本发明属于药用生物碱中间体领域，具体涉及一种含α-哌啶的生物碱中间体及制备方法。
背景技术：
具有氮杂环的天然生物碱在自然界中大量存在，种类繁多，大多具有良好的生物活性，有很多已经开发成为药物[ohagan,d.nat.prod.rep.,2000,17,435–446]。含有α-哌啶子结构的生物碱是天然生物碱中的一个重要分支，很多具有很好的活性，因此这类天然产物的全合成以及相关的方法学一直都是有机合成的热点之一，以下生物碱为一些代表性的例子。
由于多数含有α-哌啶子结构的生物碱天然含量极低，且来源缺乏，化学合成成为获得这类分子的主要手段。而现有合成路线中存在的步骤长和成本高的问题，成为此类生物碱今后作为新药的主要制约。因此这类关键中间体合成方法的优劣，与此类生物碱合成路线的长短和成本密切相关。
2007年，fustero等报道了通过分子内的氮杂-michael串联反应制备哌啶环化合物[j.am.chem.soc.,2007,129,6700-6701.]，其合成路线如下：
用这种方法制备哌啶环化合物，需要加热，并且反应时间太长，其中用到的第二代grubbs催化剂价格较贵，导致合成成本上升。
2008年，pizzuti等报道了一例经典的合成哌啶环的方法[org.biomol.chem.,2008,6,3464.]，分子内氮的sn2反应制备哌啶环，其合成路线如下所示：
用这种方法制备哌啶环，用到腐蚀性较强的浓盐酸，温度不宜控制，反应时间太长，产率不高，使其不易于用于工业化生产。
随后，trost课题组报道了钌催化的炔丙醇的氮环化反应合成哌啶环[j.am.chem.soc.,2008,130,16502-16503.]，其合成路线如下所示：
用此方法制备哌啶环类化合物，需要用到钌和铟金属催化剂，价格比较昂贵，且反应体系需要加热回流，特别是投料较多时操作难度大，使其不易于用于工业化生产。
可见目前制备含哌啶环类化合物的方法还有较多不足，特别是从工业化的角度出发。若能以廉价高效的方法得到含哌啶环类化合物，并用更优的条件将其转化具有生物活性的生物碱，对于促进含哌啶环类生物碱的发展前景十分有益，grant.t.n等人[grant.t.n.；bensonc.l.andwestf.g.,org.lett.,2008,10,3985.]研究了以炔烃、戊内酰胺为原料制得一种丙炔酯的制备方法，具体反应方程式为如下：
上述反应中，炔烃2将boc保护的戊内酰胺1开环得到炔酮3，它被lüche还原后生成炔醇4后，生成的羟基被不同的酰基保护得到底物5。经过两步反应可以变换不同胺基保护基，tfa条件下脱除boc保护，简单后处理，低温下与酰氯反应得到底物6。本反应原料成本便宜易得，反应机理清晰，操作简便，易于工业化生产等。
技术实现要素：
本发明目的在于提供一种含α-哌啶的生物碱中间体及制备方法，本发明所采用的制备方法具有步骤简洁、产率理想、原料试剂便宜低毒、操作简便、易于实现工业化等优点，有效地降低了成本和提高了效率，本发明所制备的含α-哌啶的生物碱中间体，可以用于合成具有重要生理活性的生物碱，拓宽了药用中间体的范围。
本发明所述的含α-哌啶的生物碱中间体，具有以下结构式：
式中：
r为以下基团的一种：c1-c16直链或支链饱和烷基、c2-c16含双键或芳环的直链或支链不饱和烷基；
r1为以下基团的一种：c1-c16直链或支链烷氧羰基、c2-c16直链或支链烯烃氧羰基、c6-c16直链或支链芳烃氧羰基、c1-c14酰基、c1-c14磺酰基。
所述r基团中含有0-3个氟、氯、溴、碘原子；所述r基团含有0-3个氟、氯、溴、碘、氧、硫原子。
本发明所述的含α-哌啶的生物碱中间体的制备方法，包括以下步骤：反应体系中，以原料a为原料，在金属催化剂的作用下原料a发生成环反应，再经异构化后所得；
其中原料a具有以下结构式：
式中：
r2为以下基团的一种：c1-c16直链或支链饱和烷基、c2-c16含双键、三键或芳环的直链或支链不饱和烷基。
所述r2基团含有0-3个氟、氯、溴、碘、氧、硫原子。
上述反应如下：
所述的含α-哌啶的生物碱中间体的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)0～30℃，向原料a中加入有机溶剂，搅拌均匀，原料a的浓度为0.01～0.5mol/l，投入溶有金属催化剂的乙腈开始反应，乙腈与有机溶剂的体积比为1:1～5，有利于金属催化剂溶解充分，反应温度为-80～100℃，反应时间为0.25～20h，反应后进行tlc检测反应；
(2)tlc检测反应完成后加入淬灭试剂进行淬灭反应得到粗品；
(3)将粗品中的溶剂(包括有机溶剂及乙腈)减压蒸出，所得浓缩物用乙酸乙酯萃取三次，采用无水na2so4干燥后蒸去乙酸乙酯，得无色液体，无色液体经色谱柱分离后即得产物，所得产物为无色油状物。
以金属催化剂hg(otf)2为例，反应过程如下：
上述反应中，原料a上的r2羰基氧进攻被金属催化剂(hg(otf)2)活化的三键，得到六元环中间体8，这个中间体在反应体系被体系内存在水或者反应生成的hor2捕获，掉除一个质子后得到中间体9，接着是分子内的进攻，六元环被打开，掉下一个乙酸酯，得到烯醇中间体10，最后异构化得到产物。
有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚、硝基甲烷和乙腈中的一种。
金属催化剂为aucl、aucl3、agotf、agbf4、agsbf6、hg(otf)2中的一种或aucl/agotf、aucl3/agotf、aucl3/agbf4、aucl3/agsbf6中的一种。
金属催化剂与原料a的摩尔比为0.01～0.5：1。
淬灭试剂为三乙胺或饱和碳酸氢钠溶液，淬灭试剂的用量是使金属催化剂的摩尔浓度为0.1mol/l。
色谱柱分离所采用的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果。
本发明获得了含α-哌啶的生物碱中间体的高效制备方法，在合成的过程中，采用金属催化剂，有效地提高了产率，与已有方法相比，原料a经金属催化的新路线，具有步骤简洁、产率理想(80～95％)、所用试剂便宜且毒性低、条件温和、操作简便、易于实现工业化等优点，有效地降低了成本和提高了效率，本发明所制备的含α-哌啶的生物碱中间体，可以用于合成具有重要生理活性的生物碱，拓宽了药用中间体的范围。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
本实施例所述的含α-哌啶的生物碱中间体，具有以下结构：
式中：r为：nbu正丁基，r1为boc：叔丁氧羰基。
本实施例所述的含α-哌啶的生物碱中间体的制备方法，包括以下步骤：
在0℃下，往盛有原料a(0.2mmol)的10ml磨口圆底烧瓶中加入2mlch2cl2(二氯甲烷)，搅拌均匀后，将溶于1mlmecn中的金属催化剂hg(otf)2(0.1mmol，50mmol％)加入到反应体系中，在-80℃下，反应20h后，tlc检测反应，反应完成后加入1ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，将溶剂减压蒸出，乙酸乙酯萃取三次，无水na2so4干燥，蒸去乙酸乙酯，得无色液体粗产物，用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，经色谱柱分离后即得产物，所得产物为无色油状物；产率92％。
所使用的原料a具有以下结构式：
式中：r2为甲基。
所得产物表征数据如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ4.70-4.68(m,1h),3.96-3.94(m,1h),2.79-2.72(m,1h),2.63-2.60(m,2h),2.47-2.41(m,2h),1.63-1.23(m,10h),1.43(s,9h),0.90-0.87(t,j＝7.2hz,3h)；hrms(es+)calculatedfor[c16h29nnao3]+:306.2045；found:306.2052.
实施例2
本实施例所述的含α-哌啶的生物碱中间体，具有以下结构：
式中：r为nbu：正丁基，r1为so2ph：苯磺酰基。
本实施例所述的含α-哌啶的生物碱中间体的制备方法，包括以下步骤：
在30℃下，往盛有原料a(0.01mmol)的25ml磨口圆底烧瓶中加入1mlmecn，搅拌均匀后，将溶于1mlmecn中的金属催化剂aucl3/agotf(0.002mmol，20mmol％)加入到反应体系中，在30℃下，反应0.2h后，tlc检测反应，反应完成后加入20μl三乙胺淬灭反应，将溶剂减压蒸出，乙酸乙酯萃取三次，无水na2so4干燥，蒸去乙酸乙酯，得无色液体粗产物，用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，经色谱柱分离后即得产物，所得产物为无色油状物；产率85％。
所使用的原料a具有以下结构式：
式中：r2为苯基。
所得产物表征数据如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.82(d,j＝7.6hz,2h),7.59–7.43(m,3h),4.52(dd,j＝9.2,3.6hz,1h),3.81(d,j＝12.8hz,1h),2.94(dd,j＝15.6,2.4hz,1h),2.78(dd,j＝16.4,9.6hz,aofab,1h),2.52(dd,j＝16.4,4.0hz,bofab,1h),2.35(t,j＝7.6hz,2h),1.56–1.45(m,6h),1.33–1.25(m,4h),0.89(t,j＝7.2hz,3h)；hrms(es+)calculatedfor[c17h25nnao3s]+:346.1653；found:346.1652.
实施例3
本实施例所述的含α-哌啶的生物碱中间体，具有以下结构：
式中：r为异戊基，r1为ms：甲磺酰基。
本实施例所述的含α-哌啶的生物碱中间体的制备方法，包括以下步骤：
在10℃下，往盛有原料a(0.3mmol)的10ml磨口圆底烧瓶中加入5ml甲苯，搅拌均匀后，将溶于1mlmecn中的金属催化剂aucl3(0.03mmol，10mmol％)加入到反应体系中，在100℃下，反应0.5h后，tlc检测反应，反应完成后加入0.3ml三乙胺淬灭反应，将溶剂减压蒸出，乙酸乙酯萃取三次，无水na2so4干燥，蒸去乙酸乙酯，得无色液体粗产物，用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，经色谱柱分离后即得产物，所得产物为无色油状物；产率90％。
所使用的原料a具有以下结构式：
式中，r2为叔丁基。
所得产物表征数据如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.47(d,j＝6.0hz,1h),3.68(d,j＝14.0hz,1h),3.02(dd,j＝11.6,2.4hz,1h),2.86(dd,j＝16.4,6.0hz,4h),2.82(s,3h),2.72(dd,j＝16.4,7.6hz,aofab,1h),2.44(dd,j＝16.4,7.6hz,bofab,2h),1.80–1.69(m,1h),1.70–1.60(m,4h),1.57–1.48(m,3h),1.48–1.42(m,2h),0.88(d,j＝6.4hz,6h)；hrms(es+)calculatedfor[c13h26no3s]+:276.1633；found:276.1602.
实施例4
本实施例所述的含α-哌啶的生物碱中间体，具有以下结构：
式中：r为对溴苯基，r1为ms：甲磺酰基。
本实施例所述的含α-哌啶的生物碱中间体的制备方法，包括以下步骤：
在10℃下，往盛有原料a(0.5mmol)的10ml磨口圆底烧瓶中加入1mlmecn，搅拌均匀后，将溶于1mlmecn中的金属催化剂hg(otf)2(0.005mmol，1mmol％)加入到反应体系中，在10℃下，反应0.25h后，tlc检测反应，反应完成后加入50μl饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，将溶剂减压蒸出，乙酸乙酯萃取三次，无水na2so4干燥，蒸去乙酸乙酯，得无色液体粗产物，用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，经色谱柱分离后即得产物，所得产物为无色油状物；产率89％。
所使用的原料a具有以下结构式：
式中，r2为氯甲基。
所得产物表征数据如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.85(d,j＝8.4hz,2h),7.62(d,j＝8.4hz,2h),4.71–4.53(m,1h),3.72(d,j＝14.0hz,1h),3.38(dd,j＝16.0,5.6hz,aofab,1h),3.25(dd,j＝16.0,8.8hz,bofab,1h),3.09(t,j＝12.0hz,1h),2.87(s,3h),1.82–1.66(m,4h),1.66–1.45(m,4h)；hrms(es+)calculatedfor[c14h18brnnao3s]+:382.0088；found:382.0094.