇1)、碳酸钾（23.8区，172.4111111〇1)、脯氨酸（0.7区，4.311111]1〇1)、水（1.81111， lOOmmol)溶于DMF(60ml)中，搅拌下置换氮气后加入CuCl(0. 45g，4. 31mmol)，加热到 l〇〇°C，反应24h。反应完成后首先加水（120ml)稀释混合物，再加入二氯甲烷萃取，除去有 机相，水相用lmol/L柠檬酸溶液调节pH= 4,过滤析出的固体。固体用水和乙醇（100:1) 混合溶液洗涤三遍，得纯品白色固体9. 5g。产率87%，产品熔点：210-211°C，HPLC纯度 99. 5%,HRMS[M+l] + :255. 1075〇
[0026] 反应式如下：
[0027]
[0028] 实施例2
[0029] 4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺、2-氨基-异丁酸、催化剂、辅助催化剂、缚酸剂、水 的摩尔比依次为1 : 1 : 0.02 : 0.02 : 3 :L3。
[0030] 在单口烧瓶中加入4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺（10g，43.lmmol)、2-氨基-异 丁酸（4. 7g，43.lmmol)、碳酸钠（13. 7,129. 3mmol)、N,N-二甲基-2-氨基P比啶（0· 105g， 0.862mmol)、水（lml，55.6mmol)溶于DMS0(60ml)中，揽摔下置换氮气后加入Cul(0.163g， 0. 862mmol)，加热到110°C，反应20h。反应完成后首先加水（120ml)稀释混合物，再加入乙 酸乙酯萃取，除去有机相。水相用lmol/L盐酸溶液调节pH= 3,过滤析出的固体；固体用水 和乙醇（100:1)混合溶液洗涤三遍，得纯产品9. 3g。产率85%，产品熔点：210-212°C，HPLC 纯度 98. 9%，HRMS[M+l] + :255. 1078。
[0031] 实施例3
[0032] 4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺、2-氨基-异丁酸、催化剂、辅助催化剂、缚酸剂、水 的摩尔比依次为1 : 2 : 0.25 : 0.25 : 6 : 2.6。
[0033] 在单口烧瓶中加入4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺（10g，43.lmmol)、2_氨基-异丁 酸（9. 4g，86. 2mmol)、三乙胺（26.lg，258. 6mmol)、8_羟基陸琳（1. 57g，10. 8mmol)、水（2ml， lllmmol)溶于DMF(60ml)中，搅拌下置换氮气后加入CuBr(1. 54g，10. 8mmol)，加热到120°C 回流，反应24h。反应完成后首先加水（120ml)稀释混合物，再加入氯仿萃取，水相用lmol/ L柠檬酸溶液调节pH= 5,过滤析出的固体；固体用水和乙醇（100:1)混合溶液洗涤三遍， 得纯品 9.lg。产率 83%，产品熔点：209-210°C，HPLC纯度 99. 2%，HRMS[M+l] + :255. 1076。
[0034] 实施例4
[0035] 4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺、2-氨基-异丁酸、催化剂、辅助催化剂、缚酸剂、水 的摩尔比依次为1 : 1.8 : 0.2 : 0.1 : 5 : 1。
[0036] 在单口烧瓶中加入4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺（10g，43. lmmol)、2-氨基-异 丁酸（8.5g，77.6mmol)、碳酸铯（70.3g，215.5mmol)、盐酸二甲双胍（0.71g，4.31mmol)、水 (0· 8ml，43. lmmol)溶于DMS0(60ml)中，搅拌下置换氮气后加入CuCl (0· 9g，8. 62mmol)，加 热到150°C，反应20h。反应完成后首先加水（120ml)稀释混合物，再加入二氯甲烷萃取， 水相用lmol/L硫酸溶液调节pH=4,过滤析出的固体；固体用水和乙醇（100:1)混合溶 液洗涤三遍，得纯品白色固体8. 7g。产率80%，产品熔点：211-212°C，HPLC纯度99. 3%， HRMS[M+1] +:255. 1075。
[0037] 实施例5
[0038] 4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺、2-氨基-异丁酸、催化剂、辅助催化剂、缚酸剂、水 的摩尔比依次为1 : 1.6 : 0.2 : 0.1 : 5 : 1。
[0039] 在单口烧瓶中加入4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺（10g，43.lmmol)、2-氨基-异 丁酸（7. 6g，69.Ommol)、碳酸铯（70. 3g，215. 5mmol)、1，8-二氮杂二环十一碳-7-稀（DBU) (0. 66g，4. 31mmol)、水（0. 8ml，43.lmmol)溶于DMS0(60ml)中，搅拌下置换氮气后加入 CuCl(0. 9g，8. 62mmol)，加热到130°C，反应20h。反应完成后首先加水（120ml)稀释混合 物，再加入二氯甲烷萃取，水相用lmol/L柠檬酸溶液调节pH= 4,过滤析出的固体；固体 用水和乙醇（100:1)混合溶液洗涤三遍，得纯品白色固体8. 9g。产率82%，产品熔点： 211-212Γ，HPLC纯度 99. 0%，HRMS[M+l]+:255. 1072。
【主权项】
1. 一种式（I )所示的恩杂鲁胺中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤： 1) 将4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺与2-氨基-异丁酸溶解在有机溶剂中，然后加入 催化剂、辅助催化剂、缚酸剂和水，经置换氮气保护后在l〇〇-15(TC温度下反应； 2) 将反应后的混合物加水稀释，然后加入萃取液萃取，得水相，将水相用酸调节pH为 3-5,过滤，滤饼干燥后得到式（I )所示的恩杂鲁胺中间体， 所述有机溶剂选自DMF、DMSO、乙腈、1，4_二氧六环中的一种； 所述催化剂为卤化亚铜； 所述辅助催化剂为含氮配体，所述含氮配体选自脯氨酸、N，N-二甲基-2-氨基吡啶、 8-羟基喹啉、二甲双胍、1，8_二氮杂二环^^一碳-7-烯（DBU)中的一种； 所述缚酸剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、三乙胺中的一种； 所述萃取液选自乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿中的一种； 所述4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺、2-氨基-异丁酸、催化剂、辅助催化剂、缚酸剂、水 的摩尔比依次为 1 : (1-2) : (0.02-0.25) : (0.05-0.25) : (3-6) : (1-3)，2. 如权利要求1所述的式（I )所示的恩杂鲁胺中间体的制备方法，其特征在于：所 述4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺、2-氨基-异丁酸、催化剂、辅助催化剂、缚酸剂、水的摩尔 比依次为 1 : 1. 5 : 0· 1 : 0· 1 : 4 : 2. 3。3. 如权利要求1所述的式（I )所示的恩杂鲁胺中间体的制备方法，其特征在于：步 骤1)中，所述反应的温度为l〇〇-ll〇°C，反应时间为20-24h。
【专利摘要】本发明公开了一种恩杂鲁胺中间体的制备方法，它是将2-溴-4-氟-N-甲基苯甲酰胺和2-氨基-异丁酸，在卤化亚铜催化和含氮配体辅助催化以及缚酸剂的作用下发生取代反应，所述含氮配体为脯氨酸、邻菲罗啉、8-羟基喹啉、二甲双胍或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。该方法安全环保、操作简单、成本低廉、产物收率高，具有较大生产使用价值。
【IPC分类】C07C231/12, C07C237/30
【公开号】CN105330560
【申请号】CN201510659222
【发明人】粟骥, 欧阳康乐, 付强, 鲁威
【申请人】福格森（武汉）生物科技股份有限公司
【公开日】2016年2月17日
【申请日】2015年10月13日