一种采用疏水性相转移手性萃取分离特布他林对映体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种疏水性相转移手性萃取分离特布他林对映体的方法，具体为利用 相转移剂强化萃取过程后，经离心萃取器经多级逆流反应萃取分离特布他林对映体的方 法。
[0002]
【背景技术】
[0003] 特布他林（Terbutaline)，为β2肾上腺素受体激动剂，对于β2受体有拟交感活 性。本品为一种支气管扩张药物，对支气管的舒张作用与沙丁胺醇相近，而兴奋心脏的作用 明显小于沙丁胺醇。在临床上可用于治疗支气管哮喘，慢性支气管炎，肺气肿和其它伴有支 气管痉挛的肺部疾病。对子宫平滑肌也有舒张作用。特布他林为外消旋体药物，具有一对 对映体。文献报道，本品的S型和R型对映体具有不同的药理作用，R-构型特布他林对β2 受体的激动作用是S型的200倍。因此，开发特布他林单一对映体的制备方法具有重要意 义。
[0004] 单一手性药物对映体的获得方法主要有合成法和外消旋体拆分法。目前，制备特 布他林单一对映体主要采用不对称合成方法，文献报道的合成步骤较为繁琐，生产成本高， 不适于工业化放大。目前还没有采用拆分方法制备特布他林单一对映体大规模工业化应用 的先例。但外消旋体拆分法工艺简单、易于工业化生产、成本较低、开发时间较短而倍受重 视，生产成本能比目前采用的不对称合成法低得多。
[0005]目前困扰拆分法制备特布他林单一对映体工业化应用的难题在于：1)特布他林对 映体在有机相中溶解性较差，相间传质较慢；2)缺少分离能力足够大的选择体；3)对映体 连续化分离对萃取设备要求高、一般的萃取设备难以满足要求。
[0006] 针对现有的对特布他林对映体的分离工艺不足，业界正着力于研究由廉价易得的 β-环糊精作为萃取剂，利用疏水性相转移手性分离特布他林对映体的高效、高选择的方 法。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供一种由廉价易得的β-环糊精作为萃取剂，利用疏水性相转 移连续分离特布他林对映体的高效、高选择的方法，以克服现有技术中的上述缺陷。
[0008] 本发明的一个目的是针对特步他林在有机相中溶解性差及单级手性萃取分离特 布他林对映体的对映体过剩量及产率不高等难题，提出了一种分离特布他林对映体的方 法一利用疏水性相转移手性萃取分离特布他林对映体的方法。本发明包含下述方法，取特 布他林对映体溶于磷酸盐缓冲溶液中，且缓冲溶液中含浓度为0. 05-0. 15mol//Lβ-环 糊精，取适量的特布他林溶于该水溶液作为料液相；将相转移剂溶于有机溶剂作为有机相； 取β-环糊精溶于磷酸盐缓冲溶液中，调节溶液pH为5. 0-9.0作为水相。具体萃取分离特 布他林对映体反应平衡机理如下：
CD=β-CDderivatives,T=terbutaline，PTR=phase-transferreagent其中， PTR是四苯硼钠，四苯硼钾，六氟磷酸钠，六氟磷酸钾； ⑶是羟丙基-β-环糊精，羟乙基-β-环糊精，磺丁基-β-环糊精，甲基-β-环糊精， 羧甲基-β-环糊精。
[0009]上述萃取分离特布他林对映体的方法中，在反应步骤中所述的磷酸盐是选自磷酸 二氢钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钾，磷酸氢二钾； 上述萃取分离特布他林对映体的方法中，在反应步骤中所述的有机溶剂是选自二氯甲 烷，1，2-二氯乙烷，正己烷，正庚烷，环己烷，正辛醇，正庚醇。
[0010] 有机相，水相及料液相分别利用计量栗栗入离心萃取器，有机相：料液相体积流量 比0. 1-10,有机相：水相体积流量比0. 1-2,水相同有机相呈逆流流动，于5 °C进行Ν(4 < Ν< 20)级离心逆流萃取3-4小时，使反应萃取过程达到稳定状态。
[0011] 显著特点：本发明采用疏水性相转移手性萃取分离特布他林对映体的方法，利用 相转移剂能与特布他林对映体阳离子形成疏水性复合盐，促进特布他林对映体在有机溶 剂中的溶解和相间传质，利用水相中的β-环糊精与特布他林对映体的选择性络合，利用 离心萃取器的离心作用力使水相和有机相实现快速混合及快速分离，加速特布他林对映体 在水相和有机相中的传质及反应。通过多级反应萃取平衡，可大大提高（S)型特布他林及 (R)型特布他林的纯度和产率。本方法流程简单，操作简便，产品质量稳定，适合规模生产。
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【附图说明】： 图1为离心萃取器多级逆流萃取技术所用装置示意图，其中各序号分别代表：①重相 入口，②重相出口，③轻相入口，④料液相入口，⑤轻相出口。将重相入口处的离心机编号为 1，按重相流动的方向对离心机依次编号，每台离心机构成1个萃取级。F代表进料位置，当 水相为重相时，第1至第F级构成萃取段，第F+1至第Ν级构成洗涤段；当水相为轻相时，第 1至第F-1级构成洗涤段，第F至第Ν级构成萃取段。
[0013]【【具体实施方式】】 下面结合本发明的实施例对本发明做进一步说明： 一、测试与分析 本发明下述实施例中分离产物的对映体过剩量和产率分析采用美国Waters公司Waterse2695高效液相色谱仪以及日本GLSciences公司的Inertsil0DS-3色谱柱（250 mmX4. 6mm, 5μm)〇
[0014] 二、实施例 实施例1 取 0.5625g(0.0025mol)特布他林对映体溶于 0.1mol/L的Na2HP04/NaH2P04缓冲 溶液(羟丙基-β-环糊精为〇· 1mol/L)中，调节pH为7. 0,并配成浓度为0· 005mol/L的 0. 5L溶液作为料液相； 取 441. 3g(0· 3mol)羟丙基-β-环糊精溶于 0· 1mol/L的Na2HP04/NaH2P04缓冲溶 液中调节pH为7. 0配成浓度为0. 1mol/L的3L溶液作为水相； 取20. 52g(0.06mol)四苯硼钠溶于有机溶剂(二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，正己烷，正 庚烷，环己烷，正辛醇，正庚醇）中配成浓度为0. 02mol/L的3L有机溶剂作为有机相； 串联10级离心萃取器，使用恒流栗先将重相栗入离心萃取器，当重相出口有溶液流出 时，将轻相从相应入口栗入离心萃取器，当两相流量达到稳定后再将料液相从第6级离心 萃取器栗入。有机相：料液相体积流量比6:1 (有机相为6mL/min)，有机相：水相体积流量 比1:1。于5 °C进行10级离心逆流萃取3-4小时，使其反应萃取完全。通过液相检测分析， 在正辛醇作为有机溶剂时，R-特布他林及S-特布他林的对映体过剩量（ee)分别36. 44%和 38. 10%，产率也分别能达到70. 53%和66. 67%。
[0015] 实施例2 取 0.5625g(0.0025mol)特布他林对映体溶于 0.1mol/L的Na2HP04/NaH2P04缓冲 溶液(羟丙基-β-环糊精为〇. 1mol/L)中，调节pH(5. 0,6. 0,7. 0,8. 0,9. 0)，并配成浓度 为0· 005mol/L的0· 5L溶液作为料液相； 取 441. 3g(0· 3mol)羟丙基-β-环糊精溶于 0· 1mol/L的Na2HP04/NaH2P04缓冲溶 液中调节pH(5.0,6.0, 7.0,8.0,9.0)配成浓度为0.1mol/L的3L溶液作为水相； 取20.52g(0.06mol)四苯硼钠溶于正辛醇中配成浓度为0.02mol/L的3L有机溶 剂作为有机相； 串联10级离心萃取器，使用恒流栗先将重相栗入离心萃取器，当重相出口有溶液流出 时，将轻相从相应入口栗入离心萃取器，当两相流量达到稳定后再将料液相从第6级离心 萃取器栗入。有机相：料液相体积流量比6:1 (有机相为6mL/min)，有机相：水相体积流量 比1:1。于5 °C进行10级离心逆流萃取3-4小时，使其反应萃取完全。通过液相检测分析， 在pH为7. 0时，R-特布他林及S-特布他林的对映体过剩量（ee)分别36. 44%和38. 10%， 产率也分别能达到70. 53%和66.