一种手性六氢吡咯并吲哚类化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及手性六氢吡咯并吲哚类化合物的制备方法，具体涉及一类手性的六氢 吡咯[2, 3-b]并吲哚类化合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 手性六氢 P比略[2, 3_b]并吲噪衍生物（hexahydropyrrolo [2, 3_b] indole ring system)具有很多重要的生物活性和药用价值。例如临床上被用于治疗青光眼的 乙酰或丁酰胆碱酯酶抑制剂（-)-phys〇Stigmine(毒扁豆碱），及其人工合成的类似物 (-)-phenserine 和（+)-phenserine 都还曾一度或正在被用于 Alzheimer' s disease (老 年痴呆症）的临床治疗试验（六.]\11^1」&，￥丄11〇,0.-8.￥11，了.1^^(11^]：，￥.211〇11，八· M. Marini, A. Marutle, A. Nordberg, N. H. Greig, PLoS One, 2013, 8, e54887)。因而，对于此类 结构的高效、高选择性的构建方法的研宄一直是不对称催化领域的一个研宄热点。
[0003] 从结构上说，手性六氢吡咯[2, 3-b]并吲哚环体系的基本结构特征便是含有一个 手性季碳中心C_3a的三环体系。围绕这个结构特征，已报道的主要的合成策略之一是分 步构建手性季碳中心C_3a和三环体系。例如，Hoechst-Roussel公司的化学家发展了一条 毒扁豆碱的规模化生产路线，即使用2-氯乙腈与5-甲氧基-1，3-二甲基氧代吲哚在手性 相转移催化条件下反应可以78% ee值生成手性的3-腈甲基中间体，其光学纯度需在后续 步骤中通过化学拆分的方法获得进一步的提高。此中间体可在还原胺化的条件下进一步 环化来从而形成产物中的三环体系（Τ· B. K. Lee, G. S. K. Wong, J. Org. Chem. 1991，56, 872)。 基于此策略的另外一个代表性例子是Overman等人在2003年发展的通过分子内的不对 称Heck反应来构建此手性季碳中心，之后也是在还原胺化的条件下来完成产物中的三 环体系的形成。由于此方法中不对称Heck反应的前体化合物的制备步骤较多且成本较 高，此研宄组之后又发展了基于手性酒石酸衍生物的手性底物控制路线（J. J. Kodanko, L E. Overman, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 2528 ；A. Huang, J. J. Kodankoj L. E. Overman, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 14043.) 〇
[0004] 手性六氢吡咯[2, 3-b]并吲哚环体系的另外一个主要的合成策略是在一步反应 中同时构建手性季碳中心C-3a和三环体系。例子之一是MacMillan等人在2012年发 展的铜催化的不对称芳基化成环反应体系，该体系的主要局限在于底物只能是特定结构 的较为简单的色胺类化合物和二芳基高价碘试剂（3.21111，0.1.(：.1&1(^111 &11，1^111.〇^111· Soc. 2012, 134, 10851.)。Reisman 在 2010 年发展了一个由 SnCl4(1. 2 个当量）和手性联 萘酚（0. 2个当量）组成的路易斯酸催化体系催化C(3)_取代的吲哚和2-酰胺基取代的 丙烯酸酯类化合物的[3+2]环化反应来构建此类结构，并在其后将之应用到了相关天然 产物的合成中（L. M. R印1?1，丄附，5^61811^11，丄八111.〇16111.5〇(3.2010，132，14418;了··，!!· Wang, S. E. Reisman, Tetrahedron 2013, 69, 5622 ；H. Wang, S. E. Reisman, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 6206)。Wang在2015年报道了基于金属镁的手性催化体系催化的吖丙啶 与C(3)_取代的吲哚的[3+2]环化反应构建六氢吡咯[2, 3-b]并吲哚环，但其体系局限 于使用内消旋的B丫丙啶和 N-氢Π 引噪（L. Wang, D. Yang, F. Han, D. Li, D. Zhao, R. Wang, Org. Lett. 2015, 17, 176.)。Nagasawa 在 2000 年报道 了一例 N-甲基-3-甲基吲哚和 N-Cbz 保护的未取代的吖丙啶发生非对映选择性得[3+2]环化反应构建六氢吡咯[2, 3-b]并 吲哚环，但此体系需要使用当量的Sc (OTf) 3和TMSCl，且仅为孤例反应（M. Nakagawa，M. Kawahara，Org. Lett. 2000, 2, 953)。目前尚未有通过催化的不对称的Lewis酸催化的[3+2] 环化反应来构建手性的六氢吡咯[2, 3-b]并吲哚环结构的报道。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种手性六氢吡咯并吲哚类化合物的制备方法，所述的手 性的六氢吡咯[2, 3-b]并吲哚类化合物的制备方法，具体的说是利用催化量的一价铜盐和 手性双膦配体组成的催化体系来催化C (3) /C (2)-取代的吲哚和与取代的N-磺酰基吖丙啶 发生[3+2]反应来合成手性的六氢吡咯[2, 3-b]并吲哚类化合物。具体按照下列反应式的 方法。
[0006]
【主权项】
1. 一种手性六氢吡咯并吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 将催化量的一价铜盐和手性双膦配体在有机溶剂中搅拌反应； (2) 再依次加入C (3)/C (2)-取代的吲哚和取代的N-磺酰基吖丙啶在一定的温度下反 应得到； (3) 萃取，干燥，减压除去溶剂得到粗产品； (4) 以混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到产物。
2. 如权利要求1所述的手性六氢吡咯并吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，产物 的对映体过量百分率通过高效液相色谱在手性色谱柱上测定。
3. 如权利要求1或2所述的手性六氢吡咯并吲哚类化合物的制备方法，其特征在 于，一价铜盐、手性双膦配体、C(3)_取代的吲哚和取代的N-磺酰基吖丙啶的摩尔比为 5:3:100:220。
4. 如权利要求1-3中任一项所述的手性六氢吡咯并吲哚类化合物的制备方法，其特征 在于，步骤（1)中，将催化量的一价铜盐和手性双膦配体在氩气氛下有机溶剂中室温下搅 拌反应20分钟。
5. 如权利要求1-4中任一项所述的手性六氢吡咯并吲哚类化合物的制备方法，其特征 在于，步骤（2)中，所述的一定的温度为15°C或室温。
6. 如权利要求1-5中任一项所述的手性六氢吡咯并吲哚类化合物的制备方法，其特征 在于，步骤（3)中，反应进程通过薄板层析（TLC)跟踪，以乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥， 减压除去溶剂得到粗产品。
7. 如权利要求1-6中任一项所述的手性六氢吡咯并吲哚类化合物的制备方法，其特征 在于，步骤（4)中，以含0. 5v%三乙胺的石油醚：乙酸乙酯体积比为10-40:1的混合溶剂为 展开剂，通过柱层析分离得到产物。
8. 如权利要求1-7中任一项所述的手性六氢吡咯并吲哚类化合物的制备方法，其特征 在于，步骤（1)中，所述的有机溶剂为甲苯、三氟甲苯、二氯甲烷、对二甲苯、间二甲苯、邻二 甲苯，1，2-二氯乙烷。优选条件为间二甲苯。
9. 如权利要求1-8中任一项所述的手性六氢吡咯并吲哚类化合物的制备方法，其特征 在于，利用催化量的一价铜盐和手性双膦配体组成的催化体系来催化C(3)/C(2)_取代的 吲哚和与取代的N-磺酰基吖丙啶发生[3+2]反应来合成手性的六氢吡咯[2, 3-b]并吲哚 类化合物：
10. 如权利要求1-9中任一项所述的手性六氢吡咯并吲哚类化合物的制备方法，其 特征在于，所述的一价铜盐为四乙腈基四氟化硼铜或四乙腈基六氟化磷铜；和/或，所 述的手性双膦配体的商品名为（S) - (-) -SEGPHOS、（S) -DTBM-SEGPHOS、（S) -DM-SEGPHOS、 (S)-XylBINAP、（S)-BINAP和（R)-XylBINAP;和/或，所述六氢吡咯[2,3-b]并吲哚类化合 物的结构如下：
^为匕~匕烷基、苄基或烯丙基；R2为氢或甲基；1?3为(^~(：2烷基、苄基、或苯基；R4~R7为氢、卤素、(^~(：2烷基或甲氧基；R8为苯基或取代芳香基；R9为氢或酯基，所述的取代芳 香基为2-、3-、4_位取代芳香基，所述的Ci~C2烷基为甲基、乙基、2-硅氧基取代的乙基， 所述的R1、R2、R3和R7可以相同或不同，R2、R4~R7和R9可以相同或不同。
【专利摘要】本发明涉及一种手性六氢吡咯并吲哚类化合物的制备方法，先将催化量的一价铜盐和手性双膦配体在氩气氛下有机溶剂中室温下搅拌反应20分钟，再依次加入C(3)/C(2)-取代的吲哚和取代的N-磺酰基吖丙啶在一定的温度下反应得到。反应进程通过薄板层析(TLC)跟踪，以乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到粗产品，以含0.5v％三乙胺的石油醚：乙酸乙酯体积比为10-40:1的混合溶剂为展开剂，通过柱层析分离得到产物，产物的对映体过量百分率通过高效液相色谱在手性色谱柱上测定，一价铜盐、手性双膦配体、C(3)-取代的吲哚和取代的N-磺酰基吖丙啶的摩尔比为5:3:100:220。与现有技术相比，本方法能以催化的不对称[3+2]环化的方式制备手性六氢吡咯并吲哚类化合物，具有反应原料简单易得，反应条件温和，产物结构类型丰富，产率和立体选择性高的特点。
【IPC分类】C07D487-04
【公开号】CN104804004
【申请号】CN201510262771
【发明人】柴卓, 朱佑民, 王绍武, 杨培俊, 杨高升
【申请人】安徽师范大学
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2015年5月21日