手性α-取代丙酸类化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类生物活性及作为药物市售的手性化合的不对催化氢化合成方法， 具体涉及一种手性Ct -取代丙酸类化合物的不对称Ru催化氢化制备方法。
【背景技术】
[0002] 手性α -取代丙酸及其衍生物是一类重要的有机合成彻块和关键中间体而被广 泛地应用于手性药物的合成之中。该类化合物自身很多有药理活性，如临床后正在大量使 用的非留体类抗炎药布洛芬、萘普生、酮洛芬等。现代研究还证明，手性α-取代丙酸及其 衍生物还在其它许多方面表现出优异的疗效。例如，它的酯化物能强有力的抑制肺部炎症， 从尖孢镰刀菌中提取出的一种能够对人类的三种癌细胞PC-3、PANC-1、Α549造成细胞毒性 的天然产物也是具有此类结构的。众所周知的抗疟疾强效药一青蒿素，合成它的关键中间 体二氢青蒿酸同样如此。所以，α-取代丙酸及其衍生物是一类用途非常广泛的基本结构。
[0003] 过渡金属催化的丙烯酸不对称氢化一直是研究的热点。1977年James和McMillan 报道了 Ru催化的2-苯基丙烯酸的不对称氢化，然而只有17%的转化率和4%的ee值。 近三十年来众多科学家都致力于金属Ru对丙烯酸的不对称氢化的研究，但是底物的范 围非常局限（大部分都是对于布洛芬和萘普生的研究），或是氢气的压力比较高（大约 IOOatm)。此后，以来许多手性基于Rh和Ir的手性催化剂被开发出来，并用于此类反应。而 手性Ru催化剂的开发和应用却淡出了人们的视线。因此，开发高活性手性Ru催化剂，以较 低的氢气压力及更温和的反应条件获得手性α-取代丙酸及其衍生物是一项急需解决的 工作。
【发明内容】
[0004] 本发明提供的手性α -取代丙酸类化合物的制备方法，是通过手性Ru催化剂参与 的不对称催化氢化高效地制备手性α-取代丙酸类化合物。具有反应条件温和、操作简单、 成本较低、对环境无污染、高产率及良好的对映选择性等优点。
[0005] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
[0006] 本发明涉及一种手性α -取代丙酸类化合物的制备方法，所述制备方法具体为： 在氢气、碱存在的条件下，钌手性催化剂催化式（I)所示的α -取代丙烯酸类化合物发生不 对称氢化反应，生成式（II)所示的手性α -取代丙酸类化合物；
[0008] 其中，R选自卤代芳烃基、杂芳烃基、芳烃基、Cl~8的直链烷基、Cl~8的支链烷 基、C3~8的环烷基、Cl~8的直链不饱和烃基、Cl~8的支链不饱和烃基、Cl~4的烷 氧基取代的芳烃基、Cl~4的烷基取代的芳烃基或Cl~4的卤代烃基取代的芳烃基中的 一种。
[0009] 优选地，所述不对称氢化反应的反应温度为0~100°C，反应时间为1~96小时； 进一步地，所述不对称氢化反应的反应温度为室温，反应时间为1~24小时。
[0010] 优选地，所述不对称氢化反应的氢气压力为1~IOObar ;进一步地，所述不对称氢 化反应的氢气压力为1~50bar ;更优选地，所述不对称氢化反应的氢气压力为1~20bar。
[0011] 优选地，所述不对称氢化反应的溶剂是所有可用于该反应的非极性溶剂、极性溶 剂或者质子性溶剂；进一步地，所述溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋 喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙二醇二甲醚、二甲亚砜、1，2-二氯乙烷、二 甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇或乙酸乙酯中的 一种或几种。
[0012] 优选地，所述碱选自有机碱或无机碱；进一步地，所述碱选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸 钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化 锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU)、三乙胺、N，N-二 异丙基胺（DIPA)、三乙烯二胺（DABCO)、N，N-二异丙基乙胺（DIPEA)、碳酸铯或二环己基胺 中的一种。
[0013] 优选地，所述碱与式（I)所示的α -取代丙烯酸类化合物的摩尔比为1:2。α -取 代丙烯酸类化合物的摩尔比为1:2是在经过不断地尝试之后，能取得此结果的最优比例。
[0014] 优选地，所述不对称氢化反应中，钌手性催化剂与式（I)所示的α -取代丙烯酸类 化合物的摩尔比为1: (100~100000)。
[0015] 优选地，所述钌手性催化剂是由含不同阴离子的钌盐和手性配体络合而成的金属 络合物。该金属络合物可是在反应时由金属钌盐和手性配体原位生成的，并直接使用。也 可以是在反应前由金属钌盐和手性配体预告络合并单列出来以后，再作为催化剂使用。
[0016] 优选地，所述含不同阴离子的钌盐是选自三氯化钌、羰基氯化钌、三苯基磷氯化 钌、三苯基膦氢化羰基钌、溴化钌、碘化钌、无水氧化钌、氯钌酸钾、氯钌酸钠或氯钌酸铵中 的任意一种。
[0017] 优选地，所述手性配体是选自式Ll~L14所示配体中的任意一种，所述式Ll~ L14所示配体如下：
[0018]
[0019] 其中，Ar是选自苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基或3, 5-二叔丁基-4-甲氧 基苯基中的任意一种基团。特别的，当式L12(Ar为苯基）所示手性配体为与三苯基膦氯化 钌配位之后的催化剂更是取得了意想不到的好结果。
[0020] 优选地，所述R选自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、 3- 乙基苯基、4-乙基苯基、2-正丙基苯基、2-异丙基苯基、3-正丙基苯基、3-异丙基苯基、 4- 正丙基苯基、4-异丙基苯基、2-正丁基苯基、2-仲丁基苯基、2-叔丁基苯基、3-正丁基苯 基、3-仲丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-正丁基苯基、4-仲丁基苯基、4-叔丁基苯基、甲基、乙 基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、环戊基、正己基、异己基、环己 基、正庚基、异庚基、环庚基、正辛基、异辛基、环辛基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲 氧基苯基、2_氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、2_二氣甲基苯基、3_二氣甲基苯基、4_二氣甲 基苯基、2 -氣苯基、3-氣苯基、4-氣苯基、2-咲喃基、I -蔡基或2-蔡基中的任意一种。
[0021] 与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：本发明制备方法具有条件温和操 作简便、成本较低、对环境无污染、高产率及良好的对映选择性等优点，具有较好的应用前 景。
【具体实施方式】
[0022] 下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术 人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术 人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明 的保护范围。
[0023] 本发明的手性α -取代丙酸类化合物的制备方法，可以用下述反应式表示：
[0024]
[0025] 上述反应式中，式（I)表示α-取代丙烯酸，式（II)表示手性α-取代丙酸。在 本发明的手性α -取代丙酸的制备方法中，反应前后R不发生变化。
[0026] 在式⑴和式（II)中，R选自卤代芳烃基、杂芳烃基、芳烃基、Cl~8的直链烷基、 Cl~8的支链烷基、C3~8的环烷基、Cl~4的烷氧基取代的芳烃基、Cl~4的烷基取代 的芳烃基、Cl~4的卤代烃基取代的芳烃基中的一种。其中，R表示苯基作为例举。作为卤 代芳烃基可以例举2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基。作为Cl~8的 直链烷基、Cl~8的支链烷基、C3~8的环烷基例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环 己基、正戊基、异戊基、环戊基、正己基、正庚基、正辛基、环庚基。作为Cl~4的烷基取代的 芳烃基可以例举2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基 苯基、2-正丙基苯基、2-异丙基苯基、4-叔丁基苯基、3-正丙基苯基、3-异丙基苯基、4-正 丙基苯基、4-异丙基苯基、2-正丁基苯基、2-仲丁基苯基、2-叔丁基苯基、3-正丁基苯基、 3-仲丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-正丁基苯基、4-仲丁基苯基。作为Cl~4的卤代烃基取 代的芳烃可以例举2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基。作为Cl~4的 烷氧基取代的芳烃基可以例举4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-正丙氧基苯基、4-正丁氧 基苯基。作为杂芳烃基或芳烃基可以例举苯基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基、3-呋喃基。
[0027] 在上述反应式中，"solvent"表示溶剂。在本发明的手性α -取代丙酸的制备方法 中，对于溶剂并没有特别的限定，该溶剂不一定要溶解底物，只要使底物发生不对称催化氢 化反应，从而能够生成本发明的产物（即，手性α-取代丙酸）即可。然而，从反应收率以及 反应的对映选择性的观点考虑，溶剂优选是非极性溶剂、极性溶剂或者质子性溶剂。其中， 优选从苯、甲苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、四 氯化碳、乙二醇二甲醚、二甲亚砜、1，2-二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、丙酮、乙 腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、乙酸乙酯中选择的一种溶剂或几种混合的溶剂。
[0028] 在上述反应式中，"Base"表示碱添加剂。在本发明的手性α-取代丙酸的制备方 法中，碱优选是有机碱或无机碱。其中，优选从无水碳酸锂、无水碳酸钠、无水碳酸钾、碳酸 氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化锂、氢氧 化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、DBU(1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯）、三乙胺、DIPA(N，N-二异 丙基胺）、DABCO (三乙烯二胺）、DIPEA (N，N-二异丙基乙胺）、碳酸铯中选择一种。
[0029] 在上述反应式中，L* · Ru · X表示钌的手性催化剂，即，表示钌盐和手性配体络合 而成的络合物（该过程中，钌盐和手性配体的比例为1:1)。其中，L*表示手性配体，是从 Ll~L14中选择的任意一种配体；配体Lla指的是Ll结构式中Ar取苯基，配体Llb指的 是Ll结构式中Ar取4-甲氧基苯基，配体Llc指的是Ll结构式中Ar取4-三氟甲基苯基， 配体Lld指的是Ll结构式中Ar取3, 5-二叔丁基-4-甲氧基苯基。类似地，配体L2-L14 中，配体编号中带有a的结构式中Ar取苯基；配体编号中带有b的结构式中Ar取4-甲氧 基苯基；配体编号中带有c的结构式中Ar取4-三氟甲基苯基；配体编号中带有d的结构式 中Ar取3, 5_二叔丁基_4_甲氧基苯基。
[0030] Ru ·Χ表示钌盐，其中，X表示阴离子，阴离子X优选是选自氟离子、氯离子、溴离子、 碘离子、乙酸根、三氟乙酸根、烯丙基及氯离子、三氟甲磺酸根以及四乙腈四氟硼酸根中的 任意一种。作为本发明中可以使用的钌盐，具体可以例举氯化钌（RuCl3)、溴化钌（RuBr3)、 碘化钌（RuI 3)、羰基氯化钌（Ru2Cl4 (CO) 6)、三苯基磷氯化钌（RuCl2 (P (C5H6) 3) 3)、三苯基膦 氢化羰基钌（Ru (CO)H2(P