芳香多环羧酸衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及芳香多环駿酸衍生物类GPR40受体激动剂、 其药学上可接受的盐、其醋W及它们的立体异构体，该些化合物的制备方法、药物制剂及药 物组合物，W及该些化合物作为GPR40受体激动剂用于制备预防和/或治疗糖尿病的药物 中的应用。 2、
【背景技术】
[0002] 最新研究表明，GPR40受体激动剂类化合物是治疗II型糖尿病的一种新药物，其 改善血糖控制效果与格列美脈相似，但引起低血糖的风险明显低于后者。
[0003]II型糖尿病是最常见的糖尿病类型。目前美国约有1. 5亿人患有糖尿病，其中90% 是II型糖尿病。对人群总体健康的危害程度已居慢性非传染性疾病的第3位。随着我国 经济的快速发展及人民物质生活的改善，我国已成为糖尿病患病人数最高的国家之一。糖 尿病及其并发症已成为21世纪全球重大的公共卫生问题，根据2007~2008年全国糖尿病 流行病学调查结果，在年龄> 20岁的中国人群中，糖尿病和糖尿病前期患病率分别为9. 7% 和15. 5%，W此推算目前中国约有9240万成年人患有糖尿病，为2003年的4倍。
[0004] 该病主要是由于机体对膜岛素的反应降低，从而导致血糖升高和各种慢性疾病。 II型糖尿病患者中大约只有1/2能将血糖控制在理想水平。
[0005] 游离脂肪酸受体1 (FFAR1)，或称为G蛋白偶联受体40佑RP40)在刺激和调节膜岛 素生成过程中起关键作用。游离脂肪酸（FFA)经由GPR40引起细胞内巧离子浓度升高的机 巧;葡萄糖浓度升高加速细胞内葡萄糖的代谢，引起胞液中ATP/ADP水平上升，关闭ATP依 赖的钟离子通道，引起细胞膜去极化，激活L型巧离子通道打开。然后FFA刺激细胞膜上走 次跨膜受体GPR40,循磯脂醜肌醇信息转到途径，刺激内质网上释放巧离子，并进一步打开 L型巧离子通道，引起细胞外巧离子内流，大大升高细胞内巧离子浓度，从而导致膜岛素分 泌。当餐后血中葡萄糖和脂肪酸升高时，FFAR1通过刺激膜岛目细胞释放膜岛素来降低血 糖水平。因此能激活FFAR1的药物，通过帮助糖尿病患者释放更多的膜岛素进而有效地控 制血糖水平。
[0006]GPR40受体激动剂，是W葡萄糖依赖方式来增强膜岛素分泌的新型口服药物，通过 刺激膜岛目细胞分泌膜岛素而发挥作用，但只有在患者最需要的时候才起作用，如餐后血 中葡萄糖和脂肪酸上升时，即当血糖水平正常时，该激动剂对膜岛素分泌无任何作用。因 此，GPR40受体激动剂既可W有效控制血糖升高，又可W使低血糖的发生风险最小化。
[0007] 考虑到很多药物（例如格列美脈等）治疗后频发低血糖，而GPR40受体激动剂治 疗后低血糖风险较低。该表明WFFAR1为祀点治疗II型糖尿病有明显的优势。
[0008] 长期临床实验的安全性和有效性也将证明GPR40受体激动剂可W在II型糖尿病 中的药物治疗中占有一席之地。
[000引通过使用GPR40受体激动剂，可有效地治疗具有相同发病机制的糖尿病，迄今为 止，还没有WGPR40为祀标的正式上市新药。W02008001931(公开日2008. 01.03)中公开了 由化keda公司开发的处于临床实验III期的药物TAK-875消旋体，用于治疗糖尿病，已经 取得了明确的疗效。因此，研发具有更强的药理活性，更高的安全性，更好的选择性的GPR40 激动剂，对于治疗II型糖尿病具有非常重要的意义，且市场巨大。
[0010]
【主权项】
1. 通式（I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其醋或其立体异构体：
其中， Ri、R2、Rs、R4分别独立地选自氨原子、团素原子、羟基、氨基、氯基、Ci_e烷基或任选被取 代基取代的C3_8环烷基，所述取代基选自团素原子、羟基、氨基、氯基、团代Ci_e烷基、Ci_e焼 基撰基或Ci_e烷基賴醜基； 咕为氨原子、C2_e帰基、C2_e快基、或任选被取代基取代的Ci_e烷基、C3_8环烷基、3-14元 杂环基、6-14元芳基或5-14元杂芳基，所述取代基选自团素原子、羟基、氨基、氯基、Ci_e焼 基、C3_8环烷基、任选被Ci_e烷基取代的3-14元杂环基或-NHS(0)_A; m为0、1或2 ; Re为氨原子、任选被取代基取代的Ci_e烷基、氨基或3-14元环烷基，所述取代基选自Ci_e烷基、团素原子、羟基、氨基或团代Ci_e烷基。
2. 权利要求1中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其醋或其立体异构体： 其中， Ri、R2、Rs、R4分别独立地选自氨原子、氣原子、氯原子、羟基、氨基、氯基、Cl_4烷基或任选 被取代基取代的C3_e环烷基，所述取代基选自氣原子、氯原子、羟基、氨基、氯基、团代焼 基、Ci_4烷基撰基或烷基賴醜基； 咕为氨原子、或任选被取代基取代的Ci_4烷基、〔3_6环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基或 5-8元杂芳基，所述取代基选自氣原子、氯原子、甲基、己基、羟基、氨基、氯基、Ci_4烷基、C3_e环烷基、任选被Ci_4烷基取代的3-8元杂环基或-NHS(0)mRe; m为0、1或2 ; Re为氨原子、任选被取代基取代的Ci_4烷基、氨基或3-6元环烷基，所述取代基选自 烷基、氣原子、氯原子、羟基、氨基或团代烷基。
3. 权利要求1中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其醋或其立体异构体，具有如下 通式（II)所示结构：
Rl、尺2、尺3、尺4、Rs女口权利要求1所定义。
4. 权利要求2中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其醋或其立体异构体： 其中， Ri、R2为氨原子、烷基或任选被取代基取代的环丙基、环戊基或环己基，所述取代基 选自氣原子、氯原子、羟基、氨基、氯基、团代Ci_4烷基、Ci_4烷基撰基或Ci_4烷基賴醜基； 尺3、R4分别独立地选自氨原子、氣原子、氯原子、甲基、己基、丙基或异丙基； 咕为任选被取代基取代的甲基、己基、丙基、异下基、环丙基、环戊基、环己基、氮杂环 丙烷基、氮杂环了烷基、化咯烷基、咪哇烷基、化哇烷基、脈巧基、脈嗦基、吗晰基、环氧己焼 基、二氧杂环丙烷基、环硫己烷基、氧杂环下烷基、四氨巧喃基、四氨喔吩基、1,3-二氧杂环 戊烷基、四氨化喃基、1，4-二氧杂环己烷基、四氨喔哇基、二氨化咯基、4, 5-二氨咪哇基、 4, 5-二氨化哇基、1，2, 3-H哇基、1，2, 4-H哇基、2H-化喃-2-丽或2H-1，3-嗯嗦，所述取 代基选自氨基、氛基、甲基、己基、化咯烷基、脈巧基、环氧己烷基、四氨巧喃基、四氨喔吩基、 1，3-二氧杂环戊烷基、四氨化喃基、1，1-二氧代异喔哇烷基、1，1-二氧代-1，2, 5-喔二哇焼 基、甲基取代的1, 1-二氧代-1, 2, 5-喔二哇烷基、1, 1-二氧代-1, 2-喔嗦烷基、1, 1-二氧 代-1，2, 6-喔二嗦烷基、甲基取代的1，1-二氧代-1，2, 6-喔二嗦烷基、四氨嗯哇、吗晰基、 1，2-二氧杂环下烷基、硫杂环下烷基、1，2, 4-H哇基、2-化巧丽基或-N服做; m为1或2 ; Re为任选被取代基取代的甲基、己基、丙基、异丙基、氨基、环丙基、环戊基或环己基、， 所述取代基选自甲基、己基、氣原子、氯原子、羟基、氨基或团代烷基。
5. 权利要求4中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其醋或其立体异构体： 其中， Ri、R2为氨原子、甲基、己基、或任选被取代基取代的环丙基，所述取代基选自氣原子、氯 原子、羟基、氨基、氯基、H氣甲基、甲醜基、己醜基或甲賴醜基； 尺3、R4分别独立地选自氨原子、氣原子、氯原子、甲基或己基； Rg为任选被取代基取代的化咯烷基、咪哇烷基、化哇烷基、脈巧基、脈嗦基、吗晰基、四 氨巧喃基、四氨喔吩基、1，3-二氧杂环戊烷基或四氨化喃基，所述取代基选自氨基、氯基、甲 基或己基。
6. 权利要求5中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其醋或其立体异构体，所述化合 物选自：
7. 权利要求4中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其醋或其立体异构体： 其中， Ri、R2为氨原子、甲基、己基、或任选被取代基取代的环丙基，所述取代基选自氣原子、氯 原子、羟基、氨基、氯基、H氣甲基、甲醜基、己醜基或甲賴醜基； 尺3、R4分别独立地选自氨原子、氣原子、氯原子、甲基或己基； Rs为任选被取代基取代的甲基、己基或丙基，所述取代基选自-NHS(0)mRe;m为2 ; Re为甲基、己基、丙基或了基。
8. 权利要求7中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其醋或其立体异构体，所述化合 物选自：
9. 权利要求4中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其醋或其立体异构体： 其中， Ri、R2为氨原子、甲基、己基、或任选被取代基取代的环丙基，所述取代基选自氣原子、氯 原子、羟基、氨基、氯基、H氣甲基、甲醜基、己醜基或甲賴醜基； 尺3、R4分别独立地选自氨原子、氣原子、氯原子、甲基或己基； 咕为任选被取代基取代的甲基、己基或丙基，所述取代基选自1，1-二氧代异喔哇烷基、 1，1-二氧代-1，2, 5-喔二哇烷基、甲基取代的1，1-二氧代-1，2, 5-喔二哇烷基、1，1-二氧 代-1，2-喔嗦烷基、1，1-二氧代-1，2, 6-喔二嗦烷基、甲基取代的1，1-二氧代-1，2, 6-喔 二嗦烷基、四氨嗯哇、吗晰基、1，2-二氧杂环下烷基、硫杂环下烷基、1，2, 4-H哇基或2-化 巧丽基。
10. 权利要求9中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其醋或其立体异构体，所述化 合物选自：
11.含有权利要求1-10任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其醋、其立 体异构体的药物组合物，其特征在于包括一种或多种药用载体和/或稀释剂。
12. 如权利要求11所述的药物化合物，其特征在于还包括一种或多种其他药物，所述 其他药物可W是治疗糖尿病的药物、治疗糖尿病并发症的药物、治疗高脂血症的药物、抗高 血压药物、抗服胖药物、利尿药、化疗药物、免疫治疗药物、抗炎药物、抗血栓药物、用于骨质 疏松的治疗药物、纤维素类、抗痴呆药物、用于尿频或尿失禁的治疗药物、用于排尿困难的 治疗药物。
13. 权利要求11所述的药物组合物在制备GPR40受体激动剂用于预防和/或治疗糖尿 病及糖尿病相关疾病的药物中的应用。
14. 权利要求1-11任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其醋或其立体 异构体在制备用于治疗和/或预防糖尿病及糖尿病相关疾病的药物中的应用。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体涉及通式（Ⅰ）所示的芳香多环羧酸衍生物类GPR40受体激动剂、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中R1、R2、R3、R4和R5如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，药物制剂及药物组合物，以及所述化合物和药物组合物在制备作为GPR40受体激动剂用于预防和/或治疗糖尿病的药物中的应用。
【IPC分类】C07D307-79, A61P13-00, A61P27-02, A61P7-10, A61P19-10, A61P25-00, A61P7-02, A61P37-02, A61P25-28, A61K31-549, A61P29-00, A61K31-343, A61P35-00, A61P3-06, A61K31-433, A61P3-00, A61P9-12, C07D417-12, A61P5-50, A61P3-10, A61P3-04, A61K31-541, A61K31-427, A61P13-12
【公开号】CN104788412
【申请号】CN201410123710
【发明人】吴永谦
【申请人】山东轩竹医药科技有限公司
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2014年3月29日