合成手性二氢吡喃环类化合物的方法与流程

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种合成手性二氢吡喃环类化合物的方法。

背景技术：

手性二氢吡喃环类化合物是非常有用的一类有机合成模块。在大量的二氢吡喃环类化合物的合成方法中，α,β-不饱和羰基化合物与富电子烯烃的hetero-diels-alder反应是最为重要的方法之一。关于不对称催化这一反应的方法还十分有限且反应条件常需要降温或者采用大剂量催化剂来实现，这些方法的缺陷是成本高，操作困难等，因此也就制约了其工业化生产。近些年，陆续报道了很多采用有机磷、有机胺以及过渡金属催化联烯与α,β-不饱和羰基化合物反应构筑二氢吡喃环类化合物，但是其底物仅限于缺电子的联烯酯或联烯酮。matsubara等人报到了对于富电子的惰性联烯底物和α,β-不饱和羰基化合物的hetero-diels-alder反应来构筑二氢吡喃环类化合物，但是其对映选择性只有54％，而且产率也极低，只有18％。由于目前合成该类手性化合物方法的局限性，寻找一种结构简单、高催化效率、高对映选择性的合成二氢吡喃环类化合物的方法就显得尤为重要了。

技术实现要素：

本发明的目的是为了克服现有的合成手性二氢吡喃环类化合物的方法存在的产率低、对映选择性低以及底物原子经济性低的缺陷，提供一种合成手性二氢吡喃环类化合物的方法。

为了实现上述目的，本发明提供了一种合成式(i)和式(ii)所示的手性二氢吡喃环类化合物的方法，该方法包括：在手性磷酸金属盐、金属路易斯酸、四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸银(即agbarf)和分子筛的存在下，将式(iii)所示的α,β-不饱羰基化合物与式(iv)所示的联烯反应，

其中，r为选自取代或未取代的c1-c10的烷基、取代或未取代的c6-c20的芳基和取代或未取代的杂环基团中的一种，r¹和r²各自独立地选自氢、取代或未取代的c1-c10的烷基、取代或未取代的c1-c10的烷氧基和取代或未取代的c6-c20的芳基中的一种，r³为酯基、三氟甲基和氰基中的一种。

优选地，手性磷酸金属盐、金属路易斯酸和四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸银的用量的摩尔比为1：(0.1-2)：(0.1-2)，更优选为1：(0.5-1)：(0.5-1)。

优选地，所述α,β-不饱羰基化合物与所述联烯的用量的摩尔比为1：1-6。

优选地，相对于100摩尔份的所述α,β-不饱羰基化合物，手性磷酸金属盐、金属路易斯酸和四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸银的总用量为1-30摩尔份。

优选地，相对于每摩尔所述α,β-不饱羰基化合物，所述分子筛的用量为10～500g。

优选地，所述手性磷酸金属盐为式(v)和式(vi)所示化合物中的至少一种，

其中，ar为取代或未取代的c6-c20的芳基，m为锂、钠、钙、银或镁，n为1或2。

优选地，所述金属路易斯酸为选自钪、镓、铁、铝、铪和铟中的至少一种金属的卤化物和硼酸盐中的一种或多种。

优选地，所述分子筛的种类选自和13x中的至少一种。

优选地，所述α,β-不饱羰基化合物与所述联烯的反应在25-60℃的温度下在避光搅拌下进行1-72小时。

优选地，在反应后用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂进行柱层析。

本发明所述的合成手性二氢吡喃环类化合物的方法与现有技术相比具有以下优点：

(1)所使用的手性磷酸金属盐催化剂结构简单，合成方法简单、易于操作；

(2)合成方法采用一步法合成，大大降低了合成成本和合成周期；

(3)合成方法所用催化剂具有高催化效率、高对映选择性；

(4)合成方法所用的底物原子经济性高；

(5)本发明合成的手性二氢吡喃环类化合物经¹hnmr、¹³cnmr鉴定为纯的目标产物；

(6)本发明所述的方法易于大规模生产，而且放大后产率和对映选择性都能够保持。

具体实施方式

在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。

本发明所述的合成手性二氢吡喃环类化合物的方法包括：在手性磷酸金属盐、金属路易斯酸、四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸银和分子筛的存在下，将α,β-不饱羰基化合物与联烯反应。

在本发明中，所述α,β-不饱羰基化合物的结构如式(iii)所示。

在式(iii)中，r为选自取代或未取代的c1-c10的烷基、取代或未取代的c6-c20的芳基和取代或未取代的杂环基团中的一种。其中，“取代或未取代的”是指用取代基取代或未取代的相应基团。所述取代基是指卤素(如氟、氯、溴)或c1-c4的烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基)。c1-c10的烷基具体例如可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、异庚基、辛基、异辛基等。c6-c20的芳基具体例如可以为苯基、联苯基、萘基、蒽基、芘基以及这些基团中的氢被一个或多个(如2-8个)烷基取代的基团。所述杂环基团中的杂原子例如可以为硫、氧或氮，优选为硫，在一种具体实施方式中，所述杂环基团为噻吩基。

在式(iii)中，r³为酯基、三氟甲基和氰基中的一种。所述酯基可以为r⁴-o-co-r⁵-，其中，r⁴为c1-c4的烷基，优选为甲基；r⁵为不存在或c1-c4的亚烷基，优选为不存在或亚甲基。在一种具体实施方式中，所述酯基为ch3-o-co-。

在本发明中，所述联烯的结构如式(iv)所示，

其中，r¹和r²各自独立地选自氢、取代或未取代的c1-c10的烷基、取代或未取代的c1-c10的烷氧基和取代或未取代的c6-c20的芳基中的一种。“取代或未取代的”是指用取代基取代或未取代的相应基团。所述取代基是指卤素(如氟、氯、溴)或c1-c4的烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基)。c1-c10的烷基具体例如可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、异庚基、辛基、异辛基等。c1-c10的烷氧基具体例如可以为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等。c6-c20的芳基具体例如可以为苯基、联苯基、萘基、蒽基、芘基以及这些基团中的氢被一个或多个(如2-8个)烷基取代的基团。

在本发明所述的方法中，手性磷酸金属盐、金属路易斯酸和四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸银的用量的摩尔比可以为1：(0.1-2)：(0.1-2)，优选为1：(0.5-1)：(0.5-1)。

在本发明所述的方法中，所述α,β-不饱羰基化合物与所述联烯的用量的摩尔比可以为1：1-6，优选为1：1-4，更优选为1：1.5-3，最优选为1：2。

在本发明所述的方法中，相对于100摩尔份的所述α,β-不饱羰基化合物，手性磷酸金属盐、金属路易斯酸和四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸银的总用量可以为1-30摩尔份，优选为3-25摩尔份，更优选为5-20摩尔份，进一步优选为8-15摩尔份，最优选为10摩尔份。

在本发明所述的方法中，相对于每摩尔所述α,β-不饱羰基化合物，所述分子筛的用量可以为10～500g，优选为30-400g，更优选为40-300g，进一步优选为50-200g，更进一步优选为80-160g，最优选为100g。

在本发明所述的方法中，所述手性磷酸金属盐优选为式(v)和式(vi)所示化合物中的至少一种，

其中，ar为取代或未取代的c6-c20的芳基，m为锂、钠、钙、银或镁，n为1或2。“取代或未取代的”是指用取代基取代或未取代的相应基团。所述取代基是指卤素(如氟、氯、溴)或c1-c4的烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基)。c6-c20的芳基具体例如可以为苯基、联苯基、萘基、蒽基、芘基以及这些基团中的氢被一个或多个(如2-8个)烷基取代的基团。

在本发明所述的方法中，所述金属路易斯酸可以为选自钪、镓、铁、铝、铪和铟中的至少一种金属的卤化物和硼酸盐中的一种或多种。在一种具体实施方式中，所述金属路易斯酸为inbr3。

在本发明所述的方法中，所述分子筛的种类可以选自和13x中的至少一种。

在本发明所述的方法中，优选地，所述α,β-不饱羰基化合物与所述联烯的反应在25-60℃的温度下在避光搅拌下进行1-72小时。

在本发明所述的方法中，为了获得纯的目标产物，所述方法优选还包括：在反应后用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂进行柱层析。在石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂中，石油醚和乙酸乙酯的体积比可以为5-50：1，优选为10-40：1，更优选为15-30：1，最优选为20：1。

在一种具体实施方式中，所述合成手性二氢吡喃环类化合物的方法包括：

(1)将手性磷酸金属盐、金属路易斯酸和agbarf按1：0.5-1：0.5-1的摩尔比在溶剂中混合配制，其中，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯甲烷、苯、甲苯、正己烷和环己烷中的至少一种；

(2)将α,β-不饱羰基化合物和联烯按摩尔比1：1-6加入反应器；

(3)将步骤(1)中配制的催化剂按α,β-不饱羰基化合物的1-30mol％的量加入反应器，相对于每摩尔α,β-不饱羰基化合物，分子筛的加入量为10-500g；

(4)在25-60℃下避光搅拌1-72小时后提纯目标产物。

以下通过实施例对本发明作进一步详细描述。

实施例1

反应方程式如下：

将化合物2a(50mmol)和化合物3a(100mmol)加入反应器中，再加入5g分子筛最后将催化剂1、三溴化铟和agbarf按1:0.5:0.5的摩尔比在三氯甲烷中制备好，并取5mmol加入反应器中。室温条件下避光搅拌，6小时反应完成，用石油醚和乙酸乙酯的体积比为20:1的混合溶剂柱层析，得到纯c和d。c的产率为78％，对映选择性为98％；d的产率为21％，对映选择性为76％。

c的核磁数据如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.36-7.24(m,8h),7.14(d,j＝7.2hz,2h),6.63(s,1h),6.26(d,j＝4.4hz,1h),4.88(d,j＝12.0hz,1h),4.61(d,j＝12.4hz,1h),4.29(d,j＝4.4hz,1h),3.84(s,3h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ163.3,144.8,142.1,136.1,134.9,129.6,128.9,128.8,128.5,128.3,127.5,127.3,113.1,64.2,52.5,45.8.

d核磁数据如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.38-7.22(m,10h),6.13(d,j＝3.5hz,1h),5.66(s,1h),5.04(s,1h),4.86(s,1h),4.04(d,j＝1.5hz,1h),3.86(s,3h).

¹³cnmr(126mhz,cdcl3):δ163.3,144.6,143.5,141.1,138.5,128.9,128.8,128.7,128.0,127.3,126.1,116.2,113.5,80.5,52.5,43.2.

实施例2

反应方程式如下：

将化合物2b(20mmol)和化合物3b(40mmol)加入反应器中，再加入2g分子筛最后将催化剂2、三溴化铟和agbarf按1:0.5:0.5的摩尔比在三氯甲烷中制备好，并取2mmol加入反应器中。室温条件下避光搅拌，6小时反应完成，用石油醚和乙酸乙酯的体积比为20:1的混合溶剂柱层析，得到纯e和f。e的产率为76％，对映选择性为94％；f的产率为23％，对映选择性为99％。

e核磁数据如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.51-7.47(m,2h),7.44(d,j＝8.4hz,2h),7.19(d,j＝8.4hz,2h),7.00(d,j＝8.0hz,2h),6.50(s,1h),6.19(d,j＝4.4hz,1h),4.79(d,j＝12.0hz,1h),4.56(d,j＝12.4hz,1h),4.24(d,j＝4.2hz,1h),3.84(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,cdcl3):δ163.0,145.1,140.8,135.3,134.7,132.0,131.7,130.5,130.1,128.7,121.7,121.4,112.2,64.0,52.6,45.2.

f核磁数据如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.48(dd,j＝11.0,8.5hz,4h),7.23(d,j＝8.0hz,2h),7.10(d,j＝8.0hz,2h),6.06(d,j＝3.5hz,1h),5.56(s,1h),5.04(s,1h),4.88(d,j＝1.0hz,1h),3.97(t,j＝1.0hz,1h),3.85(s,3h).

¹³cnmr(126mhz,cdcl3):δ163.0,143.7,143.6,139.9,137.3,131.9,131.8,130.5,127.9,122.1,121.4,116.7,112.7,79.7,52.6,42.6.

实施例3

反应方程式如下：

将化合物2a(10mmol)和化合物3c(20mmol)加入反应器中，再加入1g分子筛最后将催化剂3、三溴化铟和agbarf按1:0.5:0.5的摩尔比在三氯甲烷中制备好，并取1mmol加入反应器中。室温条件下避光搅拌，6小时反应完成，用石油醚和乙酸乙酯的体积比为20:1的混合溶剂柱层析，得到纯g和h。g的产率为50％，对映选择性为98％；h的产率为49％，对映选择性为98％。

g核磁数据如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)：δ7.37-7.16(m,5h),6.26(d,j＝5.0hz,1h),4.99(dd,j＝12.0,1.5hz,1h),4.41(d,j＝5.0hz,1h),4.19(d,j＝12.0hz,1h),3.82(s,3h),1.85(d,j＝1.5hz,3h),1.81(s,3h).

¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ163.5,144.4,142.8,131.3,128.8,127.6,126.7,125.4,114.0,64.7,52.4,40.4,21.8,20.2.

h核磁数据如下:

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.33(t,j＝7.5hz,2h),7.26(dd,j＝9.0,5.6hz,1h),7.23–7.14(m,2h),6.12(d,j＝3.0hz,1h),5.13(d,j＝2.5hz,1h),4.39(d,j＝2.0hz,1h),4.23(dd,j＝5.0,2.5hz,1h),3.80(s,3h),1.57(s,3h),1.52(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ163.3,144.75,142.1,136.1,134.9,129.6,128.93,128.8,128.5,128.3,127.5,127.3,113.1,64.2,52.5,45.8.

实施例4

反应方程式如下：

将化合物2c(1mmol)和化合物3a(2mmol)加入反应器中，再加入100mg分子筛13x，最后将催化剂4、三溴化铟和agbarf按1:0.5:0.5的摩尔比在三氯甲烷中制备好，并取0.1mmol加入反应器中。在25℃下避光搅拌，6小时反应完成，用石油醚和乙酸乙酯的体积比为20:1的混合溶剂柱层析，得到纯i和j。i的产率为35％，对映选择性为96％；j的产率为10％，对映选择性为92％。

i核磁数据如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.33-7.17(m,j＝7,6h),6.98(dd,j＝5.0,3.4hz,1h),6.98–6.94(m,1h),6.81(s,1h),6.33(d,j＝4.8hz,1h),4.96(d,j＝12.0hz,1h),4.55(d,j＝12.2hz,1h),4.48(d,j＝4.4hz,1h),3.83(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,cdcl3):δ163.2,146.1,144.5,135.8,134.1,129.9,128.9,128.5,127.6,127.1,125.3,124.9,112.0,63.6,52.5,41.1.

j核磁数据如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39-7.51(m,6h),7.16(d,j＝8.4hz,2h),6.06(d,j＝3.6hz,1h),5.65(s,1h),5.07(s,1h),4.84(d,j＝1.2hz,1h),4.00(t,j＝1.6hz,1h),3.86(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ163.2,144.3,143.9,139.6,138.4,133.2,130.3,129.0,128.7,128.1,126.1,116.4,112.7,80.5,52.58,42.59.

由上述实施例可以看出，按照本发明所述的合成手性二氢吡喃环类化合物的方法可以获得较高的目标产物产率、对映选择性以及底物原子经济性。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。