据报告全世界有超过11亿人超重。据估计仅在美国肥胖就影响超过9千万人。在美国超过20岁的人群中有25％在临床上视为肥胖。在超重或肥胖带来各种问题(例如活动受限、不适合狭小空间比如剧院或飞行器坐位、社交困难等)的同时，这些状况尤其是临床肥胖还影响健康的其它方面，即与超重或肥胖有关的、被超重或肥胖恶化的或被超重或肥胖加快的疾病和其它不利健康条件。在美国肥胖相关性病症的估计死亡率超过300,000例/年(O’Brien等人Amer J Surgery(2002)184：4S-8S；和Hill等人(1998)Science，280：1371)。
对超重或肥胖不存在治愈性的治疗。用于治疗超重或肥胖受试者的传统药物疗法，比如5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂、去甲肾上腺素能再摄取抑制剂、选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂、肠脂酶抑制剂或手术比如胃间隔或胃捆扎，已显示提供低效的短期益处或显著复发率并且还进一步显示对患者的有害副作用。
MetAP2编码至少部分通过从一些新翻译的蛋白质酶促除去氨基末端甲硫氨酸残基起作用的蛋白质，比如甘油醛-3-磷酸脱氢酶(Warder等人(2008)J Proteome Res 7:4807)。历史上，增加的MetAP2基因表达已与各种形式的癌建立关联。抑制MetAP2酶活性的分子已被鉴定和已开发其在治疗各种肿瘤类型(Wang等人(2003)Cancer Res.63:7861)和传染病比如微孢子虫病，利什曼病，和疟疾(Zhang等人(2002)J.Biomed.Sci.9:34)中的效用。显著地，在肥胖和肥胖糖尿病性动物中的MetAP2活性抑制一部分通过增加脂肪氧化和一部分通过降低食品消耗导致体重降低(Rupnick等人(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99:10730)。
所述MetAP2抑制剂还可以用于患过度肥胖和肥胖有关病症包括2型糖尿病、肝皮脂腺病和心血管疾病(经由例如改善胰岛素抗性、降低肝 脂质含量和降低心脏工作负荷)的患者。因此，需要能调节MetAP2的化合物来进行肥胖和有关疾病以及有利地响应MetAP2调节剂治疗的其它病恙的治疗。
发明概要
本公开提供例如可以是MetAP2调节剂的化合物，和它们作为药剂的用途，它们的制备方法，和含有它们单独或与其它试剂组合作为活性成分的药物组合物，以及提供它们作为药物的用途和/或制备在温血动物比如人类中抑制MetAP2活性的药物的用途。尤其是，本公开涉及用于治疗肥胖、2型糖尿病和其它肥胖相关的病症的化合物。还提供药物组合物，包含至少一种所公开的化合物和药学上可接受的载体。
例如，本文提供由式I或式Ia代表的化合物及其药学上可接受的盐，立体异构体，酯和前药：
其中：
是单键或双键；和A，X，m，n，R1和R2描述如下。
在又一实施方式中，本文提供由下式代表的化合物：
其中SP是7-12元碳环螺环或饱和杂环螺环，其具有一个或两个选自O、S(O)w、N或NRa的杂原子，其中w是0、1或2；并且其中SP任选在允许的碳上被一个或两取代基取代，所述取代基各自独立选自卤 素、羟基、C1-2烷基和C1-2烷氧基，其中C1-2烷基和C1-2烷氧基可以任选被一个或多个下述取代基取代：氟原子或选自氰基、羟基或N(RaRb)的基团；和
Ra和Rb每次出现时独立地选自氢和C1-4烷基；其中C1-4烷基可以任选被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素，氰基，氧代和羟基；及其药学上可接受的盐，立体异构体，酯和前药。
本文也提供药学上可接受的组合物，其包含公开的化合物(例如式I化合物)和药学上可接受的赋形剂。
本文预期治疗和/或控制肥胖的方法，包括向有需要的患者给药有效量的所公开的化合物(例如式I化合物)。在一种实施方式中，提供在有需要的患者中诱导体重减轻的方法，包括向所述患者给药有效量的本公开化合物(例如式I化合物)。在又一实施方式中，提供在有需要的患者中实质上预防体重增加的方法，包括向所述患者给药有效量的本公开化合物(例如式I化合物)。
发明详述
现更具体地描述本公开的特征和其它细节。在进一步描述本公开之前，将说明书、实施例和所附权利要求中所用的某些术语收集于此。这些定义应参考说明书其余部分进行阅读，并按照本领域技术人员的理解。除非另有定义，本文所用的全部技术和科学的术语具有本领域技术人员一般理解的相同含义。
定义
"治疗"包括任何效果例如减少、降低、调节或消除，其引起病况、疾病、障碍等改善。
术语"烯基"如本文所用是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的直链或支化的烃。示范性烯基基团包括但不限于直链或支化的2-6或3-4个碳原子的基团，本文分别称为C2-6烯基和C3-4烯基。示范性烯基基团包括但不限于乙烯基，烯丙基，丁烯基，戊烯基等。
术语"烷氧基"如本文所用是指直链或支化的连接至氧的烷基(烷基-O-)。示范性烷氧基基团包括但不限于1-6或2-6个碳原子的烷氧基基团，本文分别称为C1-6烷氧基和C2-6烷氧基。示范性烷氧基基团包括但不限于甲氧基，乙氧基，异丙氧基等。
术语"烷氧基烷基"如本文所用是指直链或支化的连接至氧的烷基，其连接至第二直链或支化的烷基(烷基-O-烷基-)。示范性烷氧基烷基基团包括但不限于烷氧基烷基基团，其中烷基各自独立地含有1-6个碳原子，本文称为C1-6烷氧基-C1-6烷基。示范性烷氧基烷基基团包括但不限于甲氧基甲基，2-甲氧基乙基，1-甲氧基乙基，2-甲氧基丙基，乙氧基甲基，2-异丙氧基乙基等。
术语"烷氧基羰基"如本文所用是指直链或支化的连接至氧的烷基，其连接至羰基基团(烷基-O-C(O)-)。示范性烷氧羰基基团包括但不限于1-6个碳原子的烷氧羰基基团，本文称为C1-6烷氧羰基。示范性烷氧羰基基团包括但不限于甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基等。
术语"烯氧基"如本文所用是指直链或支化的连接至氧的烯基基团(烯基-O-)。示范性烯氧基基团包括但不限于具有3-6个碳原子的烯基基团的基团，本文称为C3-6烯氧基。示范性"烯氧基"基团包括但不限于烯丙基氧基，丁烯基氧基等。
术语"炔氧基"如本文所用是指直链或支化的连接至氧的炔基基团(炔基-O)。示范性炔氧基基团包括但不限于具有3-6个碳原子的炔基基团的基团，本文称为C3-6炔氧基。示范性炔氧基基团包括但不限于丙炔基氧基，丁炔基氧基等。
术语"烷基"如本文所用是指饱和的直链或支化的烃。示范性烷基包括但不限于直链或支化的1-6，1-4或1-3个碳原子的烃，本文分别称为C1-6烷基，C1-4烷基和C1-3烷基。示范性烷基包括但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，2-甲基-1-丁基，3-甲基-2-丁基，2-甲基-1-戊基，3-甲基-1-戊基，4-甲基-1-戊基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，2,2-二甲基-1-丁基，3,3-二甲基-1-丁基，2-乙基-1-丁基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基等。
术语"烷基羰基"如本文所用是指直链或支化的连接至羰基基团的烷基(烷基-C(O)-)。示范性烷基羰基基团包括但不限于1-6个原子的烷基羰基基团，本文称为C1-6烷基羰基基团。示范性烷基羰基基团包括但不限于乙酰基，丙酰基，异丙酰基，丁酰基等。
术语"炔基"如本文所用是指不饱和直链或支化的烃，其具有至少一个碳-碳三键。示范性炔基基团包括但不限于直链或支化的2-6或3-6个碳原子的基团，本文分别称为C2-6炔基和C3-6炔基。示范性炔基基团包括但不限于乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，甲基丙炔基等。
术语"羰基"如本文所用是指残基-C(O)-。
术语"氰基"如本文所用是指残基-CN。
术语"环烷氧基"如本文所用是指连接至氧的环烷基(环烷基-O-)。示范性环烷氧基基团包括但不限于3-6个碳原子的环烷氧基基团，本文称为C3-6环烷氧基基团。示范性环烷氧基基团包括但不限于环丙氧基，环丁氧基，环己基氧基等。
术语"环烷基"或"碳环基团"如本文所用是指饱和或部分不饱和的例如3-6或4-6个碳的烃基团，本文分别称为C3-6环烷基或C4-6环烷基。示范性环烷基包括但不限于环己基，环戊基，环戊烯基，环丁基或环丙基。
术语"卤代"或"卤素"如本文所用是指F，Cl，Br或I。
术语"杂芳基"或"杂芳族基团"如本文所用是指单环芳族5-6元环系统，其含有一个或多个杂原子，例如1至3个杂原子比如氮，氧和硫。可能的情况下，所述杂芳基环可以通过碳或氮连接至相邻的残基。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃，噻吩，吡咯，噻唑，噁唑，异噻唑，异噁唑，咪唑，吡唑，三唑，吡啶或嘧啶等。
术语"杂环基"或"杂环基团"是本领域知晓的并且是指例如饱和或部分不饱和的4-10元环结构，或者例如4-6元饱和环结构，包括桥连的环或稠合的环，并且其环结构包括1至3个杂原子比如氮、氧和硫。可能的情况下，杂环基环可以通过碳或氮连接至相邻的残基。杂环基基团 的实例包括但不限于吡咯烷，哌啶，吗啉，硫吗啉，哌嗪，氧杂环丁烷，氮杂环丁烷，四氢呋喃或二氢呋喃等。
术语"杂环基氧基"如本文所用是指连接至氧的杂环基基团(杂环基-O-)。
术语"杂芳氧基"如本文所用是指连接至氧的杂芳基基团(杂芳基-O-)。
术语"羟基"和"羟基"如本文所用是指残基-OH。
术语"氧代"如本文所用是指残基＝O。
"药学上或药理学可接受的"适当地包括在给予至动物或人类时并不产生不利、变应性或其它不希望的反应的分子个体和组合物。对于人类给药，制剂应符合无菌、致热原性和FDA的Office of Biologics standards所要求的一般安全和纯度标准。
术语"药学上可接受的载体"或"药学上可接受的赋形剂"如本文所用是指与药物给药相容的任何各种溶剂、分散媒介、包衣、等渗剂和吸收延缓剂等。所述媒介和试剂用于药学上活性物质的用途是本领域熟知的。组合物还可以含有提供补充、额外或增加的治疗功能的其它活性化合物。
术语"药物组合物"如本文所用是指组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的本文公开的至少一种化合物。
"个体"、"患者"或"受试者"可互换地使用并且包括任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠，大鼠，其它啮齿类，兔子，狗，猫，猪，牛，羊，马或灵长类，和最优选人类。本公开的化合物能够给予至哺乳动物比如人类，但是还能够给予至其它哺乳动物比如需要兽医学治疗的动物例如家养动物(例如狗、猫等)，农业动物(例如牛、羊、猪、马等)和实验室动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。本公开的方法中处理的哺乳动物合意地是希望治疗肥胖或重量损失的哺乳动物。"调节"包括拮抗作用(例如抑制)、激动作用、部分拮抗作用和/或部分激动作用。
在本说明书中，术语"治疗有效量"意指引起组织、系统或动物(例如哺乳动物或人类)的生物学或医学应答的主题化合物的量，其是研究 者、兽医，医生或其它临床医师所希望的。本公开的化合物以治疗有效量给予以治疗疾病。另选地，治疗有效量的化合物是实现希望的治疗效果和/或预防性效果需要的量，比如引起体重下降的量。
术语"药学上可接受的盐"如本文所用是指可以存在于组合物中所用的化合物中的酸性或碱性基团的盐。在本发明组合物中包括的碱性化合物能够与各种无机和有机酸形成各式各样的盐。可以用来制备所述碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成非毒性酸加成盐即含药理学可接受的阴离子的盐的那些，所述盐包括但不限于苹果酸盐，草酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，异烟酸盐，乙酸盐，乳酸盐，水杨酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，油酸盐，单宁酸盐，泛酸盐，酒石酸氢盐，抗坏血酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，龙胆酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，葡萄糖醛酸盐，糖质酸盐，甲酸盐，苯甲酸盐，谷氨酸盐，甲磺酸盐，乙烷磺酸盐，苯磺酸盐，对-甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。在本发明组合物中包括的酸性化合物能够与各种药理学可接受的阳离子形成碱盐。所述盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钙、镁、钠、锂、锌、钾和铁盐。在本发明组合物中包括的具有碱性或酸性部分的化合物还可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。本发明化合物可以同时含有酸性和碱性基团；例如1个氨基和1个羧酸基团。在上述情况下，化合物能够作为酸加成盐、两性离子或碱盐存在。
本发明化合物可以含有一个或多个手性中心和因此作为立体异构体存在。术语"立体异构体"如本文所用都是指对映体或非对映体。这些化合物可以通过符号"(+)"、"(-)"、"R"或"S"指定，取决于致立体异构碳原子周围的取代基构型，但是本领域技术人员应认识到某一结构可以隐含地表示手性中心。本公开涵盖这些化合物的各种立体异构体及其混合物。对映体或非对映体的混合物可以在命名中指定为"(±)"，但是本领域技术人员应认识到某一结构可以隐含地表示手性中心。
本发明化合物可以含有一个或多个双键和因此作为碳-碳双键周围的取代基排列导致的几何异构体存在。符号表示键，其可以是如本 文描述的单键、双键或三键。碳-碳双键周围的取代基指定为"Z"或"E"构型，其中术语"Z"和"E"按照IUPAC标准使用。除非另有指定，描述双键的结构涵盖"E"和"Z"异构体。另选地，碳-碳双键周围的取代基能够称为"顺式"或"反式"，其中"顺式"代表取代基在双键的同侧和"反式"代表取代基在双键的对侧。
本发明化合物可以含有碳环或杂环和因此作为环周围的取代基排列导致的几何异构体存在。碳环或杂环周围取代基的排列指定为"Z"或"E"构型，其中术语"Z"和"E"按照IUPAC标准应用。除非另有指定，描述碳环或杂环的结构涵盖"Z"和"E"异构体。碳环或杂环周围的取代基还可以称为"顺式"或"反式"，其中术语"顺式"代表取代基在环平面的同侧和术语"反式"代表取代基在环平面的对侧。化合物的混合物，其中取代基位于环平面的相同和对侧，指定为"顺式/反式。"
本公开化合物的单独对映体和非对映异构体能够合成地制备自含不对称或立构中心的可商购原料，或者通过制备外消旋混合物随后进行本领域普通技术人员熟知的拆分方法来制备。这些拆分方法是诸如(1)将对映体混合物连接至手性辅剂，通过重结晶或色谱法分离所得的非对映体的混合物，从辅剂释放光学纯产品，(2)采用旋光拆分剂成盐，(3)在手性液体色谱柱上直接分离光学对映体的混合物，或者(4)用立体选择性的化学或酶促试剂进行动力学拆分。外消旋混合物还能够通过熟知方法比如手性相液体色谱法或在手性溶剂中结晶化合物拆分为它们的组分对映体。本领域熟知的是立体选择性合成，其是化学或酶促反应，其中单一反应物在形成新立构中心期间或在转化预先存在的立构中心期间形成不相等的立体异构体的混合物。立体选择性合成涵盖对映选择性和非对映选择性的转化，并且可以牵涉手性辅剂的使用。例如参见Carreira和Kvaerno,Classics in Stereoselective Synthesis,Wiley-VCH:Weinheim,2009。
本文公开的化合物能够与药学上可接受的溶剂比如水、乙醇等以溶剂化的以及未溶剂化的形式存在，并且期望的是本公开均包涵溶剂化的和未溶剂化的形式。在一种实施方式中，化合物是无定形的。在一种 实施方式中，化合物是单一的多晶型物。在又一实施方式中，化合物是多晶型物的混合物。在又一实施方式中，化合物为晶体形式。
本公开也包涵同位素标记的本公开化合物，其与本文描述的那些相同，除了一个或多个原子用具有原子质量或质量数的原子替换，所述原子质量或质量数不同于自然界通常存在的原子质量或质量数。能够掺入本公开化合物的同位素的实例包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯的同位素，分别比如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F，和36Cl。例如，本公开化合物中一个或多个H原子可以用氘替换。
某些同位素标记的所公开的化合物(例如用3H和14C标记的那些)用于化合物和/或基底组织分布测试。由于制备容易和可检测性，氚化(也即3H)和碳-14(也即14C)同位素是特别优选的。此外，用更重的同位素比如氘(也即2H)取代可以提供更高的代谢稳定性所导致的某些治疗优势(例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求)，于是在某些情况下可以是优选的。同位素标记的本公开化合物能够一般地制备如下：按照公开于本文实施例中的那些类似的程序，用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
术语"前药"是指化合物，其在体内转化以产生所公开的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。转化可以通过各种机理(比如通过酯酶、酰胺酶、磷酸酶、氧化和或还原性代谢)发生在各种位置(比如肠腔中或通过肠、血液或肝)。前药是本领域熟知的(例如参见Rautio，Kumpulainen等人，Nature Reviews Drug Discovery 2008，7，255)。例如，如果本公开化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物含有羧酸官能团，则前药能够包含用下述基团替换酸基团的氢原子形成的酯：比如(C1-8)烷基，(C2-12)烷基羰氧基甲基，具有4至9个碳原子的1-(烷基羰氧基)乙基，具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷基羰氧基)-乙基，具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基，具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基，具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基，具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基，具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基，3-邻羟甲基苯甲酸 内酯基，4-巴豆酸内酯基，γ-丁内酯-4-基，二-N,N-(C1-2)烷基氨基(C2-3)烷基(比如β-二甲基氨基乙基)，氨基甲酰基-(C1-2)烷基，N,N-二(C1-2)烷基氨基甲酰基-(C1-2)烷基和哌啶子基-，吡咯烷子基-或吗啉代(C2-3)烷基。
类似地，如果公开的化合物含有醇官能团，则前药能够通过用下述基团替换醇基团的氢原子形成：比如(C1-6)烷基羰氧基甲基，1-((C1-6)烷基羰氧基)乙基，1-甲基-1-((C1-6)烷基羰氧基)乙基(C1-6)烷氧羰基氧基甲基，N-(C1-6)烷氧羰基氨基甲基，琥珀酰基，(C1-6)烷基羰基，α-氨基(C1-4)烷基羰基，芳基烷基羰基和α-氨基烷基羰基，或α-氨基烷基羰基-α-氨基烷基羰基，其中各α-氨基烷基羰基基团独立选自天然L-氨基酸，P(O)(OH)2，-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(除去碳水化合物半缩醛形式的羟基基团获得的残基)。
如果本公开化合物具有胺官能团，则前药能够形成如下：例如形成酰胺或氨基甲酸酯，N-烷基羰氧基烷基衍生物，(氧代二氧杂环戊烯基)甲基衍生物，N-曼尼希碱，亚胺或烯胺。此外，仲胺能够代谢裂解以产生生物学活性的伯胺，或者叔胺能够代谢裂解以产生生物学活性的伯胺或仲胺。例如参见Simplício等人，Molecules 2008，13，519及其参考文献。
I.烟曲霉素醇(fumigillol)化合物
在一个方面，本公开提供式I或Ia化合物：
其中：
是单键或双键；
n是0或1；
m是1或2；
X是N或CRN；
R1和R2与它们连接至的一个或多个碳一起形成4-6元饱和碳环B或杂环B，其具有一个或两个选自O、S(O)w或NRa的杂原子，其中w是0、1或2；并且其中环B任选在允许的碳上被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤素、羟基、C1-2烷基和C1-2烷氧基，其中C1-2烷基和C1-2烷氧基可以任选被一个或多个下述取代基取代：氟原子或选自氰基、羟基或N(RaRb)的基团；
环A可以任选被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤素、羟基、C1-2烷基和C1-2烷氧基，其中C1-2烷基和C1-2烷氧基可以任选被一个或多个下述取代基取代：氟原子或选自氰基、羟基或N(RaRb)的基团；
RN选自氢，卤素，羟基和C1-6烷基；和
Ra和Rb每次出现时独立地选自氢和C1-4烷基；其中C1-4烷基可以任选被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素，氰基，氧代，和羟基；
及其药学上可接受的盐，立体异构体，酯和前药。
例如，m可以是1或m可以是2。例如，在一种实施方式中，n是0和m是1，或者n是1和m是2
在某些实施方式中，X是N，或在又一实施方式中，X是CH。
在又一实施方式中，R1和R2与它们连接至的一个或多个碳一起形成具有一个氧的4、5或6-元饱和杂环B，或在一种实施方式中，R1和R2与它们连接至的一个或多个碳一起形成具有一个NRa的4、5或6-元饱和杂环B，或例如R1和R2与它们连接至的一个或多个碳一起可以形成4、5或6-元饱和碳环B。
本文提供例如由下式代表的化合物：
其中取代基如上文所定义。
预期的化合物包括下式代表的那些：
其中R11和R12各自独立地选自氢，卤素，羟基和甲基，及其药学上可接受的盐和立体异构体。
本文在一种实施方式中提供由下式代表的化合物：
其中
SP是7-12元碳环螺环或饱和杂环螺环，其具有一个或两个选自O、S(O)w、N或NRa的杂原子，其中w是0、1或2；并且其中SP任选在允许的碳上被一个或两取代基取代，所述取代基各自独立选自卤素、羟基、C1-2烷基和C1-2烷氧基，其中C1-2烷基和C1-2烷氧基可以任选被一个或多个下述取代基取代：氟原子或选自氰基、羟基或N(RaRb)的基团；
Ra和Rb每次出现时独立地选自氢和C1-4烷基；其中C1-4烷基可以任选被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素，氰基，氧代和羟基；
及其药学上可接受的盐，立体异构体，酯和前药。
例如，本文提供由下式代表的化合物：
其中
是单键或双键；
n是0或1；
m是1或2；
X是N或CRN；
R1和R2与它们连接至的一个或多个碳一起形成4-6元饱和碳环B或杂环B，其具有一个或两个选自O、S(O)w或NRa的杂原子，其中w是0、1或2；和其中环B任选在允许的碳上被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤素、羟基、C1-2烷基和C1-2烷氧基，其中C1-2烷基和C1-2烷氧基可以任选被一个或多个下述取代基取代：氟原子或选自氰基、羟基或N(RaRb)的基团；
环A每次出现时可以任选被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤素，羟基，C1-2烷基和C1-2烷氧基，其中C1-2烷基和C1-2烷氧基可以任选被一个或多个下述取代基取代：氟原子或选自氰基、羟基或N(RaRb)的基团；和
Ra和Rb每次出现时独立地选自氢和C1-4烷基；其中C1-4烷基可以任选被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素，氰基，氧代和羟基，及其药学上可接受的盐和立体异构体。
下文在实施例中提供制备本文描述的化合物的程序，并且可以用本领域技术人员已知的程序来补充或代替。在描述如下的反应中，可以必需的是保护反应性官能团(比如羟基，氨基，硫基或羧基基团)以避免它们不希望地参与反应。加入所述基团和引入和除去它们所需要的方法是本领域技术人员已知的(例如参见Greene，Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis.2nd Ed.(1999))。脱保护步骤可以是合成中的最终步骤，从而除去保护基团，提供本文公开的式I化合物。实施例中所用的原料能够购买或通过描述于化学文献的方法或其变型用本领域技术人员已知的方法制备。取决于引入的基团和所用试剂，进行各步骤的顺序能够变化，但是对本领域技术人员来说是明显的。
式I化合物或本文描述的任何中间体都能够用本领域技术人员已知的一个或多个标准合成方法来进一步衍生化。所述方法能够牵涉取代，氧化或还原反应。这些方法还能够通过修饰、引入或除去适当官能团用来获得或修饰式I化合物或任意前述中间体。特别的取代途径包括烷基化，芳基化，杂芳基化，酰化，硫酰化，卤化，磺酰化，硝化，甲酰化，水解和偶联程序。这些程序能够用来将官能团引入母体分子(比如芳族环的硝化或磺酰化)或将两个分子一起偶联(例如将胺偶联至羧酸提供酰胺；或形成两个杂环之间的碳-碳键)。例如，醇或苯酚基团能够转化为醚基团：在溶剂(比如四氢呋喃)中，在膦(比如三苯基膦)和脱水剂(比如偶氮二羧酸二乙基、二异丙基或二甲基酯)存在下，将苯酚与醇偶联。另选地，醚基团能够制备如下：用适宜的碱(比如氢化钠)进行醇的脱质子化，随后加入烷基化剂(比如烷基卤或磺酸烷基酯)。
在又一实例中，伯胺或仲胺能够用还原性烷基化程序烷基化。例如，胺能够在溶剂(比如卤化烃例如二氯甲烷，或醇例如乙醇)中，视需要在酸(比如乙酸)存在下，用醛和硼氢化物(比如三乙酰氧基硼氢化钠，或氰基硼氢化钠)处理。
在又一实例中，羟基基团(包括酚OH基团)能够用本领域技术人员已知的条件转化为离去基团，比如卤素原子或磺酰氧基基团(比如烷基磺酰基氧基例如三氟甲磺酰基氧基，或芳基磺酰氧基例如对甲苯磺酰氧基)。例如，脂族醇能够在卤化烃(比如二氯甲烷)中，与亚硫酰氯反应，提供相应的烷基氯。碱(比如三乙胺)还能够用于反应当中。
在又一实例中，酯基团能够根据酯基团性质通过酸或碱催化的水解转化为相应的羧酸。酸催化的水解能够实现如下：用有机或无机酸(比如含水溶剂中的三氟乙酸，或溶剂比如二噁烷中的无机酸比如盐酸)处理。碱催化的水解能够实现如下：用碱金属氢氧化物(比如含水醇例如甲醇中的氢氧化锂)处理。
在又一实例中，化合物中的芳族卤素取代基可以进行卤素-金属交换：任选在低温(比如-78℃)，在溶剂(比如四氢呋喃)中用碱(比如锂碱，例如正丁基锂或叔丁基锂)处理，然后混合物可以用亲电试剂淬灭以引入希望的取代基。从而，例如甲酰基基团能够通过用二甲基甲酰胺作为亲电试剂来引入。芳族卤素取代基还能够进行钯催化反应以引入基团比如羧酸、酯、氰基或氨基取代基。
在又一实例中，用适当离去基团(比如卤素或磺酰基酯例如三氟甲磺酸酯)取代的芳基或杂芳基环能够与各式各样的底物发生钯催化偶联反应，形成碳-碳键。例如，Heck反应能够用来将上述环系偶联至烯烃(其可以或可以被不进一步取代)：在配体(比如膦例如三苯基膦)存在下，在碱(比如碳酸钾或叔胺例如三乙胺)存在下，在适当溶剂(比如四氢呋喃或DMF)中，于适宜条件(比如加热至例如50-120℃)下，用有机钯复合物(比如四(三苯基膦)钯(0)、乙酸钯(II)或氯化钯(II))处理。在又一实例中，Sonogashira反应能够用来将上述环系偶联至炔(其可以或可以不被进一步取代)：在碱(比如碳酸钾或叔胺例如三乙胺)存在下，在适当的溶剂(比 如四氢呋喃或二甲基甲酰胺)中，于适宜条件(比如加热至例如50-120℃)下，用钯复合物(比如四(三苯基膦)钯(0))和卤化铜(I)(比如碘化铜(I))处理。在又一实例中，Stille反应能够用来将上述环系偶联至烯烃：在钯复合物(比如四(三苯基膦)钯(0))，存在或不存在盐(比如卤化铜(I))存在下，在适当溶剂(比如二噁烷或二甲基甲酰胺)中，于适宜条件(比如加热至例如50-120℃)下，用有机锡化合物(比如炔基锡或烯基锡试剂例如烯基三丁基锡烷)处理。
特别的氧化途径包括脱氢化和芳香化，脱羧和将氧加至某些官能团。例如，醛基团能够制备如下：用本领域技术人员熟知的条件氧化相应醇。例如，醇能够在溶剂(比如卤化烃例如二氯甲烷)中用氧化剂(比如Dess-Martin高碘试剂)处理。能够使用备择氧化条件：比如用草酰氯和活化量的二甲亚砜处理，随后加入胺(比如三乙胺)猝灭。上述反应能够在适当的溶剂(比如卤化烃例如二氯甲烷)中，在适当条件(比如在室温下冷却例如至-78℃，随后温热至室温)下进行。在又一实例中，硫原子能够氧化至相应亚砜或砜：在惰性溶剂(比如卤化烃，例如二氯甲烷)中，于大约环境温度，使用氧化剂(比如过氧酸例如3-氯过氧苯甲酸)。
特别的还原途径包括从特别的官能团或不饱和化合物包括芳族或杂芳族环的饱和(或部分饱和)化合物除去氧原子。例如，伯醇能够通过用金属氢化物(比如氢化铝锂或硼氢化钠，在溶剂比如甲醇中)还原产生自相应酯或醛。另选地，-CH2OH基团能够通过用金属氢化物(比如氢化铝锂，在溶剂比如四氢呋喃中)还原产生自相应羧酸。在又一实例中，硝基基团可以还原至胺：在金属催化剂(比如固体载体比如碳上的钯)存在下，在溶剂(比如醚例如四氢呋喃，或醇比如甲醇)中进行催化氢化，或者在酸(比如乙酸或盐酸)存在下用金属(比如锌、锡或铁)进行化学还原。在进一步的实例中，胺能够通过腈的还原获得：例如在金属催化剂(比如固体载体比如碳上的钯)或拉尼镍存在下，在溶剂(比如四氢呋喃)中，于适宜条件(比如冷却至室温以下，例如至-78℃，或加热例如至回流)下，进行催化氢化。
式I化合物的盐能够制备如下：在适宜的溶剂或溶剂(比如醚例如二乙醚，或醇例如乙醇，或含水溶剂)的混合物中，用常规程序将式I化合物与适当的酸或碱反应。式I化合物的盐能够与其它盐交换：用常规的离子交换色谱法程序处理。
在希望获得式I化合物的特别对映体时，其可以通过采用任意适宜的常规对映体拆分程序制备自相应的对映体混合物。例如，非对映体的衍生物(比如盐)能够制备如下：将式I化合物对映体的混合物(上述外消旋体)和适当的手性化合物(比如手性碱)反应。然后，非对映体能够通过任意常规的手段比如结晶进行分离，回收所希望的对映体(比如在非对映体是盐的情况下用酸处理)。另选地，酯的外消旋混合物能够通过动力学水解用各种生物催化剂来拆分(例如参见Patel Steroselective Biocatalysts,Marcel Decker；New York 2000)。
在又一拆分过程中，式I化合物的外消旋体能够用手性高效液相色谱分离。另选地，特别的对映体能够通过用在上述过程之一中的适当手性中间体来获得。在希望获得本公开的特别的几何异构体的情况下，色谱法、重结晶和其它常规的分离程序还可以与中间体或最终产物一起使用。
II.方法
本公开的又一方面提供调节MetAP2活性的方法。所述方法包括将所述受体暴露至本文描述的化合物。在某些实施方式中，前述方法中的一种或多种中运用的化合物是本文描述的大类、小类或具体化合物之一，比如式I化合物。本文描述的化合物调节或抑制MetAP2的能力能够通过本领域已知的和/或本文描述的程序来评价。本公开的又一方面提供治疗与患者中MetAP2的表达或活性有关的疾病的方法。
在某些实施方式中，本公开提供治疗和/或控制肥胖的方法，包括向有需要的患者给药有效量的本公开化合物。
在某些实施方式中，本公开提供在有需要的患者中诱导体重减轻的方法，包括向所述患者给药有效量的本公开化合物。
在某些实施方式中，本公开提供在有需要的患者中实质上预防体重增加的方法，包括向所述患者给药有效量的本公开化合物。
在某些实施方式中，患者是人类。
在某些实施方式中，患者是猫或狗。
在某些实施方式中，患者在给药之前具有大于或等于约30kg/m2的体重指数。
在某些实施方式中，化合物是口服给予的。
在某些实施方式中，组合物配制为单元剂量。
在某些实施方式中，组合物配制用于口服给药。
在某些实施方式中，组合物配制用于静脉内给药或皮下给药。
在某些实施方式中，本文公开的方法还包括给予所述化合物，给予的量足以建立细胞内MetAP2的抑制，所述抑制有效增加患者中的硫氧还蛋白产生和在受试者中诱导抗肥胖过程的多器官刺激。
在某些实施方式中，方法包括给予所述化合物，给予的量不足以减少患者中的血管生成。
其它预期的治疗方法包括通过将本文公开的化合物给予受试者治疗或改善肥胖相关性病症或共同病况的方法。例如，本文预期用于治疗有需要的患者中2型糖尿病的方法。
示范性共同病况包括心脏障碍，内分泌障碍，呼吸系统障碍，肝障碍，骨骼障碍，精神病障碍，代谢性障碍，和繁殖障碍。
示范性心脏障碍包括高血压，血脂异常，缺血性心脏病，心肌病，心肌梗塞，卒中，静脉血栓栓塞病和肺动脉高压。示范性内分泌障碍包括2型糖尿病和成人中潜在的自免疫型糖尿病。示范性呼吸系统障碍包括肥胖-换气不足综合征，哮喘，和梗阻性睡眠呼吸暂停。示范性肝障碍是非酒精性脂肪肝病。示范性骨骼障碍包括背痛和负重关节的骨关节炎。示范性代谢性疾病包括Prader-Willi综合征和多囊卵巢综合征。示范性繁殖障碍包括性功能障碍，勃起功能障碍，不育，产科并发症，和胎儿畸形。示范性精神病障碍包括体重相关的抑郁和焦虑。
特别地，在某些实施方式中，本公开提供治疗上述医学适应症的方法，包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本文描述的化合物，比如式I化合物。
肥胖或提及"超重"是指过高的脂肪:瘦体重比例。过量的脂肪蓄积与脂肪组织细胞的尺寸(肥大)以及数量(增生)有关。肥胖在绝对体重，体重：高度比，皮下脂肪分布，和社会和审美规范方面进行不同度量。体脂的一般度量是体重指数(BMI)。BMI是指体重(表示为千克)与高度(表示为米)的平方的比率。体重指数可以用公式：重量(kg)/高度2(m2)(SI)或703X重量(lb)/高度2(in2)(US)精确计算。
按照美国疾病防控中心(CDC)，超重成人具有25kg/m2至29.9kg/m2的BMI，和肥胖成人具有30kg/m2或更高的BMI。40kg/m2或更高的BMI指示病态肥胖症或极端肥胖。肥胖还能够指腰围约102cm的男性患者和约88cm的女性患者。对于儿童，超重和肥胖的定义虑及年龄和性别对体脂的影响。具有不同遗传背景的患者可以在不同于上述一般指南的水平视为"肥胖"。
本公开化合物也可用于降低肥胖的继发结果的风险，比如降低左心室肥大的风险。也预期用于治疗肥胖风险的患者比如那些超重但不肥胖的患者的方法，例如BMI为约25至30kg/m2。在某些实施方式中，患者是人类。
BMI并未解释过量脂肪能够选择性发生在身体不同部分，和脂肪组织的发展在某些身体部分而不是其它身体部分能够更危害健康。例如，"中央肥胖"，一般与由过量肥胖特别是腹部区域、包括腹部脂肪和内脏脂肪导致的"苹果形"身体有关，并且具有比"外周肥胖"更高的共同病况风险，后者一般与过量肥胖特别是臀部导致的"梨形"身体有关。腰围/臀围比(WHR)的测量能够用作中央肥胖的指示。指示中央肥胖的最小WHR已有不同设定，并且中央肥胖的成人一般具有约0.85或更高的WHR(女性)和约0.9或更高的WHR(男性)。
确定受试者是否超重或肥胖的解释过多脂肪组织:瘦体重比率方法牵涉获得受试者的身体组成。身体组成能够获得如下：测量身体多个位 置的皮下脂肪的厚度，比如腹部区域、肩胛下区域、手臂、臀部和大腿。然后用这些测量来估计总体脂，误差为大约4个百分比。又一方法是生物电阻抗分析(BIA)，其使用电流通过身体的电阻来估计体脂。又一方法用大水槽来测量身体飘浮。增加的体脂引起更高的飘浮，而更高的肌肉质量引起沉降倾向。
在又一方面中，本公开提供用于治疗超重或肥胖受试者的方法，牵涉确定至少一种涉及受试者超重或肥胖的生物标记的水平，和给予有效量的公开化合物以实现受试者中的靶标水平。示范性生物标记包括体重，体重指数(BMI)，腰/臀比WHR，血浆脂肪因子，和其中两个或更多个的组合。
在某些实施方式中，前述方法中的一种或多种中运用的化合物是本文描述的大类、小类或具体化合物之一，比如式I化合物。
本公开化合物可以以提供最佳药物效力的剂量给予至需要所述治疗的患者(动物和人类)。应认识到，用于任何具体施用中的所需剂量在患者之间变化，不仅取决于所选的具体化合物或组合物，但是也取决于给药途径、所治疗病症的特性、患者的年龄和病况，同时的给药或随后给予患者的特别膳食和本领域技术人员认识到的其它因素，其中适当剂量最终由负责的医师确定。用于治疗上述的临床病症和疾病，本公开化合物可以在含有常规非毒性药学上可接受的载体、助剂和媒介物的剂量单元配制剂中口服、经皮下、局部、经肠胃外给予，通过吸入喷雾或直肠地给予。肠胃外给药可以包括皮下注射，静脉内或肌内注射或输注技术。
治疗能够继续希望的时间长短。组合物可以以例如每天一次至四次或更多次的方案给予。适宜的治疗时间段能够是例如至少约1周，至少约2周，至少约1个月，至少约6个月，至少约1年，或者不受限制。在希望结果例如体重下降靶标实现的情况下，治疗时间段能够终止。治疗方案能够包括矫正阶段，在此期间给予足以提供体重下降的剂量，并且能够随后进行保持阶段，在此期间例如给予足以防止体重增加的较低剂量。适宜的保持剂量可能位于本文提供的剂量范围的较低部分，但是 对于单独受试者的矫正和保持剂量能够由本领域技术人员基于本文的公开容易地建立，无需过度实验。保持剂量能够用来保持受试者的体重，其体重已预先通过包括膳食和锻炼、肥胖病学手术比如旁通或环束手术、或用其它药理学试剂治疗的其它手段得以控制。
III.药物组合物和试剂盒
本公开的又一方面提供药物组合物，包含与药学上可接受的载体一起配制的本文公开的化合物。尤其是，本公开提供药物组合物，包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的本文公开的化合物。这些配制剂包括适于口服、直肠、局部、颊、肠胃外(例如皮下、肌内、真皮内或静脉内)直肠、阴道或气雾剂给药的那些，尽管在任何给定情况下的最适宜的给药形式取决于所治疗的病症的程度和严重性和所用具体化合物的性质。例如，所公开的组合物可以配制为单元剂量，和/或可以配制用于口服或皮下给药。
本公开的示范性药物组合物可以以药物制剂的形式使用，例如固体、半固体或液体形式，其含有一种或多种本公开化合物作为活性成分，和与之混合的适于外部、肠或肠胃外施用的有机或无机载体或赋形剂。活性成分可以例如与通常非毒性、药学上可接受的载体混合，所述载体用于片剂，丸剂，胶囊，栓剂，溶液，乳液，悬浮液和适于使用的任何其它形式。活性的目的化合物以足以对疾病的过程或状况产生所希望效果的量包括在药物组合物中。
为了制备固体组合物比如片剂，主要活性成分可以与药物载体例如常规压片成分比如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸氢钙或树胶，和其它药物稀释剂例如水混合，以形成含有本公开化合物或其非毒性药学上可接受的盐的均质混合物的固体预配剂组合物。在提及这些预配剂组合物为均质时，指的是活性成分均匀地分散在整个组合物中，从而组合物可以容易地再划分为等同有效的单元剂型比如片剂、丸剂和胶囊。
在用于口服给药的固体剂型(胶囊，片剂，丸剂，锭剂，粉剂，颗粒剂等)中，主题组合物与一种或多种药学上可接受的载体比如枸橼酸钠或磷酸氢钙和/或下述任意种混合：(1)填料或增量剂，比如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，和/或硅酸；(2)粘合剂，比如羧甲纤维素，藻酸盐/酯，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，比如甘油；(4)崩解剂，比如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸盐/酯，和碳酸钠；(5)溶解延缓剂，比如石蜡；(6)吸收加速剂，比如季铵化合物；(7)润湿剂，比如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，比如白陶土和斑脱粘土；(9)润滑剂，比如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠，及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，组合物还可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可以在软填充和硬填充的明胶胶囊中用作填料，采用赋形剂比如乳糖或奶糖类(milk sugars)以及高分子量聚乙二醇等。
片剂可以通过压缩或模塑任选与一种或多种附加成分一起制备。压制的片剂可以用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)，润滑剂，惰性稀释剂，防腐剂，崩解剂(例如羟乙酸淀粉钠或交联的羧甲基纤维素钠)，表面活性剂或分散剂来制备。模塑的片剂可以通过在适宜机械中模塑用惰性液体稀释剂湿润的主题组合物的混合物来制备。片剂和其它固体剂型比如锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂，可以任选地刻痕(scored)或用包衣和壳层比如肠衣和药物制剂领域熟知的其它包衣制备。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的含水或有机溶剂中的溶液和悬浮液或其混合物，以及粉剂。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂，微乳剂，溶液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。除了主题组合物之外，液体剂型还可以含有本领域一般使用的惰性稀释剂比如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，比如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，油(尤其是棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，环糊精及其混合物。
除了主题组分之外，悬浮液还可以含有助悬剂例如乙氧基化的异硬脂基醇，聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，斑脱土，琼脂和黄蓍胶，及其混合物。
用于直肠或阴道给药的配制剂可以作为栓剂提供，其可以制备如下：将主题组合物与包括例如可可油、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯的一种或多种适宜的无刺激性赋形剂或载体混合，并且其在室温下是固体但在体温是液体，并且因此在体腔中熔化和释放活性剂。
用于经皮给药主题组合物的剂型包括粉剂，喷雾剂，软膏剂，糊剂，霜剂，洗剂，凝胶，溶液，贴剂和吸入剂。活性组分可以在无菌条件下与药学上可接受的载体，和与可以需要的任何防腐剂、缓冲液或推进剂混合。
除了主题组合物之外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶还可以含有赋形剂比如动物和植物脂肪，油，蜡，石蜡，淀粉，黄蓍胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，有机硅，斑脱土，硅酸，滑石和氧化锌，或其混合物。
除了主题组合物之外，粉剂和喷雾剂还可以含有赋形剂比如乳糖，滑石，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可以额外地含有常规推进剂，比如氯氟化烃和挥发性的未取代的烃比如丁烷和丙烷。
本公开的组合物和化合物可以另选地通过气雾剂给予。这通过制备含有化合物的含水气雾剂、脂质体制剂或固体颗粒来实现。可以使用非水(例如氟碳化物推进剂)悬浮液。可以使用超声雾化器，原因在于它们使得试剂对剪切的暴露最小化，而剪切可以引起包含于主题组合物中的化合物降解。气雾剂通常制备如下：将主题组合物的水溶液或悬浮液与常规药学上可接受的载体和稳定剂一起配制。载体和稳定剂随具体主题组合物的需要而变化，但是一般包括非离子表面活性剂(Tweens，Pluronics或聚乙二醇)，无害蛋白质如血清白蛋白，脱水山梨糖醇酯，油酸，卵磷脂，氨基酸比如甘氨酸，缓冲液，盐，糖类或糖醇。气雾剂一般地制备自等渗溶液。
适于肠胃外给药的本公开的药物组合物包含主题组合物和与之组合的一种或多种药学上可接受的无菌等渗水溶液或非水溶液，分散液，悬浮液或乳液，或可以在临使用前重构为无菌可注射溶液或分散液的无菌粉剂，其可以含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂、使得配制剂与期望接受者血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。
可以用于本公开药物组合物的适宜含水和非水载体的实例包括水，乙醇，多元醇(比如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，及其适宜的混合物，植物油比如橄榄油，和可注射的有机酯比如油酸乙酯和环糊精。例如通过使用包衣材料比如卵磷脂，通过在分散液情况下保持需要的颗粒尺寸，和通过使用表面活性剂，可以保持合适的流动性。
在又一方面，本公开提供肠溶药物配制剂，包括所公开的化合物和肠溶物质；及其药学上可接受的载体或赋形剂。肠溶物质是指聚合物，其基本上不溶于胃的酸性环境并且于特定pH主要可溶于肠液。小肠是在胃与大肠之间的胃肠道(肠)的一部分并且包括十二指肠、空肠和回肠。十二指肠的pH为约5.5，空肠的pH为约6.5和远端回肠的pH为约7.5。相应地，肠溶物质例如直至约5.0，约5.2，约5.4，约5.6，约5.8，约6.0，约6.2，约6.4，约6.6，约6.8，约7.0，约7.2，约7.4，约7.6，约7.8，约8.0，约8.2，约8.4，约8.6，约8.8，约9.0，约9.2，约9.4，约9.6，约9.8，或约10.0的pH才可溶。示范性肠溶物质包括醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)，羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)，羟基丙基甲基醋酸纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，醋酸纤维素偏苯三酸酯，羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯，醋酸纤维素琥珀酸酯，醋酸纤维素六氢邻苯二甲酸酯，纤维素丙酸酯邻苯二甲酸酯，醋酸纤维素马来酸酯，醋酸纤维素丁酸酯，醋酸纤维素丙酸酯，甲基甲基丙烯酸(methylmethacrylic acid)和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物，甲基乙烯醚和马来酸酐的共聚物(Gantrez ES系列)，甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲基铵乙基丙烯酸盐(chlorotrimethylammonium ethyl acrylate)共聚物，天然树脂比如玉米朊、虫胶和柯巴树脂松香，和数种 可商购的肠分散液系统(例如Eudragit L30D55，Eudragit FS30D，Eudragit L100，Eudragit S100，Kollicoat EMM30D，Estacryl 30D，Coateric和Aquateric)。各上述物质的溶解度是已知或可在体外容易地确定。前述是可能物质的列表，但本领域技术人员参阅本公开后会认识到其并非穷举，并且存在符合本发明目标的其它肠溶物质。
有利地，本公开也提供试剂盒，用于供例如需要体重下降的消费者使用。所述试剂盒包括适宜剂型比如上文描述的那些和描述用所述剂型来介导、降低或预防炎症的方法的说明。所述说明会指导消费者或医学人员根据本领域技术人员已知的给药模式来给予剂型。所述试剂盒能有利地以单个或多个试剂盒单元包装和销售。上述试剂盒的实例是所谓的泡罩包装。泡罩包装是包装业熟知的，并且广泛用于药物单元剂型(片剂、胶囊等)的包装。泡罩包装一般地由相对硬质的物质片组成，其覆盖有优选透明塑料物质的箔材。在包装过程期间，在塑料箔材中形成凹槽。凹槽具有待包装的片剂或胶囊的尺寸和形状。随后，将片剂或胶囊置于凹槽中，于背向形成的凹槽方向的箔材面相对塑料箔材将硬质物质的片密封。作为结果，片剂或胶囊封于在塑料箔材与片材之间的凹槽中。优选片材的强度使得片剂或胶囊能够通过在凹槽上手动施加压力从泡罩包装除去，由此在片材中在凹槽位置形成的开口。然后，片剂或胶囊能够经由所述开口取出。
可以希望的是，在试剂盒上提供记忆辅助物，例如以邻近片剂或胶囊的数字形式，由此数字相应于应摄入所指片剂或胶囊方案的天数。上述记忆辅助物的又一实例是印刷在卡上的日历，例如如下"第一周，星期一，星期二，…等…第二周，星期一，星期二，…"等。记忆辅助物的其它变型也是很明显的。"日剂量"能够是在给定天服用的单一片剂或胶囊或数个丸剂或胶囊。另外，第一化合物的日剂量能够由一个片剂或胶囊组成，而第二化合物的日剂量能够由数个片剂或胶囊组成，并且反之亦然。记忆辅助物应反映此点。
本文也预期包括第二活性剂或给予第二活性剂的方法和组合物。例如，除了超重或肥胖之外，受试者或患者还能够进一步具有超重或肥 胖相关性的共同病况，也即与超重或肥胖有关、被超重或肥胖恶化或被超重或肥胖加快的疾病和其它不利健康条件。本文预期公开化合物与至少一种预先显示治疗这些超重或肥胖相关性条件的其它试剂的组合。
例如，II型糖尿病已与肥胖建立联系。II型糖尿病的某些并发症例如病废和过早死亡，能够通过持续的体重下降得以预防、改善或消除(Astrup,A.Pub Health Nutr(2001)4:499-515)。给予用来治疗II型糖尿病的试剂包括磺脲类(例如，氯磺丙脲，格列吡嗪，格列本脲，格列美脲)；氯茴苯酸类(例如，瑞格列奈和那格列奈)；双胍(例如，二甲双胍)；噻唑烷二酮(罗格列酮，曲格列酮，和吡格列酮)；二肽基肽酶-4抑制剂(例如，西格列汀，维格列汀(vildagliptin)，和沙格列汀)；高血糖素类肽-1模拟物(例如，艾塞那肽和利拉鲁肽(liraglutide))；和α-葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖和米格列醇。
心脏障碍和病症例如高血压，血脂异常，缺血性心脏病，心肌病，心肌梗塞，卒中，静脉血栓栓塞病和肺动脉高压，已与超重或肥胖建立联系。例如，高血压已与肥胖建立联系，原因在于过量的脂肪组织分泌物受肾作用，引起高血压。额外地，伴随肥胖一般存在较高量的胰岛素产生(因为过量的脂肪组织)和这种过量胰岛素也升高血压。高血压的主要治疗选项是降低体重。给予治疗高血压的试剂包括氯噻酮；氢氯噻嗪；吲达帕胺，美托拉宗；循环利尿药(例如，布美他尼，依他尼酸，呋塞米，Lasix，托拉塞米(Torsemide))；保钾剂(例如，阿米洛利盐酸盐，苯扎明(benzamil)，螺内酯，和氨苯蝶啶)；外周试剂(例如，利舍平)；中央α-激动剂(例如，可乐定盐酸盐，胍那苄乙酸盐，胍法辛盐酸盐，和甲基多巴)；α-阻断剂(例如，多沙唑嗪甲磺酸盐，哌唑嗪盐酸盐，和特拉唑嗪盐酸盐)；β-阻断剂(例如，醋丁洛尔，阿替洛尔，倍他洛尔，比索洛尔富马酸盐，卡替洛尔盐酸盐，美托洛尔酒石酸盐，美托洛尔琥珀酸盐，纳多洛尔，喷布洛尔硫酸盐，吲哚洛尔，普萘洛尔盐酸盐，和噻吗洛尔马来酸盐)；组合的α-和β-阻断剂(例如，卡维地洛和拉贝洛尔盐酸盐)；直接血管扩张剂(例如，肼屈嗪盐酸盐和米诺地尔)；钙拮抗剂(例如，地尔硫盐酸盐和维拉帕米盐酸盐)；二氢吡啶(例如，苯磺酸氨氯地平，非 洛地平，伊拉地平，尼卡地平，硝苯地平，和尼索地平)；ACE抑制剂(贝那普利盐酸盐，卡托普利，依那普利马来酸盐，福辛普利钠，赖诺普利，莫昔普利，喹那普利盐酸盐，雷米普利，群多普利)；血管紧张素II受体阻断剂(例如，氯沙坦钾，缬沙坦，和厄贝沙坦)；肾素抑制剂(例如，阿利吉仑)；及其组合。这些化合物以本领域已知的方案和剂量给予。
Carr等人(The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism(2004)Vol.89,No.6 2601-2607)讨论在超重或肥胖与血脂异常之间的联系。血脂异常一般用抑制素治疗。抑制素即HMG-CoA还原酶抑制剂减缓受试者中的胆固醇产生和/或从动脉除去胆固醇积累。抑制素包括美伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，辛伐他汀，velostatin，二氢美伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，达伐他汀，卡伐他汀(carvastatin)，克伐他汀，贝伐他汀(bevastatin)，头孢伐他汀(cefvastatin)，罗苏伐他汀，匹伐他汀，和格仑伐地汀。这些化合物以本领域已知的方案和剂量给予。Eckel(Circulation(1997)96:3248-3250)讨论在超重或肥胖与缺血性心脏病之间的联系。给予治疗缺血性心脏病的试剂包括抑制素，硝酸酯(例如硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯)，β-阻断剂和钙通道拮抗剂。这些化合物以本领域已知的方案和剂量给予。
Wong等人(Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine(2007)4:436-443)讨论在超重或肥胖与心肌病之间的联系。给予治疗心肌病的试剂包括变力性试剂(例如地高辛)，利尿药(例如，呋塞米)，ACE抑制剂，钙拮抗剂，抗心律失常试剂(例如甲磺胺啶，胺碘酮和丙吡胺)，和β-阻断剂。这些化合物以本领域已知的方案和剂量给予。Yusef等人(Lancet(2005)366(9497):1640-1649)讨论在超重或肥胖与心肌梗塞之间的联系。给予治疗心肌梗塞的试剂包括ACE抑制剂，血管紧张素II受体阻断剂，直接血管扩张剂，β阻断剂，抗心律失常试剂和血栓溶解剂(例如阿替普酶，瑞替普酶(Retaplase)，替奈普酶，阿尼普酶，和尿激酶)。这些化合物以本领域已知的方案和剂量给予。
Suk等人(Stroke(2003)34:1586-1592)讨论在超重或肥胖与卒中之间的联系。给予治疗卒中的试剂包括抗血小板试剂(例如，阿司匹林，氯 吡格雷，双嘧达莫，和噻氯匹定)，抗凝剂(例如肝素)，和血栓溶解剂。Stein等人(The American Journal of Medicine(2005)18(9):978-980)讨论在超重或肥胖与静脉血栓栓塞病之间的联系。给予治疗静脉血栓栓塞病的试剂包括抗血小板试剂，抗凝剂和血栓溶解剂。Sztrymf等人(Rev Pneumol Clin(2002)58(2):104-10)讨论在超重或肥胖与肺动脉高压之间的联系。给予治疗肺动脉高压的试剂包括变力性试剂，抗凝剂，利尿药，钾(例如K-dur)，血管扩张剂(例如硝苯地平和地尔硫)，波生坦，依前列醇，和西地那非(Sildenafil)。呼吸系统障碍和病症比如肥胖-换气不足综合征，哮喘，和梗阻性睡眠呼吸暂停已与超重或肥胖建立联系。Elamin(Chest(2004)125:1972-1974)讨论在超重或肥胖与哮喘之间的联系。给予治疗哮喘的试剂包括支气管扩张药，抗炎剂，白细胞三烯阻断剂，和抗-Ige试剂。特别的哮喘药包括扎鲁司特，氟尼缩松，曲安西龙，倍氯米松，特布他林，氟替卡松，福莫特罗，倍氯米松，沙美特罗，茶碱，和左沙丁胺醇。
Kessler等人(Eur Respir J(1996)9:787-794)讨论在超重或肥胖与梗阻性睡眠呼吸暂停之间的联系。给予治疗睡眠呼吸暂停的试剂包括莫达非尼和安非他明类。
肝障碍和病症，比如非酒精性脂肪肝疾病,已与超重或肥胖建立联系。Tolman等人(Ther Clin Risk Manag(2007)6:1153-1163)讨论在超重或肥胖与非酒精性脂肪肝病之间的联系。给予治疗非酒精性脂肪肝病的试剂包括抗氧化剂(例如维生素E和C)，胰岛素敏化物(二甲双胍，吡格列酮，罗格列酮和甜菜碱)，保肝药，和降脂药。
骨骼障碍和病症比如背痛和负重关节的骨关节炎已与超重或肥胖建立联系。van Saase(J Rheumatol(1988)15(7):1152-1158)讨论在超重或肥胖与负重关节骨关节炎之间的联系。给予治疗负重关节骨关节炎的试剂包括对乙酰氨基酚，非甾族抗炎剂(例如布洛芬，依托度酸，奥沙普秦，萘普生，双氯芬酸，和萘丁美酮)，COX-2抑制剂(例如塞来考昔)，类固醇，补充剂(例如氨基葡萄糖和硫酸软骨素)，和人工关节液。
代谢性疾病和条件例如Prader-Willi综合征和多囊卵巢综合征已与超重或肥胖建立联系。Cassidy(Journal of Medical Genetics(1997)34:917-923)讨论在超重或肥胖与Prader-Willi综合征之间的联系。给予治疗Prader-Willi综合征的试剂包括人类生长激素(HGH)，生长激素，和减轻体重药(例如奥利司他，西布曲明，甲基苯丙胺，苯丁胺，芬特明，安非他酮，安非拉酮，苯甲曲秦，苄非他明(Benzphetamine)和托吡酯)。
Hoeger(Obstetrics and Gynecology Clinics of North America(2001)28(1):85-97)讨论在超重或肥胖与多囊卵巢综合征之间的联系。给予治疗多囊卵巢综合征的试剂包括胰岛素-敏化物，合成雌激素和黄体酮的组合，螺内酯，依氟鸟氨酸和氯米芬。繁殖障碍和病症比如性功能障碍，勃起功能障碍、不育、产科并发症和胎儿畸形已与超重或肥胖建立联系。Larsen等人(Int J Obes(Lond)(2007)8:1189-1198)讨论在超重或肥胖与性功能障碍之间的联系。Chung等人(Eur Urol(1999)36(1):68-70)讨论在超重或肥胖与勃起功能障碍之间的联系。给予治疗勃起功能障碍的试剂包括磷酸二酯酶抑制剂(例如他达拉非，西地那非柠檬酸盐和伐地那非)，前列腺素E类似物(例如前列地尔)，生物碱类(例如育亨宾)，和睾酮。Pasquali等人(Hum Reprod(1997)1:82-87)讨论在超重或肥胖与不育之间的联系。给予治疗不育的试剂包括氯米芬，氯米芬柠檬酸盐，溴隐亭，促性腺激素-释放激素(GnRH)，GnRH激动剂，GnRH拮抗剂，他莫昔芬/三苯氧胺，促性腺激素，人类绒促性素(HCG)，人类绝经促性腺激素(HmG)，黄体酮，重组滤泡刺激激素(FSH)，尿促卵泡素，肝素，促卵泡素α，和促滤泡素β。
Weiss等人(American Journal of Obstetrics and Gynecology(2004)190(4):1091-1097)讨论在超重或肥胖与产科并发症之间的联系。给予治疗产科并发症的试剂包括布比卡因盐酸盐，地诺前列酮PGE2，麦啶HCl，Ferro-叶酸-500/iberet-叶酸-500，麦啶，甲麦角新碱马来酸盐，罗哌卡因HCl，纳布啡HCl，羟吗啡酮HCl，缩宫素，地诺前列酮，利托君，东莨菪碱氢溴酸盐，舒芬太尼柠檬酸盐和催产药。
精神病障碍和病症，例如，体重相关的抑郁和焦虑已与超重或肥胖建立联系。Dixson et al.(Arch Intern Med(2003)163:2058-2065)讨论在超重或肥胖与抑郁之间的联系。给予治疗抑郁的试剂包括5-羟色胺重摄取抑制剂(例如氟西汀，依他普仑，西酞普兰，帕罗西汀，舍曲林，和文拉法辛)；三环抗抑郁药(例如阿米替林，阿莫沙平，氯米帕明，地昔帕明，度硫平盐酸盐，多塞平，丙米嗪，伊普吲哚，洛非帕明，去甲替林，奥匹哌醇，普罗替林，和曲米帕明)；单胺氧化酶抑制剂(例如异卡波肼，吗氯贝胺，苯乙肼，反苯环丙胺，司来吉兰，雷沙吉兰，尼亚拉胺，异丙烟肼，异丙氯肼，托洛沙酮，利奈唑胺，二烯内酯卡瓦吡喃酮去甲氧基醉椒素，和右苯丙胺)；精神兴奋药(例如苯丙胺，甲基苯丙胺，哌甲酯，和槟榔碱)；抗精神病药(例如丁酰苯类，吩噻嗪，噻吨，氯氮平，奥氮平，利培酮，喹硫平，齐拉西酮，氨磺必利，帕利哌酮，Symbyax，丁苯那嗪，和大麻二酚)；和情绪稳定剂(例如碳酸锂，丙戊酸，双丙戊酸(Divalproex)钠，丙戊酸钠，拉莫三嗪，卡马西平，加巴喷丁，奥卡西平，和托吡酯)。
Simon等人(Archives of General Psychiatry(2006)63(7):824-830)讨论在超重或肥胖与焦虑之间的联系。给予治疗焦虑的试剂包括5-羟色胺重摄取抑制剂，情绪稳定剂，苯二氮类(例如，阿普唑仑，氯硝西泮，地西泮，和劳拉西泮)，三环抗抑郁药，单胺氧化酶抑制剂，和β-阻断剂。
本公开的又一方面提供促进和保持受试者体重下降的方法，牵涉向受试者给予有效引起受试者体重下降的量的公开化合物；和给予治疗有效量的不同的减轻体重药以保持受试者降低的体重。减轻体重药包括5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂；去甲肾上腺素能再摄取抑制剂；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂；和肠脂酶抑制剂。特别的减轻体重药包括奥利司他，西布曲明，甲基苯丙胺，苯丁胺，芬特明，安非他酮，安非拉酮，苯甲曲秦，Benzphetermine，溴隐亭，氯卡色林(lorcaserin)，托吡酯，或通过阻断胃生长激素释放肽作用，抑制二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT1)活性，抑制硬脂酰CoA去饱和酶1(SCD1)活性，抑制神经肽Y受体1功能，活化神经肽Y受体2或4功能，或抑制钠-葡萄糖 协同转运蛋白1或2活性来调节食品摄入的试剂。这些化合物以本领域已知的方案和剂量给予。
实施例
本文描述的化合物能够基于本文所含的教导和本领域已知的合成程序以许多方式制备。在描述如下的合成方法的说明中，应理解全部提出的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序，能够加以选择以符合该反应的标准条件，除非另有指定。有机合成领域的技术人员理解分子各部分的官能团应与提出的试剂和反应相容。本领域技术人员十分清楚与反应条件不相容的取代基，并且因此指出替代方法。实施例的原料是可商购的或通过标准方法容易地制备自已知物质。
本文中至少某些确认为"中间体"的化合物预期是本公开的化合物。
实施例A
一般程序
全部试剂购自商业供应商(Sigma-Aldrich，Alfa，Across等)且不加进一步纯化地使用，除非另有说明。在氮下连续回流并从钠和二苯甲酮新鲜蒸馏THF，和在氮下连续回流并从CaH2新鲜蒸馏二氯甲烷。
反应监测如下：用硅胶60HSGF254渗滤板(0.15-0.2mm SiO2)上的TLC，用紫外光(254nm或365nm)可视化和/或用磷钼酸的乙醇溶液(10g，100mL乙醇)染色，和随后加热或通过LCMS监测。
LCMS进行如下：在SHIMADZU LCMS-2010EV上(Chromolith SpeedROD，RP-18e，50×4.6mm，流动相：溶剂A：CH3CN/H2O/HCOOH＝10/90/0.05，溶剂B：CH3CN/H2O/HCOOH＝90/10/0.05，0.8min@10％B，2.7min梯度(10-95％B)，然后0.8min@95％B，流速：3mL/min，温度：40℃)。
制备型HPLC进行如下：用方法A：SHIMADZU LC-8A(柱：YMC Pack ODS-A(150*30mm，10μm))，或用方法B：LC-6AD(柱：Shim＝Pack PREP-ODS-H(250*20mm，10μm))，其中UV检测受LC Solution Chemstation软件控制。H2O(0.1％HCOOH)和MeOH(MeCN)作为在指示流速的流动相。
分析HPLC进行如下：在SHIMADZU LC-2010A上(Chromolith SpeedROD，RP-18e，50×4.6mm，流动相：溶剂A：CH3CN/H2O/HCOOH＝10/90/0.05，溶剂B：CH3CN/H2O/HCOOH＝90/10/0.05，0.8min@10％B，2.7min梯度(10-95％B)，然后0.8min@95％B，流速：3mL/min，温度：40℃)。
手性HPLC进行如下：在SHIMADZU LC-2010A上(手性柱，流动相：溶剂A：己烷(或含有0.1％二乙胺)，溶剂B：乙醇或异丙醇；流速：0.8mL/min，温度：30℃)。
在Bruker Avance II 400MHz上记录1H谱图，化学位移(δ)报告为相对四甲基硅烷(δ＝0.000ppm)的ppm值，并且谱图用氯仿(δ＝7.26)，二甲亚砜(δ＝2.50)或甲醇(δ＝3.30)的残余溶剂信号校准。1H-NMR谱图数据报告如下：化学位移(多重度，氢个数)。缩写含义如下：s(单峰)，d(二重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，quint(五重峰)，m(多重峰)，br(宽)。
缩写：
制备中间体
中间体实施例1
(3R,4S,5S,6R)-5-甲氧基-4-((2R,3R)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环氧乙烷-2-基)-1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-基(4-硝基苯基)碳酸酯
在0℃于搅拌下，将烟曲霉素醇(40g，0.142mol)和DMAP(34.6g，0.283mol)溶于无水DCM(480mL)。将对-硝基苯基氯甲酸酯(48.65g，0.241mol)的DCM(250mL)溶液滴加至上述混合物，持续1小时，保持温度低于0℃。在加入完成之后，在室温下搅拌混合物16小时。混合物用DCM(500mL)稀释，用10％柠檬酸水溶液、饱和K2CO3水溶液和盐水依次洗涤。干燥有机层，浓缩，通过硅胶色谱法纯化(PE：EtOAc＝20：1至PE：EtOAc：DCM＝5：1：1)。粗制产品用PE/EtOAc(100mL/30mL)两次、热EtOH(200mL，～70m℃)洗涤，于室温减压干燥，提供(3R,4S,5S,6R)-5-甲氧基-4-((2R,3R)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环氧乙烷-2-基)-1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-基(4-硝基苯基)碳酸酯，是白色固体(47.9g，75.4％收率)。LC-MS：m/z＝448[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39-8.23(m，2H)，7.53-7.34(m，2H)，5.63(d，J＝2.8Hz，1H)，5.23(t，J＝7.4Hz，1H)，3.74(dd，J＝11.3，2.6Hz，1H)，3.03(d，J＝4.2Hz，1H)，2.69-2.53(m，2H)，2.50-2.33(m，1H)，2.27-1.90(m，5H)，1.77(s，3H)，1.68(s，3H)，1.37-1.06(m，4H)。
制备本公开的额外中间体和化合物的程序描述于下述实施例。
中间体实施例2
7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷，三氟乙酸盐
步骤1：3-(2-吗啉代乙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(600mg，2.65mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液加入甲醛水溶液(37百分比w/w，238mg，3.98mmol)。在室温下搅拌反应10分钟之后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.69g，7.95mmol)，再搅拌混合物3小时。在除去溶剂之后，将残余物溶于EtOAc，用盐水洗涤。干燥EtOAc层，浓缩，提供残余物，将其通过硅胶色谱法纯化(DCM：MeOH＝100：1至10：1)，提供3-(2-吗啉代乙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(410mg，64.35％收率)，是白色固体。LC-MS：m/z＝185[M+H]+
步骤2：7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷，三氟乙酸盐
在0℃向3-(2-吗啉代乙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(400mg，1.66mmol)的DCM(5mL)溶液滴加TFA(2.5mL)。在室温搅拌反应1小时。减压浓缩混合物，提供7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷三氟乙酸盐(390mg，96.1％收率)，是黄色浆液，将其不加纯化地直接用于后续反应。LC-MS：m/z＝141[M+H]+。
中间体实施例3
2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷草酸盐
步骤1：(3-(溴甲基)-1-甲苯磺酰基氮杂环丁烷-3-基)甲醇
在0℃向6-甲苯磺酰基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(3.0g，11.84mmol)在Et2O(30mL)中的混合物滴加HBr水溶液(4.50mL，33.16mmol，40％)。将反应温热至室温，搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1至1：1)，提供(3-(溴甲基)-1-甲苯磺酰基氮杂环丁烷-3-基)甲醇(3.4g，84.8％收率)，是白色固体。LC-MS：m/z＝336[M+H]+。
步骤2：3,3-二(溴甲基)-1-甲苯磺酰基氮杂环丁烷
在0℃于N2下，向(3-(溴甲基)-1-甲苯磺酰基氮杂环丁烷-3-基)甲醇(3.3g，9.87mmol)和CBr4(5.57g，16.78mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物加入PPh3(4.40g，16.78mmol)。反应在室温下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释，用水、盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50：1至3：1)，提供3,3-二(溴甲基)-1-甲苯磺酰基氮杂环丁烷(2.1g，53.5％收率)，是黄色固体。LC-MS：m/z＝397[M+H]+。
步骤3：2-苄基-6-甲苯磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷
向3,3-二(溴甲基)-1-甲苯磺酰基氮杂环丁烷(1.6g，4.03mmol)在乙腈(20mL)中的混合物滴加苄胺(1.10mL，10.07mmol)和DIPEA(4.16mL，24.17mmol)。反应在回流下搅拌过夜。浓缩混合物，将残余物溶于二氯甲烷。将二氯甲烷溶液用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1至2：1)，提供2-苄基-6-甲苯磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(1.2g，87.0％收率)，是黄色固体。LC-MS：m/z＝343[M+H]+。
步骤4：2-甲苯磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷
在N2气氛下，向2-苄基-6-甲苯磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(1.2g，3.50mmol)的脱气甲醇(20mL)溶液加入Pd/C(120mg，10％wt)。使混合物再次脱气，在H2气氛下搅拌1.5小时。混合物过滤通过C盐，减 压浓缩滤液，提供2-甲苯磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(880mg，99.5％收率)，是白色固体。LC-MS：m/z＝253[M+H]+。
步骤5：2-甲基-6-甲苯磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷
在0℃，向2-甲苯磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(850g，3.37mmol)的甲醇(20mL)溶液分批加入HCHO水溶液(5.57mL，20.21mmol)、随后氰基硼氢化钠(2.54g，40.42mmol)。反应在室温下搅拌1小时。然后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯稀释。有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝100：0至30：1)，提供2-甲基-6-甲苯磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(620mg，69.1％收率)，是黄色固体。LC-MS：m/z＝267[M+H]+。
步骤6：2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷草酸盐
向2-甲基-6-甲苯磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(600mg，2.25mmol)的甲醇(30mL)溶液加入Mg(432.5mg，18.02mmol)。将反应超声2小时，在回流下搅拌过夜。浓缩反应混合物，加入Na2SO4-10H2O(6.0g)和乙醇(5mL)。在室温下搅拌混合物1小时之后，将其过滤，滤液在Na2SO4上干燥，浓缩。向残余物加入草酸(101.4mg，1.13mmol)和乙醇(1mL)。在室温下搅拌反应混合物，形成黄色沉淀。过滤固体，干燥，提供2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷草酸盐(300mg，65.8％收率)，是黄色固体。LC-MS：m/z＝113[M+H]+。
中间体实施例4
7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-胺
步骤1：2-(苄基氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
在0℃，向2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(1.2g，5.02mmol)的甲醇(20mL)溶液加入苄胺(0.73mL，6.28mmol)和乙酸(0.83mL，21.3mmol)。在加入完成之后，在0℃搅拌混合物20分钟。分批加入氰基硼氢化钠(327mg，5.02mmol)，在0℃搅拌反应3小时。加入氢氧化钠水溶液(20％wt)猝灭反应。然后，将混合物用水稀释，用EtOAc(30mL x 2)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，减压浓缩，提供残余物，将其通过硅胶色谱法(PE：EtOAc＝3：1)纯化，提供2-(苄基氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(1.2g，72.2％收率)，是黄色固体。LC-MS：m/z＝331[M+H]+。
步骤2：N-苄基-7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-胺
在0℃，向氢化铝锂(206mg，5.43mmol)的THF(7mL)悬浮液滴加2-(苄基氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(600mg，1.81mmol)的THF(3mL)溶液。在75℃搅拌反应45分钟。加入水(0.3mL)，氢氧化钠水溶液(0.3mL，15％wt)和水(0.6mL)猝灭反应。过滤除去固体，用THF洗涤。在无水Na2SO4上干燥滤液，减压浓缩，提供N-苄基-7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-胺(405mg，91.3％收率)，是无色油状物。LC-MS：m/z＝245[M+H]+。
步骤3：7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-胺
在N2气氛下，将N-苄基-7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-胺(350mg，1.43mmol)的甲醇(10mL)溶液脱气三次，加入Pd(OH)2/碳(130mg)。再次用N2将混合物脱气，在H2气氛下在室温下搅拌过夜。混合物过滤通过C盐，浓缩滤液，提供7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-胺(190mg，85.5％收率)，是无色油状物。LC-MS：m/z＝155[M+H]+。
中间体实施例5
2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-胺
步骤1：2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-胺
在0℃，向6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(500mg，2.35mmol)的THF(无水，5mL)溶液分批加入氢化铝锂(268.8mg，7.07mmol)。将混合物加热至65℃过夜。用氢氧化钠水溶液(0.3mL，15％wt)和水(0.3mL)猝灭混合物。过滤浆料，滤饼用二氯甲烷洗涤两次，经合并的滤液在无水Na2SO4上干燥，浓缩，提供(R)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(290.2mg，97.6％收率)，是黄色油状物。LC-MS：m/z＝127[M+H]+。
中间体实施例6
6-甲基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-胺
步骤1：2-((甲磺酰基)氧基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯
在0℃，向2-羟基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(1g，4.41mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液滴加三乙胺(1.22mL，8.82mmol)、随后甲烷磺酰氯(0.5mL，6.62mmol)。在室温下搅拌反应过夜。混合物用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)纯化，提供标题化合物(1.3g，97.1％收率)，是无色油状物。LC-MS：m/z 250[M+H-56]+。
步骤2：2-叠氮基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯
在0℃，向2-((甲磺酰基)氧基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(1.3g，4.24mmol)的DMF(15mL)溶液分批加入叠氮化钠(414mg，6.37mmol)。在80℃搅拌混合物过夜。混合物用二乙醚稀释，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩，提供1-(叠氮基甲基)-4-甲氧基苯(1.02g，93.4％收率)，是黄色油状物，将其不加纯化地用于后续步骤。
步骤3：2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯
在N2气氛下，将2-叠氮基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(1g，3.96mmol)的MeOH(20mL)溶液脱气三次，然后一批加入Pd/C(100mg，10％wt)。在H2气氛下在室温下搅拌混合物过夜。混合物过滤通过C盐垫，减压浓缩滤液，提供2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(420mg，46.7％收率)，是无色油状物。LC-MS：m/z＝227[M+H]+。
步骤4：6-甲基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-胺
在0℃，向2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(420mg，1.85mmol)的THF(无水，10mL)溶液分批加入氢化铝锂(211mg，5.57mmol)。将混合物加热至65℃过夜。用氢氧化钠水溶液(0.3mL，15％wt)和水(0.3mL)猝灭混合物。过滤浆料，滤饼用二氯甲烷洗涤两次，经合并的滤液在无水Na2SO4上干燥，浓缩，提供6-甲基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-胺(250mg，96.1％收率)，是无色油状物。LC-MS：m/z＝141[M+H]+。
实施例1-8
偶联中间体的一般程序
制备本公开化合物的一般程序提供如下，以化合物1为例。
在0-5℃，向适当的中间体化合物在CH3CN中的混合物滴加DIPEA。然后，在0-5℃搅拌混合物10分钟，在0℃于N2气氛下将碳酸酯中间体1分批加至混合物。在25℃搅拌反应混合物直至TLC判断反应完成。在40℃以下减压除去溶剂。残余物用DCM稀释，DCM稀释 液用乙酸铵缓冲剂(pH～4)洗涤。经合并的水层用DCM反萃取。经合并的有机层用NaHCO3水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(DCM：MeOH＝100：0至60：1)纯化，随后进行制备型HPLC(方法A，H2O(0.1％FA)/CH3CN)，提供标题化合物。表征数据提供如下。
根据类似于对化合物1的描述的程序，用相应的中间体制备下述化合物。
实施例9-14
按照上述程序，制备了下述化合物：
生物学实施例A
用下述测试来测试化合物抑制重组人类MetAP2活性的能力。
在Sf9细胞中表达人类重组MetAP2，随后进行亲和力纯化和EDTA处理以除去内源活性位点阳离子，对MnCl2透析，产生测试所用的锰酶。于25℃在50mM HEPES缓冲剂中进行测试30分钟，所述缓冲剂含有100mM NaCl，pH 7.5。采用纯化的MetAP2稀释液，0.75mM甲硫氨酸-丙氨酸-丝氨酸(MAS)底物和50μg/ml氨基酸氧化酶的存在提供>3倍的信噪比。用荧光检测并定量MetAP2对底物的裂解、氨基酸氧化酶对游离甲硫氨酸的氧化，所述荧光产生自Amplex红(10-乙酰基-3,7-二羟基吩噁嗪)与辣根过氧化物酶的组合，其检测在氧化步骤期间的H2O2释放。荧光信号用多孔荧光计检测。将化合物稀释于DMSO，随后加至测试缓冲剂，测试中的最终DMSO浓度是1％。
IC50定义为给定化合物相比对照实现50％抑制的浓度。IC50值用XLfit软件包(版本2.0.5)计算。
在该实施例测试中，本公开化合物展示的活性如下表所示，其中A代表<0.05μM，B代表IC50为0.05μM至0.5μM。
表1
生物学实施例B
于0.3mpk sc(mg每kg动物体重，经皮下递送)测试各化合物在10天内对DIO小鼠(18-20周龄的膳食诱导性肥胖(DIO)C57BL/6小鼠)体重减轻的效果，相对媒介物进行测试。结果示于下表2。
表2
援引加入
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等价方案
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