芳香多环羧酸衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及芳香多环駿酸衍生物类GPR40受体激动剂、 其药学上可接受的盐、其醋W及它们的立体异构体，该些化合物的制备方法、药物制剂及药 物组合物，W及该些化合物作为GPR40受体激动剂用于制备预防和/或治疗糖尿病的药物 中的应用。 2、
【背景技术】
[0002] 最新研究表明，GPR40受体激动剂类化合物是治疗II型糖尿病的一种新药物，其 改善血糖控制效果与格列美脈相似，但引起低血糖的风险明显低于后者。
[0003]II型糖尿病是最常见的糖尿病类型。目前美国约有1. 5亿人患有糖尿病，其中90% 是II型糖尿病。对人群总体健康的危害程度已居慢性非传染性疾病的第3位。随着我国 经济的快速发展及人民物质生活的改善，我国已成为糖尿病患病人数最高的国家之一。糖 尿病及其并发症已成为21世纪全球重大的公共卫生问题，根据2007~2008年全国糖尿病 流行病学调查结果，在年龄> 20岁的中国人群中，糖尿病和糖尿病前期患病率分别为9. 7% 和15. 5%，W此推算目前中国约有9240万成年人患有糖尿病，为2003年的4倍。
[0004] 该病主要是由于机体对膜岛素的反应降低，从而导致血糖升高和各种慢性疾病。 II型糖尿病患者中大约只有1/2能将血糖控制在理想水平。
[0005] 游离脂肪酸受体1 (FFAR1)，或称为G蛋白偶联受体40佑RP40)在刺激和调节膜岛 素生成过程中起关键作用。游离脂肪酸（FFA)经由GPR40引起细胞内巧离子浓度升高的机 巧;葡萄糖浓度升高加速细胞内葡萄糖的代谢，引起胞液中ATP/ADP水平上升，关闭ATP依 赖的钟离子通道，引起细胞膜去极化，激活L型巧离子通道打开。然后FFA刺激细胞膜上走 次跨膜受体GPR40,循磯脂醜肌醇信息转到途径，刺激内质网上释放巧离子，并进一步打开 L型巧离子通道，引起细胞外巧离子内流，大大升高细胞内巧离子浓度，从而导致膜岛素分 泌。当餐后血中葡萄糖和脂肪酸升高时，FFAR1通过刺激膜岛目细胞释放膜岛素来降低血 糖水平。因此能激活FFAR1的药物，通过帮助糖尿病患者释放更多的膜岛素进而有效地控 制血糖水平。
[0006]GPR40受体激动剂，是W葡萄糖依赖方式来增强膜岛素分泌的新型口服药物，通过 刺激膜岛目细胞分泌膜岛素而发挥作用，但只有在患者最需要的时候才起作用，如餐后血 中葡萄糖和脂肪酸上升时，即当血糖水平正常时，该激动剂对膜岛素分泌无任何作用。因 此，GPR40受体激动剂既可W有效控制血糖升高，又可W使低血糖的发生风险最小化。
[0007] 考虑到很多药物（例如格列美脈等）治疗后频发低血糖，而GPR40受体激动剂治 疗后低血糖风险较低。该表明WFFAR1为祀点治疗II型糖尿病有明显的优势。
[0008] 长期临床实验的安全性和有效性也将证明GPR40受体激动剂可W在II型糖尿病 中的药物治疗中占有一席之地。
[000引通过使用GPR40受体激动剂，可有效地治疗具有相同发病机制的糖尿病，迄今为 止，还没有^6口340为祀标的正式上市新药。胖02008001931(公开日2008.01.03)中公开了 由化keda公司开发的处于临床实验III期的药物TAK-875消旋体，用于治疗糖尿病，已经 取得了明确的疗效。因此，研发具有更强的药理活性，更高的安全性，更好的选择性的GPR40 激动剂，对于治疗II型糖尿病具有非常重要的意义，且市场巨大。
[0010] oII> /、> COOH TAK-875
[0011] 由于GPR40受体激动剂类化合物在人体内参与多种生理过程，还可能与其他多种 疾病有密切的相关。所W研究GPR40的高效低毒的激动剂，对于治疗糖尿病(尤其是II型 糖尿病）W及相关适应症例如服胖、葡萄糖耐受不良、膜岛素抵抗、代谢综合征X、高血脂、高 胆固醇血症、动脉粥样硬化、Alzheimer症、帕金森症、中风和某些癌症巧日乳腺癌）等，均具 有非常重要的意义。 3、
【发明内容】
[0012] 本发明要解决的技术问题是，提供一种芳香多环駿酸衍生物类GPR40受体激动 齐U，用于制备预防和/或治疗糖尿病等药物中的应用。
[0013] 本发明的技术方案如下：
[0014] 通式（I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、醋及其立体异构体：
[0015] Ri Rj R, Rg V 4 (I)
[001引其中，Ri、Rg、Rs、R4、Re、Ry分另Ij独立地选自氨原子、团素原子、羟基、氨基、氯基、Ci_e烷基或任选被取代基取代的C3_8环烷基，所述取代基选自团素原子、羟基、氨基、氯基、团代 Ci_e烷基、Ci_e烷基撰基或Ci_e烷基賴醜基；
[0017]馬为氨原子、C2_e帰基、C2_e快基、或任选被取代基取代的Cw烷基、C3_8环烷基、3-14 元杂环基、6-14元芳基或5-14元杂芳基，所述取代基选自团素原子、羟基、氨基、氯基、Cw 烷基、C3_8环烷基、任选被Cw烷基取代的3-14元杂环基或-NHS(0)mR8 ;
[001 引m为0、1或2;
[0019] Rs为氨原子、任选被取代基取代的Ci_e烷基、氨基或3-14元环烷基，所述取代基选 自Ci_e烷基、团素原子、羟基、氨基或团代Ci_e烷基。
[0020] 通式（I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、醋及其立体异构体：
[002。 其中，馬、1?2、Rs、R4、Re、R7分别独立地选自氨原子、氣原子、氯原子、羟基、氨基、氯 基、Ci_4烷基或任选被取代基取代的C3_e环烷基，所述取代基选自氣原子、氯原子、羟基、氨 基、氛基、团代Ci_4烷基、Ci_4烷基撰基或Ci_4烷基賴醜基；
[0022] 咕为氨原子、或任选被取代基取代的Ci_4烷基、Cs_e环烷基、3-8元杂环基、6-8元 芳基或5-8元杂芳基，所述取代基选自氣原子、氯原子、甲基、己基、羟基、氨基、氯基、焼 基、C3_e环烷基、任选被烷基取代的3-8元杂环基或-NHS(0)mRs;
[0023]m为 0、1 或 2;
[0024]Rs为氨原子、任选被取代基取代的烷基、氨基或3-6元环烷基，所述取代基选 自Ci_4烷基、氣原子、氯原子、羟基、氨基或团代烷基。
[00巧]通式（I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、醋及其立体异构体的优选技术方 案，具有如下通式（II)所示结构：
[0026]
【主权项】
1. 通式（I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其醋或其立体异构体：
其中， Ri、R2、Rs、R4、而、馬分别独立地选自氨原子、团素原子、羟