一种塞来昔布纳米混悬剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂领域，特别是涉及一种塞来昔布纳米混悬剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]塞来昔布(celecoxib)是一种非甾体抗炎药(NSAIDs)，能特异性抑制环氧化酶-2(C0X-2)，阻止炎性前列腺素类物质的产生，进而发挥抗炎、镇痛及解热作用。临床上主要用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎及外周和中枢镇痛。
[0003]塞来昔布溶于甲醇、乙醇、二甲亚砜、丙酮等有机溶剂而难溶于水，水中溶解度仅为3?7yg/mL(pH7，40°C )，属生物药剂学分类系统BCS II类药物。塞来昔布水中极低的溶解度直接导致该药较差的胃肠道吸收及较低的口服生物利用度，极大限制了其临床应用。国内外已有将塞来昔布制成固体分散体、环糊精包合物、微球、凝胶等不同剂型以改善其不良特性的相关研究报道。中国专利CN102988296A中公开了及一种塞来昔布固体分散体及其制备方法；中国专利CN103405782A中公开了一种含塞来昔布的β-环糊精包合物及其制备方法；中国专利CN103610649A中公开了一种塞来昔布微球及其制备方法。然而上述制剂的制备过程均需用到有机溶剂，且有溶剂残留、制备过程复杂、制备成本较高，均不利于大规模的工业化生产。
[0004]纳米混悬剂系采用少量表面活性剂稳定纯药物粒子所形成的一种亚微米胶体分散体系。研究发现，纳米混悬剂能增加药物溶出度、提高药物的生物利用度、增加药物稳定性及提高药效，这使得溶解性差的抗生素类药物、抗肿瘤药物和一些治疗窗窄的药物发挥更好的作用。纳米混悬剂的优点在于(I)药物粒子小、比表面积增大，对皮肤表面及细胞膜的黏附性增加；(2)表面活性剂用量少，毒副作用小；(3)可使用冷冻干燥、喷雾干燥等方法，将纳米混悬液固化，增加制剂的稳定性。(4)制备工艺较为简单，易于工业化生产。目前制备纳米混悬剂的方法主要包括介质研磨法、高压均质法、反溶剂沉淀法、乳化法和超临界流体技术。近年来，在上述方法的基础上衍生出多种组合制备方法，特别是高速剪切联合高压均质法，该法操作简易、制备过程无需有机溶剂、且不存在研磨介质材料的磨损导致产品污染的问题，因而特别适用于工业化大生产。
[0005]目前，塞来昔布的上市品种是由辉瑞公司研发的塞来昔布胶囊(西乐葆)，由于胶囊剂型并未改善塞来昔布生物利用度低，药物使用剂量大等缺陷，因此仍需要研制出一种塞来昔布制剂，在克服原料药性质不足的基础上，显著提高药物生物利用度，并尽可能减少辅料的种类和用量，而塞来昔布纳米混悬剂正是这样一种具有重要应用价值和广阔市场前景的新型制剂。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是提供一种塞来昔布纳米混悬剂及其制备方法，以改善塞来昔布的水难溶性并提高其生物利用度。
[0007]本发明采用的技术方案如下:一种塞来昔布纳米混悬剂，含塞来昔布与稳定剂，塞来昔布与稳定剂的质量比为1: 0.1?1: 2。
[0008]作为优选，所述稳定剂包括下列化合物中的一种或多种:吐温80、十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、D- α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)。
[0009]作为优选，所述的纳米混悬剂中塞来昔布的平均粒径为50?500nm。
[0010]本发明的塞来昔布纳米混悬剂的制备方法采用高速剪切结合高压均质法，其制备步骤如下:
[0011](I)将稳定剂溶于水中形成水性分散介质；
[0012](2)将塞来昔布粉末缓慢倒入分散介质中，置于超声波清洗机中超声5min，使塞来昔布分散于稳定剂水溶液中，并于8000?16000rpm下高速剪切处理I?lOmin，得到粗混悬液；
[0013](3)将上述高速剪切得到的粗混悬液置于高压均质机中，按一定条件均质后，得到所述纳米混悬剂。
[0014]作为优选，所述步骤(I)分散介质中稳定剂的质量体积浓度为0.02?2%;所述步骤(2)分散介质中药物的质量体积浓度为0.1?5%;所述步骤(3)高压均质条件为200?300bar下循环2?5次，500?100bar下循环8?15次。
[0015]本发明还提供一种塞来昔布纳米混悬剂的应用，将所述塞来昔布纳米混悬剂经冷冻干燥得到塞来昔布纳米混悬剂冻干粉末。
[0016]作为优选，所述冻干保护剂选自:甘露醇、乳糖、葡萄糖、海藻糖、山梨醇、蔗糖中一种或几种的组合。
[0017]本发明经过筛选发现，将塞来昔布制备成纳米混悬剂，具有良好的粒径分布和溶出速率，可供口服、注射和透皮给药方式用于疾病的治疗。
[0018]本发明的优点在于:
[0019](I)本发明的塞来昔布纳米混悬剂，处方及工艺简单，稳定剂用量少，制备过程无需使用有机溶剂，所得制剂安全有效，成本较低，易于产业化。
[0020](2)该纳米混悬剂粒径小，分布窄，稳定性好，能有效增加药物的溶解性和溶出速率，体内生物利用度也明显提高。
[0021](3)本发明的塞来昔布纳米混悬剂可通过冷冻干燥技术进一步固化，有效提高了贮藏及运输过程中的稳定性。冷冻干燥工艺能较好保持物料自身的化学组成及物理性质，冻干保护剂的加入能防止冻干过程中粒子的长大和聚集，因而复溶的纳米混悬剂冻干粉仍能保持纳米混悬液原有的良好性质。
【附图说明】
[0022]图1塞来昔布纳米混悬剂的粒径分布图
[0023]图2塞来昔布纳米混悬剂的透射电镜图
[0024]图3塞来昔布纳米混悬剂、物理混合物及塞来昔布原料药的溶出曲线
[0025]图4塞来昔布及其纳米混悬剂在大鼠体内平均血药浓度-时间曲线(η = 5)
【具体实施方式】
[0026]下面将通过具体实施例对本发明做进一步说明，但需要指出的是，以下实施例不能构成对本发明的任何限制。
[0027]实施例1
[0028]称取0.25g羟丙甲纤维素，加入10mL纯水使其溶解完全，称取0.5g的塞来昔布原料药，在搅拌下缓慢倒入含有羟丙甲纤维素的水溶液中，置于超声波清洗机中超声5min，使塞来昔布分散于稳定剂水溶液中，高速剪切机1000rpm剪切5min，得初混悬液。将所得初混悬液倾入高压均质机进料口，200bar循环5次，800bar循环15次，得塞来昔布纳米混悬剂。该法制备的塞来昔布纳米混悬剂的平均粒径为382.2nm，PI为0.15，放置48h后的沉降比为95.7%。
[0029]实施例2
[0030]称取0.25g泊洛沙姆188，加入10mL纯水使其溶解完全，称取0.5g的塞来昔布原料药，在搅拌下缓慢倒入含有泊洛沙姆188的水溶液中，置于超声波清洗机中超声5min，使塞来昔布分散于稳定剂水溶液中，高速剪切机1000rpm剪切5min，得初混悬液。将所得初混悬液倾入高压均质机进料口，200bar循环5次，800bar循环15次，得塞来昔布纳米混悬剂。该法制备的塞来昔布纳米混悬剂的平均粒径为251.3nm，PI为0.30，放置48h后的沉降比为92.5%。
[0031]实施例3
[0032]称取0.25g聚乙烯吡咯烷酮K30，加入10mL纯水使其溶解完全，称取0.5g的塞来昔布原料药，在搅拌下缓慢倒入含有聚乙烯吡咯烷酮K30的水溶液中，置于超声波清洗机中超声5min，使塞来昔布分散于稳定剂水溶液中，高速剪切机1000rpm剪切5min，得初混悬液。将所得初混悬液倾入高压均质机进料口，200bar循环5次，800bar循环15次，得塞来昔布纳米混悬剂。该法制备的塞来昔布纳米混悬剂的平均粒径为265.3nm，PI为0.29，放置48h后的沉降比为96.2%。
[0033]实施例4
[0034]称取0.25gD- α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)，加入10mL纯水使其溶解完全，称取0.5g的塞来昔布原料药，在搅拌下缓慢倒入含有D- α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)的水溶液中，置于超声波清洗机中超声5min，使塞来昔布分散于稳定剂水溶液中，高速剪切机1000rpm剪切5min，得初混悬液。将所得初混悬液倾入高压均质机进料口，200bar循环5次，800bar循环15次，得塞来昔布纳米混悬剂。该法制备的塞来昔布纳米混悬剂的平均粒径为215nm，PI为0.25，放置48h后的沉降比为98.1%。
[0035]实施例5
[0036]称取0.05gD- α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)，加入10mL纯水使其溶解完全，称取0.5g的塞来昔布原料药，在搅拌下缓慢倒入含有D- α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)的水溶液中，置于超声波清洗机中超声5min，使塞来昔布分散于稳定剂水溶液中，高速剪切机1000rpm剪切5min，得初混悬液。将所得初混悬液倾入高压均质机进料口，200bar循环5次，800bar循环15次，得塞来昔布纳米混悬剂。该法制备的塞来昔布纳米混悬剂的平均粒径为50.3nm，PI为0.26，放置48h后的沉降比为92.2%。
[0037]实施例6
[0038]称取0.125gD_a -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)，加入10mL纯水使其溶解完全，称取0.5g的塞来昔布原料药，在搅拌下缓慢倒入含有D- α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)的水溶液中，置于超声波清洗机中超声5min，使塞来昔布分散于稳定剂水溶液中，高速剪切机1000rpm剪切5min，得初混悬液。将所得初混悬液倾入高压均质机进料口，200bar循环5次，800bar循环15次，得塞来昔布纳米混悬剂。该法制备的塞来昔布纳米混悬剂的平均粒径为192.9nm(图1)，PI为0.2，放置48h后的沉降比为97.4%。
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