双手性亚砜-烯配体类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于金属催化领域，尤其是涉及双手性亚砜-烯配体类化合物及其制备方 法和应用。
【背景技术】
[0002] 在金属催化的不对称反应领域，手性配体的合成一直是最重要的热点和难 点。目前熟知的配体主要集中在手性含磷配体、手性含氮配体，手性含硫配体和手性含 氧配体。手性硫配体则集中在手性亚砜配体中。文献报道的手性亚砜配体具有优异 的催化效果。（a)Masdeu-BultU, Α·Μ· ;D6guez，M. ;Maryin，E. ;GUmez，M. Coord. Chem. Rev. 2003, 242, 159. (b)Fernandez, I. Khiar, N. Chem. Rev. 2003, 103, 3651. (c)Mellah, M.； Voituriez, A. ；Schulz, E. Chem. Rev. 2007, 107, 5133. (d) Khiar, N. ；Fernandez, I.； Alcudia, F. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 123. (e) Bower, J. F. ；Martin, C. J. ；Rawson, D. J. ；Slawin, A. ；ffilliams, J. J. Chem. Soc. , Perkin Trans. 11996, 333. (f)Alle, J. V.； Bower, J. F. ；ffilliams, J. M. J. Tetrahedron:Asymmetry 1994, 5, 1895 ； (g) Schenkel, L. B. ；Ellman, J. A. Org. Lett. 2003, 5, 545. (h) Bolm, C. ；Martin, M. ；Simic, 0. ；Verrucci, M. Org. Lett. 2003, 5, 427。但是文献中所报道配体基本都是由已知手性源合成，缺乏独立原创 性。同时该类配体基本都应用于不对称加成反应中，其应用具有局限性。金属铑催化的不 对称烯丙基化虽然已有研宄，但文献报道较少，机理不完善，而且鲜有新型配体催化此类反 应的报道。.到前为止，少有文献报道非已知手性源合成亚砜类配体，因而此类配体的合成 及应用无论在催化机理研宄和实际应用上都有重要意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种新型的双手性 亚砜-烯配体类化合物及其制备方法和应用。
[0004] 本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
[0005] -种双手性亚砜-烯配体化合物，该化合物的分子式如下：
[0006]
[0007] 其中*为手性原子，R1选自C ^C16的烷基、C 4-C1(l的含N、0或硫的杂环基或C 4_C1Q 的含N、0或硫的杂芳基、芳基，R2选自C 4-C1(l的含N、0或硫的杂环基或C 4-C1(l的含N、0或 硫的杂芳基、芳基。
[0008] 芳基为苯基或取代芳基。
[0009] 双手性亚砜-烯配体化合物的制备方法包括以下步骤：
[0010] 在有机溶剂二氯甲烷中，控制反应温度为15°C~40°C，以邻氨基苯硫酚钠和烯丙 基碳酸甲酯化合物为原料，以[Ir(COD)Cl]2与配体作用生成的铱络合物作为催化剂，在添 加剂的作用下反应12_24h制得3-取代烯丙基邻氨基苯硫醚类化合物。在有机溶剂四氢呋 喃和异丙醇中，控制温度在20°C _35°C，以3-取代烯丙基邻氨基苯硫醚类化合物为原料，在 邻硝基苯磺酰肼和三乙胺作用下，还原得到3-取代丙基邻氨基苯硫醚类化合物。在有机溶 剂二氯甲烷中，控制温度在-20°C -15°C，以3-取代丙基邻氨基苯硫醚类化合物为原料，在 间氯过氧化苯甲酸作用下，氧化得到3-取代丙基邻氨基苯基亚砜类化合物。在有机溶剂四 氢呋喃中，控制温度在60°C -70°C，以3-取代α，β -不饱和醛和3-取代丙基邻氨基苯基 亚砜类化合物为原料，在钛酸四异丙酯和硼氢化钠作用下，得到双手性亚砜-烯配体类化 合物。
[0012] 其中LFeHnga为手性配体，KOAc是醋酸钾，DCM是二氯甲烷，rt是室温，NBSH是邻硝 基苯磺酰肼，THF是四氢呋喃，iPrOH是异丙醇，mCPBA是间氯过氧化苯甲酸，Ti (丨?1〇)4是 四异丙氧基钛酸醋，reflux表示回流，NaBH4是硼氢化钠。
[0013] 第一步中，所述的烯丙基碳酸甲酯化合物、邻氨基苯硫酚钠、[Ir(C0D)C1]2、配体、 醋酸钾的摩尔比为 2. 5:1: (0· 01-0. 5) : (0· 02-0. 1) :5。
[0014] 作为优选，控制反应温度为20°C -30°C。
[0015] 所述的邻氨基苯硫酚钠的结构式为 '·'d.
[0016] 所述的烯丙基碳酸甲酯化合物结构式为：
[0017] 所述的配体为光学纯配体，结构式如下：
[0018]
[0019] 第二步中，所述的3-取代烯丙基邻氨基苯硫醚、NBSH，三乙胺的摩尔比为 1:1. 2-2. 5:4-10〇
[0020] 所述的四氢呋喃和异丙醇的摩尔比为1:1-2。
[0021] 第三步中，所述的3-取代丙基邻氨基苯硫醚和mCPBA的摩尔比为1:1。
[0022] 作为优选，控制反应温度为0°C，控制反应时间为20分钟。
[0023] 第四步中，所述的3-取代丙基邻氨基苯基亚砜、四异丙氧基钛酸酯、硼氢化钠的 摩尔比为1:2:4。
[0024] 采用本发明方法所得产物3-取代丙基双手性亚砜-烯配体类化合物可以经过薄 层层析或柱层析的方法来分离。如用薄层层析、柱层析的方法，所用展开剂为非极性溶剂与 极性溶剂的混合溶剂。推荐溶剂可为石油醚-二氯甲烷，石油醚-乙酸乙酯，石油醚-乙醚 等混合溶剂，其体积比可以分别为：非极性溶剂：极性溶剂=5-1:1。例如：石油醚/乙酸乙 醋=5-3/1，石油醚/二氯甲烧=3-1/1。
[0025] 本发明提供了一种新型的合成新型手性亚砜配体的方法。该方法所用手性源来源 于自己开发的手性硫源，具有独立原创性。合成的新型手性亚砜只需要一步反应就能得到 双手性亚砜-烯配体。
[0026] 将该配体应用于金属铑催化的不对称烯丙基化反应中，有良好的催化活性。一种 新型双手性亚砜-烯配体化合物的应用，其反应步骤如下：
[0027] 在有机溶剂中，控制反应温度为_78°C~30°C，以丙二酸二甲酯钠盐和支链烯丙 基碳酸甲酯化合物为原料，以[Rh(C 2H4)Cl]2与双手性亚砜-烯配体作用生成的络合物作为 催化剂，在添加剂的作用下反应24_48h制得3-取代烯丙基丙二酸二甲酯类化合物。
[0028] 其反应方程式如下
[0029] 其中5为上文中合成的新型双手性亚砜-烯配体，Add.是上文提到的各种添加剂 及组合，Sol.为有机溶剂，T为反应温度。
[0030] 支链烯丙基碳酸酯类化合物结构式为 丙二酸二甲酯钠结构式为
其中R3任意选自C ^C16的烷基、C 4-C1(l的含N、0或硫的杂环基或者C 4-C1Q的 含N、0或硫的杂芳基、芳基。
[0031] 所述的添加剂选自磷酸钾、碳酸铯、氟化铯、氯化铯、氯化锂、溴化银或四正丁基氟 化铵中的一种或几种的组合。
[0032] 所述的有机溶剂为苯、三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、 1，4-二氧六环或乙腈。
[0033] 采用本发明方法所得产物3-取代烯丙基丙二酸二甲酯类化合物可以经过薄层层 析、柱层析或减压蒸馏的方法来分离。如用薄层层析、柱层析的方法，所用展开剂为非极性 溶剂与极性溶剂的混合溶剂。推荐溶剂可为石油醚-二氯甲烷，石油醚-乙酸乙酯，石油 醚-乙醚等混合溶剂，其体积比可以分别为：非极性溶剂：极性溶剂=20-10 :1。例如：石油 醚/乙酸乙醋=20-10/1，石油醚/二氯甲烧=15-10/1。
[0034] 与现有技术相比，本发明采用的合成方法步骤简洁，手性源和配体结构骨架均独 立原创。同时，我们将这类新型配体应用在金属铑催化的不对称烯丙基化反应中，具有优异 的区域选择性和良好的对映选择性。
【具体实施方式】
[0035] 下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
[0036] 实施例1~8
[0037] 3-取代丙基邻氨基苯基硫醚类化合物的合成
[0038] 反应方程式为
[0039]
[0040] 在干燥的氩气保护的反应管内，依次加入化合物2 (LOmmol)、邻硝基苯磺酰肼 (NBSH) (2. Ommol)和三乙胺（4. Ommol)，加入 THF(5. OmL)和 iPr0H(5. OmL)。30 °C 下反应 12h。反应结束后，减压除去溶剂后残留物柱层析得到目标产物3(石油醚/乙酸乙酯= 10:1，v/v)
[0041] 当R1不同时，目标产物3的结构及性质分别如下：
[0042] 实施例1
[0043] 目标产物3: (R) -2- (1-苯基丙基硫代）苯胺
[0044]
[0045] 白色固体，熔点 89. 5-90. 4 °C，85 % 收率，97 % ee[手性柱 OD-H(0· 46cm x25cm);正己烧/异丙醇=90/10 ;流速=1.0 mL/min ;检测波长=214nm ;tK = 6. 378(minor), 7. 212(major)min].
[0046] [a ]D2。=+120. 3。（c I. 0, CHCl 3).
[0047] 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ = 7. 26-7. 19 (m，3H)，7. 31-7. 13 (m，3H)，7. 10-7. 06 (m，I H), 6. 66 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 6. 58 (t, J = 7. 2Hz, 1H), 4. 20 (br, 2H), 3. 86 (dd, J = 6. 4, 6. 8Hz ,1H), 2. 05-1. 92 (m, 2H), 0. 89 (t, J = 7. 2Hz, 3H) ppm.
[0048] 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ = 149. 0, 141. 9, 137. 4, 130. 0, 128. 2, 127. 6, 126. 9, 118 ? 1，116. 9, 114. 7, 54. 8, 28. 7, 12. 3ppm.
[0049] IR (KBr) : v (cm-1) = 3458, 3354, 3067, 3024, 2963, 2925, 2869, 1596, 1474, 1304， 734, 701.
[0050] HRMS (ESI+) calcd for C15H17NNaOS [M+Na] +:282. 0923, Found:282. 0925.
[0051] 实施例2
[0052] 目标产物3: (S)-2-(I-(3-甲氧基苯基）丙基硫代）苯胺
[0053]
[0054] 白色固体，熔点 72. 8-73. 8 °C，88 % 收率，94 % ee[手性柱 AD-H(0· 46cm x25cm);正己烧/异丙醇=90/10 ;流速=1.0 mL/min ;检测波长=214nm ;tK = 7. 836(minor), 9. 287(major)min].
[0055] [a ]D2。=-150. 2。（c I. 0, CHCl 3).
[0056] 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ = 7. 18-7. 14 (m，2H)，7. 10-7. 06 (m，1H)，6. 78-6. 73 (m ,2H), 6. 65 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 6. 58 (dt, J= 1.2, 7. 6Hz, 1H), 4. 20 (br, 2H), 3. 82 (dd, J = 6. 4, 6. 4Hz, 1H), 3. 72 (s, 3H), 2. 01-1. 92 (m, 2H), 0. 90 (t, J = 7. 2Hz, 3H) ppm.
[0057] 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ = 159. 4, 149. I, 143. 6, 137. 4, 130.1 , 129. 2, 119. 9, 118 .2, 117. 0, 114. 7, 113. 8, 112. 6, 55. I, 54. 8, 28. 6, 12. 3ppm.
[0058] IR (KBr) : v (cm-1) = 3462, 3048, 2963, 2925, 2873, 2826, 1257, 743, 700.
[0059] HRMS (ESI+) calcd for C16H19NNaO2S [M+Na] +:298. 1080, Found: 282. 1082.
[0060] 实施例3
[0061] 目标产物3: (S)-2-(I-(4-甲氧基苯基）丙基硫代）苯胺
[0062]
[0063] 白色固体，熔点 99. 0-99. 4 °C，90 % 收率，94 % ee[手性柱 AD-H(0· 46cm x25cm);正己烧/异丙醇=90/10 ;流速=1.0 mL/min ;检测波长=214nm ;tK = 8.181 (minor), 8. 944(major)min].
[0064] [a ]D2。=-229. 4。（c I. 0, CHCl 3).
[0065] 虫匪1?(4001取，0)(：13)3=7.4((1，了 = 7.6泡，1!1)，7.09-7.04(111，3!1)，6.81-6· 76 (m, 2H), 6. 63 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 6. 57 (t, J = 7. 6Hz, 1H), 4. 20 (br, 2H), 3. 83 (dd, J = 6. 0, 6. 0Hz, 1H), 3. 74 (s, 3H), 2. 01-1. 87 (m, 2H), 0. 86 (t, J = 7. 2Hz, 3H) ppm.
[0066] 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ = 158. 4, 149. 0, 137. 3, 133. 9, 129. 9, 128. 6, 118. 0, 117 ? 1，114. 6, 113. 5, 55. 1，54. 1，28. 8, 12. 2ppm.
[0067] IR (KBr) : v (cm-1) = 3452, 3058, 2963, 2925, 2879, 2856, 1157, 742, 699.
[0068] HRMS (ESI+) calcd for C16H19NNaO2S [M+Na] +:298. 1080, Found: 298. 1085.
[0069] 实施例4
[0070] 目标产物3: (S) -2- (I- (3-苯氧基苯基）丙基硫代）苯胺
[0071]
[0072] 无色液体，87%收率，91% ee[手性柱AD-H(0· 46cm X 25cm);正己烧/异丙醇= 90/10 ;流速=1.0 mL/min ;检测波长=214nm ;tR= 13. 237 (major)，14. 480 (minor) min] ·
[0073] [a ]D2。=-53. 2。（c I. 0, CHCl 3).
[0074] 1H NMR(400MHz，CDCl3) δ = 7· 30-7. 28 (m，2H)，7· 21 (d，J = 8. 0Hz，1H)，7· 13-7. 0 6 (m，3Η)，6· 95 (d，J = 8· 0Hz，1Η)，6· 91-6. 88 (m，2Η)，6· 85-6. 82 (m，1Η)，6· 81-6. 80 (m，1Η)， 4. 19 (br, 2Η), 3. 84 (dd, J = 6. Ο, 6. 4Hz, 1Η), 2. 00-1. 90 (m, 2Η), 0. 91 (t, J = 7. 2Hz, 3Η) ppm.
[0075] 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ = 157. 3, 156. 7, 149. 0, 144. 2, 137. 4, 130. 1，129. 6, 129 .5, 122. 9, 122. 8, 118. 6, 118. 4, 117. 7, 116. 8, 114. 8, 54. 4, 28. 6, 12. 4ppm.
[0076] IR (KBr) : ν (cm-1) = 3472, 3088, 2963, 2935, 2890, 2877, 1208, 746, 705.
[0077] HRMS (ESI+) calcd for C21H21NNaOS [M+Na] +:358. 1236, Found:358. 1230.
[0078] 实施例5
[0079] 目标产物3: (S)-2-(I-(3-三氟甲基苯基）丙基硫代）苯胺
[0080]
[0081] 无色液体，90%收率，91% ee[手性柱AD-H(0. 46cm X 25cm);正己烧/异丙醇= 90/10 ;流速=1.0 mT,/mi η ;检测波长=214nm ;tR= 7· 258 (major)，8· 764 (minor) min] ·
[0082] [a ]D20=-136. 5。（c I. 0, CHCl 3).
[0083] 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ = 7. 44 (dd，J = I. 2, 6. 8Hz，2H)，7. 33-7. 29 (m，3H)，7. I 0-7. 05 (m, 1H), 7. 03 (dd, J = I. 2, 7. 6Hz, 1H), 6. 65 (dd, J = I. 2, 8. 0Hz, 1H), 6. 54 (dt, J = I. 2, 7. 6Hz, 1H), 4. 21 (br, 2H), 3. 92 (dd, J = 6. 0, 6. 0Hz, 1H), 2. 08-1. 94 (m, 2H), 0. 93 (t, J =7. 2Hz, 3H) ppm
[0084] 19F NMR(75MHz, CDCl3) δ =-62. 52.
[0085] 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ = 149. 0, 143. 6, 137. 4, 131. 0, 130. 4, 130. 4 (q, J = 31. 9Hz)，128. 6, 124. 5 (q，J = 3. 8Hz)，124. 0 (q，J = 270. 6Hz)，123. 7 (q，J = 3. 8Hz)，118. 2 ，116. 0, 114. 8, 54. 1，28. 3, 12. 3ppm.
[0086] IR(KBr) : Vniax (cm-1) = 3420, 3067, 2969, 2930. 2890, 1621，1330, 704.
[0087] HRMS (ESI+) calcd for C16H16F3NNaS [M+Na] +:334. 0848, Found:334. 0845.
[0088] 实施例6
[0089] 目标产物3: (S)-2-(l_(3, 5-二甲氧基苯基）丙基硫代）苯胺
[0090]
[0091] 无色液体，91%收率，94% ee[手性柱AD-H(0. 46cm X 25cm);正己烧/异丙醇= 90/10 ;流速=1.0