消旋卡多曲类脂组合物的制作方法
【专利说明】消旋卡多曲类脂组合物 【背景技术】 技术领域 [0001]
[0002] 本发明涉及类脂/微乳液组合物。更具体地，本发明涉及包含药物活性物质成分 的基于类脂/微乳液组合物以及制备所述组合物的方法。
[0003] 相关的背景抟术
[0004] 痢疾是一种肠道疾病，其特征在于水样大便频率的增加。它可能是多种原因所引 起，其包括细菌或病毒引发的痢疾。由过敏或诸如多脂或辛辣食物的食物消耗引起的食物 不耐受可导致痢疾。食物中毒也可导致痢疾。在一些情况下，痢疾可为其他病症和疾病的 症状。
[0005] 痢疾是肠道或其他身体机能疾病的症状。可以服用各种处方和非处方药物用于减 轻痢疾。然而，这些药物中的许多药物在减轻痢疾的同时具有一些副作用。
[0006] 消旋卡多曲也用于治疗痢疾。它减少（i)分泌过多的水和电解液进入肠内腔， (11) 急性痢疾的发病率和持续时间和（iii)痢疾相关联的症状。
[0007] 消旋卡多曲是一种具有较差溶解度和较差口服生物利用率的药物活性物质成分。 目前，消旋卡多曲以固体口服剂型使用。
【发明内容】
[0008] 本发明涉及包含消旋卡多曲、至少一种表面活性剂和类脂的微乳液组合物。
[0009] 在一个实施方案中，本发明的微乳液组合物包含约0. 01重量％至约24. 0重量％ 的消旋卡多曲、共约1重量％至约95重量％的表面活性剂和约0. 01重量％至约60重量％ 的类脂，其中每个重量％均基于l〇〇ml的组合物计。
[0010] 本发明还包括用于治疗患有痢疾的受检者的方法，其包括受检者口服包含消旋卡 多曲、至少一种表面活性剂和类脂的组合物的步骤。 【具体实施方式】
[0011] 如本文所用，"微乳液"是指类脂、水和至少一种表面活性剂的液体混合物。微乳液 的特征在于它的澄清、热力学稳定和各向同性的外观。
[0012] 如本文所用，"稳定"是指组合物对肉眼澄清且基本上不含消旋卡多曲的化学降 解、基本的颜色变化、浊度或油性小珠。在40°C下，至少约3个月在含水和/或非水的组分 中不应观察到相分离。更优选地，在40°C下，至少约6个月在含水和/或非水的组分中不应 观察到相分离。在一个实施方案中，当在40°C下保存3个月时，基于消旋卡多曲的总的重 量百分比（重量％ )计，消旋卡多曲的总化学降解产物应少于0. 5重量％，例如少于0. 2重 量％。在另一个实施方案中，当在40°C下保存6个月时，基于消旋卡多曲的总的重量百分比 (重量％ )计，消旋卡多曲的总化学降解产物应少于0. 5重量％，例如少于0. 2重量％。
[0013] 如本文所用，"自微乳化药物递送体系"（SMEDDS)为油、表面活性剂和有时潜溶剂 的混合物。SMEDDS可用于制剂体系，以改善高度亲脂化合物的口服吸收。当引入到水相中 时，SMEDDS自发地使用温和搅拌乳化以产生细小的水包油乳液。在SMEDDS中的药物以小 液滴尺寸出现，并表现出增大的溶解和渗透性。可配制SMEDDS以供液体或固体形式使用。 以固体形式使用时，固体包封在胶囊剂或片剂中。由于速度的感知、药物组合物的视觉外观 和便于吞咽，液体填充的或半固体填充的胶囊剂是某些消费者优选的剂型。
[0014] 本发明为包含消旋卡多曲、至少一种表面活性剂和类脂的微乳液组合物。
[0015] 各种研究表明消旋卡多曲能够有效减少痢疾的症状。消旋卡多曲优于其他药物的 一个益处在于消旋卡多曲被证明具有较少的副作用，诸如治疗后便秘。
[0016] 消旋卡多曲具有较低的水中溶解度，在室温条件下为约10微克/毫升。在本发明 的组合物中，消旋卡多曲可溶解在微乳液中。
[0017] 消旋卡多曲以每100ml的乳液组合物约0. 01重量％至约24. 0重量％的量包含在 微乳液组合物中。优选地，消旋卡多曲为每l〇〇ml的乳液组合物约0. 01重量％至约18. 0 重量％，更优选地，约0.01重量％至约12.0重量％，并且甚至更优选地，每100ml的乳液组 合物约0. 01重量％至约10. 0重量％。在一个实施方案中，消旋卡多曲为每100ml的乳液 组合物约4. 0重量％至约24. 0重量％。在另一个实施方案中，消旋卡多曲为每100ml的乳 液组合物约4. 0重量％至约18. 0重量％。在又一个实施方案中，消旋卡多曲为每100ml的 乳液组合物约4. 0重量％至约12. 0重量％。在又一个实施方案中，消旋卡多曲为每100ml 的乳液组合物约4. 0重量％至约10. 0重量％。
[0018] 本发明的微乳液组合物包含至少一种表面活性剂。表面活性剂可为（例如）非离 子表面活性剂、阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂或它们的混合物。
[0019] 合适的表面活性剂包括（例如）具有小于12的亲水性亲脂平衡（HLB)值的水不 溶性表面活性剂和具有大于12的HLB值的水可溶性表面活性剂。具有高HLB和亲水性的 表面活性剂有助于油-水液滴的形成。表面活性剂实质上为两亲性的并且能够溶解或增溶 相对高含量的疏水性药物化合物。
[0020] 非限制性例子包括吐温、二甲基乙酰胺（DMA)、二甲基亚砜（DMS0)、乙醇、甘油、 N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP)、PEG 300、PEG 400、泊洛沙姆407、丙二醇、磷脂、氢化大豆磷 脂酰胆碱（HSPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油（DSPG)、L-a-二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC)、 L- α -二肉豆寇酰磷脂酰甘油（DMPG)、聚乙二醇35蓖麻油（CREM0PH0R EL, CREM0PH0R ELP)、聚乙二醇40氢化蓖麻油（Cremophor RH 40)、聚乙二醇60氢化蓖麻油（CREM0PH0R RH 60)、聚山梨醇酯20 (TWEEN 20)、聚山梨醇酯80 (TWEEN 80)、d-α-生育酚聚乙二醇1〇〇〇 琥珀酸酯（TPGS)、Solutol HS-15、脱水山梨糖醇单油酸酯（SPAN 20)、PEG300辛酸/癸 酸甘油酯（S0FTIGEN767)、PEG 400辛酸/癸酸甘油酯（LABRAS0L)、PEG 300油酸甘油酯 (LABRAFILM-1944CS)、聚乙二醇35蓖麻油（ET0CAS 35)、辛酸甘油酯（甘油单酯和甘油二 酯）（IMWIT0R)、PEG 300亚油酸甘油酯（LABRAFIL M-2125CS)、聚乙二醇8硬脂酸酯（PEG 400单硬脂酸酯）、聚乙二醇40硬脂酸酯（PEG 1750单硬脂酸酯）、薄荷油以及它们的组合。
[0021] 另外，合适的表面活性剂包括（例如）脱水山梨糖醇单月桂酸酯的聚氧乙烯衍生 物，诸如聚山梨醇酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇化甘油酯等。
[0022] 在一个实施方案中，表面活性剂为聚乙二醇35蓖麻油和辛酸甘油酯（甘油单酯和 甘油二酯）NF的组合。
[0023] 在本发明的组合物中，表面活性剂的总重量百分比为每100ml的微乳液组合物约 1重量％至约95重量％。优选地，表面活性剂为每100ml的微乳液组合物约25重量％至约 95重量％，并且更优选地，约30重量％至约90重量％。在一个实施方案中，表面活性剂为 每100ml的微乳液组合物约45重量％至约95重量％。
[0024] 类脂为本发明组合物的另一种基本组分。类脂有助于增溶消旋卡多曲，并且还促 进自乳化过程。合适的类脂包括（例如）植物油（改性的和/或水解的）、具有不同饱和度 的长链甘油三酯和中链甘油三酯，并且可使用它们的组合。
[0025] 另外，亲脂且不溶于水的甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯乳化剂（脂肪和油） (购自Abitec公司，以商品名CAPMUL?出售）可用作类脂。例如，蜂蜡、油酸、大豆脂肪 酸、d-α -生育酚（维生素 E)、玉米油单-二-三甘油二酯、中链（C8/C10)甘油单酯和甘油 二酯、长链甘油三酯、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝蔴油、大 豆油、氢化大豆油、氢化植物油、中链甘油三酯、来源于椰子油的辛酸/癸酸甘油三酯、棕榈 种子油以及它们的组合。
[0026] 类脂以每100ml的乳液组合物约0. 01重量％至约60重量％的量包含在组合物 中。优选地，类脂为约0.01重量％至约50重量％。在另一个实施方案中，类脂为每100ml 的乳液组合物约1重量％至约20重量％，更优选地，每100ml的乳液组合物约1重量％至 约15重量％，并且甚至更优选地，每100ml的乳液组合物约1重量％至约10重量％。在一 个具体实施方案中，类脂为每l〇〇ml的乳液组合物约1重量％至约2重量％。
[0027] 希望使组合物中的含水量最小化。组合物中的含水量将主要地由包含在组合物中 的每种组分的含水量决定。在一个实施方案中，基于组合物的总重量％计，组合物的含水量 小于约3. 5重量％。在另一个实施方案中，基于组合物的总重量％计，组合物的含水量小于 约2. 5重量％。在又一个实施方案中，基于组合物的总重量％计，