一种新木脂素类型化合物及其在制备协同抗耐药金葡菌药物中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药学领域，涉及一种新木脂素类型化合物及其在制备协同抗耐药金葡 菌药物中的用途，具体涉及化合物7R，8S，5'S-8-甲基-5' -甲氧基-1' -丙帰基-7- (3, 4-二 甲氧基苯基）-2'，5'-二氨-2'-苯并巧喃丽（(-)-denudatinB)及其在制备协同抗耐氣唾 诺丽类耐甲氧西林金黄色葡萄球菌药物中的用途。
【背景技术】
[000引 现有技术公开了耐甲氧西林金黄葡萄球菌（Methicillin-Resistant Staphylococ州Saureus,MRSA)为医院内最常见的传染病菌之一，除了浅表皮肤感染，它还 可W引起人体深度感染。如今，对所有内醜胺类抗生素如青霉素等药物具有耐药性的MRSA， 对大环内醋，氣唾诺丽，四环素等抗生素也都产生了耐药性，该使得它的感染变得更加难W 治疗。据报道，目前，可用于治疗MRSA的抗生素只有万古霉素，然而不幸的是，完全抗万古 霉素MRSA菌株2002年在美国已经出现。我国近年来由于抗生素广泛的使用，甚至滥用，特 别是万古霉素在多家医院成为常规抗生素类用药之后，该一形势变得愈加严峻。业内共识， 除了采取措施通过限制滥用抗生素W减缓耐药MRSA增长的速度，同时必须研发新的抗耐 药MRSA药物，W防现有的抗菌药物无法起作用时，细菌的大规模爆发。
[0003]研究显示，细菌可通过多种途径产生耐药性值rugResistance)，其中细菌对药物 产生外排作用而导致的外粟（efflux)耐药性是重要的耐药性机制。根据世界卫生组织的 报告，具有多药耐药外排粟的细菌引起的感染已经占到了院内感染的60%。
[0004] 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有多种耐药机制，除了具有染色体为40化的耐 药基因（mecA)通过编码甲氧西林接合蛋白（PenicilinBindingProtein,PBF〇产生 对目-内醜胺类抗生素的耐药性之外，还对多种类型抗生素产生耐药性。对氣唾诺丽类 (fluoroquinolones)通过过度表达NorA^外粟蛋白产生耐药性。细菌细胞通过外排粟 将普遍使用的绝大多数抗生素粟出细胞外，使细胞内的抗生素浓度降低而无法起到抗菌作 用。
[0005] 诺氣沙星是一种氣唾诺丽类抗生素，1986年开始被用于临床。因它对革兰氏阳性 菌及革兰氏阴性菌，尤其是金黄色葡萄球菌，具有较强的抑制作用而广泛用于尿道、呼吸道 等的抗感染治疗。也正因为诺氣沙星在临床及畜牧业的广泛应用，细菌对其产生了严重耐 药性，从而限制了诺氣沙星的应用。本领域公知，产生耐药性的机制多样，其中之一便是细 菌外排粟。因此，选择具有NorA外粟基因的MRSA细菌株作为外粟抑制剂的筛选祀标是寻 找具有外粟抑制作用的抗耐药金葡菌抗生素增敏剂的一种重要途径。
[0006] 本申请的发明人，拟提供通过使用天然成分（-)-denudatinB分别与诺氣沙星配 伍成组合药物，达到降低诺氣沙星的最低抑菌浓度，对诺氣沙星产生抗耐药金葡菌的增效 作用的目的。
[0007] 于本发明相关的现有技术有：
[000引[1]加ay,GG, et al. Hie Tet(K)Gene of plasmid PT181 of Staphylococcus aureus encodes an efflux protein that contains 14 transmenbrane helices. Plasmid. 1993, 30 (2) : 163-166.
[0009] [2]Bearden DT,Danziger LH. Mechanism of action of and resistance to quinolones. Pharmacotherapy2001, 21:40-61.
[0010] [3] Holmes, B, et al. No;rfloxacin. Drugs. 1985, 30 (6) : 482-513.
[0011] [4]Markham PN, Neyfakh AA. Inhibition of the multidrug transporter NorA In Staphylococcus aureus prevents emergence of norfloxacin resistance. Antimicrobial Agents Qiemotheropy.1996, 40(11):2673-2674.
[0012] [5]Hooper DC.Emerging mechanisms of fluoroquinolone resistance. Emerging Infectious Diseases. 2001, 7:337 - 341.
【发明内容】
[0013] 本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种新木脂素类型化合物及其在制备 协同抗耐药金葡菌药物中的用途，具体涉及化合物7R，8S，5'S-8-甲基-5'-甲氧基-1'-丙 帰基-7- (3, 4-二甲氧基苯基）-2'，5' -二氨-2' -苯并巧喃丽（(-)-denudatinB)及其在制 备协同抗耐氣唾诺丽类耐甲氧西林金黄色葡萄球菌药物中的用途。
[0014] 本发明进一步提供了抑制耐药金黄色葡萄球菌（化ug-resistant MRSA)的抗菌组 合物。
[0015] 本发明的新木脂素类型化合物具有如下结构；其分子式为〔2化4〇5,分子量356 ;
[0016]
【主权项】
1. 式1结构的化合物（-)-DenudatinB，其分子式为〔2化4〇5,分子量356，
式1。
2. 权利要求1的化合物和抗生素诺氣沙星联合用于制备抗耐氣唾诺丽类耐甲氧西林 金黄色葡萄球菌的药物中的用途。
3. 按权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的式1结构的化合物（-)-Denudatin B对细菌不具有直接生长抑制作用，与选定的抗生素药物联合使用时，具有协同作用抗耐药 金葡菌作用。
4. 按权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的耐药金葡菌是耐甲氧西林金黄色葡 萄球菌同时具有对氣唾诺丽类抗生素药物的耐药性。
5. 按权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的化合物与诺氣沙星合用提高抗生素 对耐药金葡菌SA1199B的抑制效果，合用时，诺氣沙星对耐药金葡菌株SA1199B的最低抑菌 浓度为单独使用时的四分之一；在不改变抑菌效果时，降低诺氣沙星抗生素的使用剂量。
6. 权利要求1所述化合物在制备抗耐药细菌抗菌增效剂中的用途。
7. 按权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的药物为式1结构的化合物与诺氣沙星 或其它氣唾诺丽类抗生素制成具有抗耐药金黄色葡萄球菌作用的药物组合物。
8. 按权利要求7的用途，其中的药物组合物制成抗耐药金葡菌外用药物制剂或其它形 式药物制剂。
【专利摘要】本发明属于药学领域，涉及一种新木脂素类型化合物及其在制备协同抗耐药金葡菌药物中的用途，具体涉及化合物7R,8S,5'S-8-甲基-5'-甲氧基-1'-丙烯基-7-(3,4-二甲氧基苯基)-2',5'-二氢-2'-苯并呋喃酮((-)-denudatin B)及其在制备协同抗耐氟喹诺酮类耐甲氧西林金黄色葡萄球菌药物中的用途。本发明的化合物与抗生素诺氟沙星联合用药能使诺氟沙星的最低抑菌浓度值降低4倍。本发明的化合物(-)-denudatin B可提高抗生素诺氟沙星对耐药金葡菌SA1199B的抑制作用；或者使抗生素诺氟沙星的用药量减少到其原来单独用量的四分之一。所述的化合物可用于制备抗生素增效药物。
【IPC分类】A61P31-04, A61K31-343, C07D307-83
【公开号】CN104788413
【申请号】CN201410025318
【发明人】孙仲琳, 穆青, 王双英, 西蒙.吉本斯
【申请人】复旦大学
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2014年1月20日