一种手性氮-硫双齿配体及其合成方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种手性氮-硫双齿配体及其合成方法和应用，属于手性化合物合成 领域。
【背景技术】
[0002] 手性是一种普遍的自然现象，大到宇宙中星系的螺旋方向，小到分子中不同官能 团的排列方式，都与手性有关。生物体内很多生理活动都有手性物质的参与，化学组成相同 而手性不同的相似物质，进入生物体内可能具有截然不同的效果。以"反应停"事件为例，联 邦德国药厂将化合物沙利度胺（Thalidomide)作为抗妊娠药物投入到欧洲市场中，后来发 现该药物对新生婴儿有强烈的致畸作用，研究表明，Thalidomide分子中含有手性C-N键， 投入市场中的药物为外消旋化合物，R-(+)的结构有中枢镇静作用，另一种构型S-(_)的对 映体则有强烈的致畸性，因此，有机分子中所含有的手性因素引起了人们的广泛重视，1992 年美国FDA首先正式公布了题为"新立体异构药物开发政策声明"的手性药物法规管理指 南，随后欧盟于1994年也公布了 "手性物质研究"的文件。
[0003] 对有机化学家而言，在认识到手性的重要性后，合成单一的光学纯的化合物成 为一个重要的研究方向。如何获得手性物质，通常有天然产物衍生化，消旋体手性拆分， 微生物催化，酶催化以及不对称合成等几种方法。其中，不对称合成法已成功应用于工 业化生产。化学家Noyori、Sharpless、Knowles由于在不对称氢化及氧化方面的贡献， 获得了2001年诺贝尔化学奖。【[l]Noyori，R. ,Okhuma，T. ;Kitamura，M. ;Takaya，H.; Sayo,N. ；Kumobayashi,H. ；Akuragawa,S.J.Am.Chem.Soc. 1987,109,5856. [2]Kitamura, M. ；Tokunaga,M. ；0hkuma,T. ；Noyori,R.Org.Syn. ,Coll.Vol. 9,p. 589(1998) ；Vol. 71, p.I(1993). [3]Takaya,H. ；Akutagawa,S. ；Noyori,R.Org.Syn. ,Coll.Vol. 8,p. 57 (1993)； Vol.67,p.20(1989). [4]Noyori,Ryoji.AsymmetricCatalysisInOrganicSynthesis. ffiley-Interscience. 1994. [5]Ager,D.J. ；Laneman,S.A.Tetrahedron：Asymmetryl997,8, 3327. [6]Jacobsen,E.N. ；Marko,I. ；Mungall,ff.S. ；Schroeder,G. ；Sharpless,K.B.J.Am. Chem.Soc. 1988,HO, 1968. [7]Kolb,H.C.；VanNieuwenhze,M.S. ；Sharpless,K,B.Chem. Rev. 1994,94,2483. [8]Gonzalez,J. ；Aurigemma,C. ；Truesdale,L.Org.Syn. ,Coll. Vol. 10,p. 603 (2004) ；Vol. 79,p. 93 (2002). [9]Minato,M. ；Yamamoto,K. ；Tsuji,J.J.Org. Chem. 1990,55,766. [10]0i,R. ；Sharpless,K.B.Org.Syn. ,Coll.Vol. 9,p. 251 (1998)； Vol. 73,p. 1 (1996). [ll]VanRheenen,V. ；Kelly,R.C. ；Cha,D.Y.Tetrahedron Lett. 1976,1973. [12]McKee,B.H. ；Gilheany,D.G. ；Sharpless,K.B.Org.Syn. ,Coll. Vol.9,p. 383 (1998) ；Vol.70,p. 47 (1992). [13]Jacobsen,E.N. ；Marko,I. ；Mungall, ff.S. ；Schroeder,G. ；Sharpless,K.B.J.Am.Chem.Soc. 1988,HO, 1968. [14]Gonzalez, J. ;Aurigemma,C. ;Truesdale,L.Org.Syn. ,Coll.Vol. 10，p. 603 (2004) ;Vol. 79, p. 93(2002). [15]Sharpless,K.B. ,etal.J.Org.Chem. 1992,57,2768. [16]Kolb,H.C.； vanNieuwenhze,M.S. ；Sharpless,K.B.Chem.Rev. 1994,94,2483-2547. [17]Corey,E.J.； Noe,M.C. ；Grogan,M.J.TetrahedronLett. 1996,37,4899. [18]DelMonte,A.J. ；Haller,J. ；Houk,K.N. ；Sharpless,K.B. ；Singleton,D.A. ；Strassner,T. ；Thomas,A.A.J.Am. Chem.Soc. 1997,119,9907. [19]UlfM.Lindstrfim5RuiDing,OlleHidestil.Efficient asymmetricsynthesisofanazasugarinwater.ChemicalCommunications. 2005,13: 1773.】
[0004] 如上所述，通过金属催化实现有机物的不对称合成，需要在反应过程中构造手性 环境，手性配体就起到形成手性环境的作用。不对称合成从起步到现在，化学家合成了各种 构型的单齿，双齿及多齿手性配体，适用于不同类型的不对称合成反应。尽管如此，鉴于有 机反应的复杂性，当前还没有找到一种具有普遍适用性的配体，这意味着对未见报道的手 性配体的探索研究仍将持续。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种手性氮-硫双 齿配体及其合成方法和应用。
[0006] 本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
[0007] -种手性氮-硫双齿配体，具体为光学活性的N-(亚磺酰基）吡啶酰胺，具有如下 结构式：
N、0或硫的杂环基或者C4-Cltl的含N、0或硫的杂芳基、芳基；R2任意选自C1-C16的烷基或芳 基。
[0009] -种手性氮-硫双齿配体的合成方法，在有机溶剂中，-78°C~50°C下，吡啶羧酸 酯与手性亚磺酰胺在碱作用下反应1-12小时，制得光学活性的N-(亚磺酰基）吡啶酰胺，
[0010] 所述的吡啶羧酸酯、手性亚磺酰胺和碱的摩尔比为： (1-3) ： (0. 01-0. 5) ： (0. 05-5)：
[0011] 所述的吡啶羧酸酯的结构式为：
或者C4-Cltl的含N、0或硫的杂芳基、芳基，R4任意选自C1-C16的烷基、C4-Cltl的含N、0或硫 的杂环基或者C4-Cltl的含N、0或硫的杂芳基、芳基；所述的吡啶羧酸酯由吡啶酸及其类似物 酯化后得到；
C1-C16的烷基或芳基；
[0014] 所述的碱为碱金属氢化物、碱土金属氢化物、烷基锂或芳基锂。
[0015] 所述的有机溶剂选自苯、四氯化碳、三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲 酰胺、乙醚、二氧六环或乙腈中一种。
[0016] 合成光学活性的N-(亚磺酰基）吡啶酰胺的具体反应方程式如下：
[0017]
[0018] 其中，base为所述的各种碱，solvent为所述的有机溶剂。
[0019] 制得的光学活性的N-(亚磺酰基）吡啶酰胺经过重结晶、薄层层析、柱层析或减压 蒸馏的方法来分离。
[0020] 用薄层层析、柱层析的方法时，所用展开剂为非极性溶剂与极性溶剂的混合溶剂。 推荐溶剂可为石油醚-二氯甲烷，石油醚-乙酸乙酯，石油醚-乙醚等混合溶剂，其体积比 可以分别为：非极性溶剂：极性溶剂=100-20 : 1。例如：石油醚/乙酸乙酯=100-20/1， 石油醚/二氯甲烷=100-20/1。
[0021] 一种手性氮-硫双齿配体的应用，所述的手性氮-硫双齿配体应用于钯催化的 不对称烯丙基化反应中，具体用于合成光学活性的（E)-2-(l，3-二芳基烯丙基）-2-氟代 丙二酸二甲酯类化合物；合成方法如下：在有机溶剂中，-78°C~50°C下，反应温度优选 为-20°C~50°C下，以烯丙基醋酸酯类化合物和氟代丙二酸二甲酯为原料，以[Pd(C3H5) Cl]2与手性氮-硫双齿配体相结合，在添加剂的作用下反应2-48小时制得光学活性的 (E) -2- (1，3-二芳基烯丙基）-2-氟代丙二酸二甲酯类化合物。
[0022] 所述的烯丙基醋酸酯类化合物、氟代丙二酸二甲酯、[Pd(C3H5)C1]2、手性氮-硫双 齿配体和添加剂的摩尔比为（1-3) : (0.01-5) : (0.02-0. 1) : (0.05-5) : (0.05-5); 反应的摩尔比优选为1 : 3 : 0.01 : 0.01 : 3 : 3。
[0025] 所述的添加剂选自碳酸铯、乙酸钾、氟化铯、氯化铯、氯化锂或四正丁基氟化铵中 的一种或几种。
[0026]所述的光学活性的（E)-2_(l，3-二芳基烯丙基）-2_氟代丙二酸二甲酯类化合物 为具有如下结构式的光学纯化合物，
〇或硫的杂环基或者C4-Cltl的含N、0或硫的杂芳基、芳基。
[0028] 所述的有机溶剂选自苯、四氯化碳、三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基 甲酰胺、乙醚、二氧六环或乙腈中一种。
[0029] 合成光学活性的（E) -2- (I，3-二芳基烯丙基）-2-氟代丙二酸二甲酯类化合物具 体反应方程式如下：
[0030]
[0031] 其中，L为光学活性的N-(亚磺酰基）吡啶酰胺，addictive是所述的各种添加剂 或组合，solvent是所述的有机溶剂。
[0032] 制得的光学活性的（E)-2_(l，3-二芳基烯丙基）-2_氟代丙二酸二甲酯类化合物 经过重结晶、薄层层析、柱层析或减压蒸馏的方法来分离。
[0033] 用薄层层析、柱层析的方法时，所用展开剂为非极性溶剂与极性溶剂的混合溶剂。 推荐溶剂可为石油醚-二氯甲烷，石油醚-乙酸乙酯，石油醚-乙醚等混合溶剂，其体积比 可以分别为：非极性溶剂：极性溶剂=100-20 : 1。例如：石油醚/乙酸乙酯=100-20/1， 石油醚/二氯甲烷=100-20/1。
[0034] 与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：
[0035] (1)本发明的手性氮-硫双齿配体合成原料易得，合成方法简单；
[0036] (2)本发明制得的手性氮-硫双齿配体为光学活性的N-(亚磺酰基）吡啶酰胺，将 其应用于过渡金属钯催化的手性碳-碳键构筑，反应条件温和，操作简便，另外反应的产率 也较好（一般为78 % -99 % )，对映选择性高（最高93 % )。
【具体实施方式】
[0037] 下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
[0038] 实施例1
[0039] 手性氮-硫双齿配体的合成
[0040] 将化合物1(吡啶-2,6-二甲酸，5. 0g，30.0mmol)和IOmL甲醇加入IOOmL蛋形 瓶中，滴入IOmL浓硫酸，加热回流。停止反应后，加入碳酸钠与硫酸反应，待溶液呈中性时， DCM萃取3次，饱和食盐水洗1次，加入无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干有机溶剂得化合物la。
[0041] 将化合物la(4.0g，20.5mmol)，30mL甲醇和20mL二氯甲烷加入250mL三口瓶中， 加入NaBH4 (0.86g，22. 4_〇1)，搅拌反应。停止反应后，旋干溶剂，过柱分离，得到化合物 2a〇
[0042] 将NaH(0. 36g，15.Ommol)和20mL四氢呋喃加入反应管中，搅拌成悬浊液，将化合 物2a(2. 0g，12.Ommol)加入反应管中，搅拌1小时后，加入烯丙基溴（I. 8g，15.Ommol)，反应 结束后，抽滤固体，旋转蒸发掉溶剂，过柱分离，得到化合物3f。
[0043] 将（R)-叔丁基亚磺酰胺（0? 30g，2. 5mmol) ,KH(0. 10g，2. 5mmol)和 15mL四氢呋喃 加入反应管中，搅拌反应I小时，加入化合物3f(0. 52g，2. 5mmol)，反应结束后，抽滤，旋干， 过柱分离，得到化合物4f。
[0044]
[0045] 实施例2~19
[0046] 钯催化不对称烯丙基反应的添加剂、溶剂和配体的研究
[0048] 其中mol指摩尔,Base指碱，Solvent指溶剂