一种药物的缓释干混悬剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开一种药物的缓释干混悬剂及其制备方法。该干混悬剂包括组合缓释微丸15％?80％，助悬粒子20％?85％。所述组合缓释微丸由两种不同释药速度微丸按一定比例组合而成。所述的助悬粒子中，助悬剂占助悬粒子的2％?40％，甜味剂占助悬粒子的0.1％?4％，其他成分占助悬粒子的60％?90％。本发明制得的药物缓释干混悬剂可12小时持续释药，加入适量温水可制成混悬剂，混悬效果好，剂量准确，具有甜味，稳定性好，便于儿童服用。
【专利说明】
一种药物的缓释干混悬剂及其制备方法
技术领域：
[0001] 本发明涉及缓释制剂技术领域，特别是涉及一种缓释干混悬剂的组成及其制备方 法。
【背景技术】：
[0002] 依据儿童的生理特点，不同年龄段的儿童适合不同的药物制剂。如：婴幼儿首选糖 浆和滴剂;2-5岁儿童可使用糖浆剂、混悬剂、溶液剂与泡腾剂，而片剂与胶囊会导致吞咽困 难或带来食道的损伤;6-11岁儿童可使用口腔崩解片，咀嚼片剂和包衣片。但上述制剂均需 一天服用多次，频繁的给药给儿童用药带来顺应性的问题。由于儿童用药品种的缺乏，长期 以来儿童用药都以成年人的药品来替代，给药剂量根据儿童的年龄、体重、体表面积与成人 的比例按经验进行换算而得。儿童用药的缺乏导致儿童使用成人药成为普遍现象，带来了 严重的用药安全隐患。
[0003] 呼吸系统疾病的主要临床表现为咳嗽、哮喘、咳痰等。痰是呼吸道的分泌物，正常 人的痰液很少，只有少量保持呼吸道湿润的粘液。当人体吸入尘埃、刺激性气体、致病病菌 与病毒时，呼吸道分泌的痰液也随之增加，痰液会变成黄浓痰。愈创木酚甘油醚为常用的祛 痰药。愈创木酚甘油醚的化学名为3-(2-甲氧基苯氧基）丙烷-1，2-二醇，亦称为愈创甘油 醚。该药易溶于乙醇，略溶于水，具有苦味，在胃肠道吸收迅速，半衰期为lh。其作用机制为： 通过刺激胃黏膜的迷走神经传入纤维，传至延髓呕吐中枢，反射性的支配气管与支气管的 迷走神经传出纤维，使气管与支气管腺体分泌增加，稀释痰液，使其易于咳出。愈创木酚甘 油醚儿童剂量为：2-6岁儿童每4小时50-1 OOmg，24小时不超过600mg; 6-12岁儿童每4小时 100-200mg，24小时不超过1200mg<XN 103222971公开了一种愈创木酚甘油醚的口服溶液， 尽管该剂型用药简便，但仍需一天多次给药，顺应性较差，不利于儿童服用。CN100389757公 开了一种愈创木酚甘油醚口服滴丸制剂，该剂型具有载药量大、起效快、生产工艺简单的特 点，但仍需一天多次给药，仍然存在顺应性较差的问题。US 6372252公开了一种愈创木酚甘 油醚缓释片，该片剂为双层缓释片，由速释层和缓释层制成。用药后，速释层迅速释放，缓释 层的药物从骨架中缓慢释放，可达到12小时缓释的效果。虽然缓释片具有长效的用药特点， 但该缓释片约重720mg，体积为16_ X 10mm X 6mm，体积较大，不利于儿童与吞咽困难的患者 服用，会导致儿童吞咽困难或损伤食道。CN1994285公开了一种愈创木酚甘油醚缓释微丸， 该制剂通过挤出滚圆的方法制备载药微丸，采用流化床底喷的方式包覆缓释层制得缓释 丸，再在缓释丸基础上包覆速释层，达到速释与缓释的效果，但制得的微丸总重lOOOmg，微 丸粒径在0.7-1.0_之间，若灌胶囊后给药仍然存在体积较大，不利于儿童与吞咽困难的患 者服用的问题；若直接使用，愈创木酚甘油醚具有苦味和砂砾感，不利于儿童服用。 CN102266293 A、CN101829045 A、CN102232928 A等公开了多种药物的缓释干混悬剂，上述 发明专利制成缓释微丸后直接与助悬剂、矫味剂混合均匀后装袋，存在缓释微丸易与助悬 剂、矫味剂分层的问题，可能带来微丸混悬状态不佳，药物含量均匀度不合格的问题。
【发明内容】
：
[0004] 本发明的目的在于提供一种药物的缓释干混悬剂及其制备方法，缓释干混悬剂由 组合缓释微丸和助悬粒子组成。该干混悬剂包括组合缓释微丸15%-80%，助悬粒子20%-85%，助悬粒子系指由助悬剂通过制粒工艺得到的颗粒状的粒子。该干混悬剂服用前加水 摇匀后得到混悬液，剂量准确，具有甜味，可解决儿童服药顺应性的问题。
[0005] 本发明所述药物的缓释干混悬剂，所述药物选自治疗呼吸系统疾病的药物。
[0006] 本发明所述药物的缓释干混悬剂，所述药物选自祛痰药，还可选用镇咳药、平喘 药、祛痰药、抗炎药等。
[0007] 本发明所述药物的缓释干混悬剂，所述药物选自恶心性祛痰药，还可选用刺激性 祛痰药、痰液溶解剂、痰液稀释剂等。
[0008] 本发明所述药物的缓释干混悬剂，所述药物选自愈创木酚甘油醚。
[0009] 本发明所述药物的缓释干混悬剂是一种便于儿童服用的缓释干混悬剂，优选愈创 木酚甘油醚缓释干混悬剂。
[0010] 在儿童常用的药物中，愈创木酚甘油醚的起效剂量较大，要求制成的缓释微丸载 药量较高，上药过程的增重较大，因此工艺难度较大。本发明选用了愈创木酚甘油醚为模型 药物，提供一种便于儿童服用的缓释干混悬剂的制备方法，构建一种便于儿童服用的缓释 干混悬剂制备方法的技术平台，也可用于其他儿童常用药物，以制备缓释干混悬剂。
[0011] 为了降低儿童在服用愈创木酚甘油醚缓释干混悬剂时咬破缓释微丸的风险，同时 保证较高的载药量，故选用粒径较小的空白丸芯上药，制备出载药量较大且粒径较小的缓 释微丸。本发明制备的愈创木酚甘油醚缓释微丸的规格为每袋150mg，可依据儿童的年龄适 当选择服用的袋数，剂量准确，可避免服用半袋带来的剂量不准确的问题。为了让儿童服用 愈创木酚甘油醚缓释干混悬剂后能迅速起效和减少服用次数，本发明缓释微丸部分由两种 不同释药速度的微丸组合而成，释药较快的微丸可保证前期快速释放，达到早期的治疗效 果，释药较慢的微丸可维持12h的释放，维持治疗效果。为了防止混悬剂与缓释微丸分层导 致的含量均匀度不合格与混悬状态不佳的问题，本发明不是将缓释微丸与助悬剂、矫味剂 简单的混合，而是将混悬剂与其他成分通过制粒制成与缓释微丸密度与粒径接近的助悬粒 子，降低分层的风险。此外，从环保与安全的角度，本发明还以流化床底喷水混悬液上药的 方式制备愈创木酚甘油醚载药微丸，工艺重现性较强，可控性较好。
[0012] 本发明的愈创木酚甘油醚缓释干混悬剂，其特征在于，按重量百分比计，由愈创木 酚甘油醚组合缓释微丸15%_80%，助悬粒子20%_85%组成。所述的助悬粒子中，助悬剂占 助悬粒子的2%-40%，甜味剂占助悬粒子的0.1 %-4%，其他成分占助悬粒子的60%-90%。
[0013] 本发明所述的愈创木酚甘油醚缓释微丸是按以下重量计的组分制成：
[0014] a.愈创木酚甘油醚载药微丸
[0015] 其中愈创木酚甘油醚载药微丸由以下成分组成：
[0016] 愈创木酚甘油醚：40 %-80 %
[0017] 空白丸芯： 20%_60%
[0018] 粘合剂： 0.1%-10%
[0019] 由于愈创木酸甘油醚的起效剂量较大，故要求制成的缓释微丸的载药量较高。
[0020] b.愈创木酚甘油醚隔离微丸
[0021 ]隔离层重量为载药微丸重量的2%-20%，优选5%-15%。
[0022]其中隔离层由以下成分组成：
[0023] 成膜剂： 50 %-100 %
[0024] 抗黏剂： 0%-50%
[0025] 隔离层的作用在于：1)由于愈创木酚甘油醚载药微丸表面的光滑度可能不够，包 覆隔离衣后可使微丸表面更加光滑圆整，利于下一步缓释包衣;2)隔离层可防止缓释层包 衣过程中愈创木酚甘油醚渗透入缓释层造成药物提前释放，或避免愈创木酚甘油醚与缓释 层材料直接接触带来的化学稳定性问题。
[0026] c.愈创木酚甘油醚缓释微丸
[0027] 缓释层重量为隔离微丸重量的2%_60%，优选2%_50%。
[0028]其中缓释层由以下成分组成： 缓释材料： 40%-85% 致孔剂： 0%-20%
[0029] 增塑剂 0%-20% 抗粘剂 0%-50%
[0030] 当缓释层增重较低时不能起到缓释作用，但缓释增重过高时，12h释药不完全，故 本发明最终确定缓释层包衣增重为隔离微丸重量的2%_60%。
[0031] d.愈创木酚甘油醚组合缓释微丸由两种不同释药速度微丸按一定比例组合而成： [0032]释药较快微丸占微丸总重的10%-50%，
[0033]释药较慢微丸占微丸总重的50%-90%。
[0034] 释药较快的微丸可保证前期快速释放，达到早期的治疗效果，释药较慢的微丸可 维持12h的释放，维持治疗效果。
[0035] e.所述释药较快的微丸可以为愈创木酚甘油醚载药微丸、愈创木酚甘油醚隔离微 丸或缓释增重较少的缓释微丸，优选缓释增重较少的缓释微丸，其除了提供前期快速释放 外还可起到掩味的作用。
[0036] 愈创木酚甘油醚载药微丸的空白丸芯，选自蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯、淀粉丸芯 中的一种或几种，优选蔗糖丸芯;所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯 吡咯烷酮中的一种或几种，优选羟丙甲基纤维素。
[0037] 愈创木酚甘油醚缓释微丸的隔离层成膜剂为羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲 基丙烯酸树脂共聚物中的一种或几种。抗黏剂选自滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种。抗黏 剂的使用可以防止在隔离层包衣过程中微丸之间的粘连。
[0038]愈创木酚甘油醚缓释微丸缓释层中的缓释材料为甲基丙烯酸树脂共聚物、乙基纤 维素中的一种或几种，优选乙基纤维素。此外，聚醋酸乙烯酯水分散体亦可运用于缓释包衣 中。所述致孔剂为乳糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇中的一种或几 种。所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或 几种。增塑剂的使用可降低缓释材料玻璃化转变温度。单纯使用乙基纤维素作为缓释材料 时，乙基纤维素的缓释作用过强，可能导致药物释放不出来，所以需要加入致孔剂调节释 放。甲基丙烯酸树脂共聚物本身具有渗透性，故不需要加入致孔剂调节释放，可通过调节缓 释增重控制药物的释放。所述抗黏剂选自滑石粉、微粉硅胶、单硬脂酸甘油酯中一种或几 种，优选滑石粉。抗黏剂的使用可以防止缓释层包衣过程中微丸之间的粘连。
[0039] 愈创木酚甘油醚缓释干混悬剂的助悬粒子由助悬剂、甜味剂和其他成分组成。其 他成分包括填充剂、粘合剂、崩解剂、色素。所述助悬剂为黄原胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、卡波 姆中的一种或几种。所述甜味剂为阿斯巴甜、甜菊素、糖精钠、三氯蔗糖中的一种或几种。所 述填充剂为蔗糖、微晶纤维素、葡萄糖、乳糖中的一种或几种。所述粘合剂为羟丙甲基纤维 素、羟丙基纤维素、共聚维酮中的一种或几种。所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚 乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。为防止混悬剂与 缓释微丸分层导致的含量均匀度不合格与混悬状态不佳的问题，本发明不是将缓释微丸与 助悬剂、矫味剂简单的混合，而是将混悬剂与其他成分通过制粒制成与缓释微丸密度与粒 径接近的助悬粒子，降低分层的风险。
[0040] 愈创木酚甘油醚缓释干混悬剂的助悬粒子是由助悬剂、甜味剂和其他成分按以下 重量计的组分制成： 助悬剂： 2%-40% 甜味剂： 0.1 %-4% 填充剂： 50%-85%
[0041] 粘合剂： 0%-25% 崩解剂： 0%-25% 色素： 0%-25%
[0042] 由于愈创木酚甘油醚略有苦味，甜味剂的加入可掩盖愈创木酚甘油醚的苦味，提 高儿童服药的顺应性。助悬剂的用量为2%_40%，助悬剂的用量过小，可能导致混悬效果不 佳，缓释微丸易沉降;混悬剂的用量过大时，可能导致混悬液的流动性不佳。除黄原胶、阿拉 伯胶、海藻酸钠、卡波姆等助悬剂外，结冷胶加热即溶解成透明的溶液，冷却后，形成透明且 坚实的凝胶，亦可作为混悬剂的材料。干混悬剂的粘度可根据需要调节助悬剂的用量。粘合 剂的加入可提高制粒时助悬粒子的收率。崩解剂的加入可在用水冲服时，崩解剂可迅速崩 开，使混悬材料迅速起到混悬的作用。少量色素的加入可改善混悬剂的外观。
[0043] 本发明所述的愈创木酚甘油醚缓释干混悬剂，其特征在于，按照如下方法制备而 成：
[0044] a.愈创木酚甘油醚载药微丸的制备
[0045] 将愈创木酚甘油醚、粘合剂溶于50%-90 %的乙醇溶液或混悬于水中，混悬均匀， 持续搅拌，将〇. 18-0.50mm的丸芯置于流化床中，采用流化床底喷的方式上药，设置包衣参 数，上药过程中不断调整各参数，使微丸具有良好的流化状态。
[0046] 为了降低儿童在服用愈创木酚甘油醚缓释干混悬剂时咬破缓释微丸的风险，同时 保证较高的载药量，故选用粒径较小的空白丸芯上药。
[0047] b.愈创木酚甘油醚隔离微丸的制备
[0048] 将隔离层包衣材料混悬于50 % -90 %的乙醇溶液或水中，混悬均匀，持续搅拌，制 成固含量约为4%-18%的包衣液，载药微丸采用流化床底喷的方式包隔离层，过程中不断 调整各参数，制得愈创木酚甘油醚隔离微丸。
[0049] c.愈创木酚甘油醚缓释微丸的制备
[0050] 将缓释层包衣材料溶于70%_90%的乙醇溶液或混悬于水中，混悬均匀，持续搅 拌，制成固含量约为4%_20%的包衣液，将愈创木酚甘油醚隔离微丸采用流化床底喷的方 式包缓释衣，过程中不断调整各参数，制得愈创木酚甘油醚缓释微丸。在缓释微丸中加入约 1 %的滑石粉、硬脂酸镁或微粉硅胶，防止微丸在储存过程中的粘连。
[0051] d.不同释药速率的微丸混合
[0052]将两种不同释药速度微丸按照一定比例混合均匀得到组合缓释微丸，其中释药较 快微丸占微丸总重的10 % -50 %，释药较慢微丸占微丸总重的50 % -90 %。
[0053] e.助悬粒子的制备
[0054]将助悬剂、甜味剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、色素混合均匀后。通过干法制粒机制 成粒子。f.组合缓释微丸与助悬粒子的混合
[0055] 将愈创木酚甘油醚组合缓释微丸和助悬粒子混合成缓释干混悬剂，其中愈创木酚 甘油醚组合缓释微丸占 15 % -80 %，助悬粒子20 % -85 %。
[0056] 本发明采用流化床底喷的方式制备了愈创木酚甘油醚缓释微丸，但还可采用离心 造粒的方式制备愈创木酚甘油醚载药微丸，缩短制备愈创木酚甘油醚载药微丸的时间。 [0057]本发明的愈创木酚甘油醚缓释干混悬剂解决了现有技术的相关制剂存在的问题。 愈创木酚甘油醚缓释干混悬剂由组合缓释微丸、助悬粒子组成，温水搅拌均匀即可服用，能 够12小时持续释药，助悬粒子中有甜味剂，适合儿童服用，提高了儿童服药的顺应性。
[0058]愈创木酚甘油醚缓释干混悬剂释放度的测定方法按照中国药典2015年版四部溶 出度与释放度测定法第一法的规定进行试验。取混悬好的愈创木酚甘油醚缓释混悬剂，置 于转篮中，以900ml的水为释放介质，转速为lOOrpm，温度为37±0.5°C，分别于lh、2h、4h、 6h、8h、12h取样10ml，并补充等体积等温的释放介质，样品经0.8μηι微孔滤膜滤过，另称取对 照品配置适当浓度的溶液，按照外标法计算累计释放度。
【附图说明】
[0059] 图1为实施例一愈创木酚甘油醚缓释干混悬剂在水介质中的释放曲线
[0060] 图2为实施例二愈创木酚甘油醚缓释干混悬剂在水介质中的释放曲线 [0061 ]图3为实施例三愈创木酚甘油醚缓释干混悬剂在水介质中的释放曲线
【具体实施方式】
[0062]为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术发明，以下结合具体实施例和 附图详细说明本发明。以下实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。 应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对 本发明进行若干修饰和改进，这些修饰和改进也落在本发明权利要求的保护范围内。
[0063] 实施例一
[0064] 1.载药丸芯的制备
[0065] 载药丸芯各组分的配比如下：
[0066]
[0067] 制备过程：
[0068] 将羟丙甲基纤维素溶于水后，加入愈创木酚甘油醚配制成混悬液，将0.3-0.425mm 蔗糖丸芯置于流化床中，采用流化床底喷的方式上药，上药增重至100 %，设置包衣参数，上 药过程中不断调整各参数，使微丸具有良好的流化状态。本实施例中粘合剂为羟丙甲基纤 维素，也可以选用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素中的一种或几种。
[0069] 2.隔离微丸的制备
[0070]
[0071] 制备过程：
[0072] 将处方量的羟丙甲基纤维素、滑石粉加入水中，使其均匀分散后，持续搅拌，采用 流化床底喷方式包隔离层，隔离增重至5%，包隔离层过程中不断调整各参数，使微丸具有 良好的流化状态。
[0073] 3.缓释微丸的制备
[0074]
[0075] 制备过程：
[0076]将处方量的水加入Surlease水分散体中，均匀分散后，将隔离微丸置于流化床中， 设置包衣参数，采用流化床底喷方式包缓释层，增重至3 %取出部分缓释微丸，剩余微丸增 重至25%，过程中不断调整各参数，保证微丸良好的流化状态。
[0077] 4.组合缓释微丸的制备
[0078]将缓释增重3 %的缓释微丸与增重25 %的缓释微丸按照40:60的比例混合均匀得 到组合缓释微丸。
[0079] 5.助悬粒子的制备
[0080]
[0081] 制备过程：
[0082] 将上述辅料混合均匀后，通过干法制粒机制成粒子。本实施例中助悬剂为黄原胶， 也可以选用阿拉伯胶、海藻酸钠、卡波姆中的一种或几种。本实施例中填充剂为蔗糖，也可 以选用微晶纤维素、葡萄糖、乳糖中的一种或几种。本实施例中甜味剂为阿斯巴甜，也可以 选用甜菊素、糖精钠、三氯蔗糖中的一种或几种。本实施例中粘合剂为共聚维酮，也可以选 用羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或几种。本实施例中崩解剂为交联羧甲基纤维 素钠，也可以选用低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠中的一种 或几种。
[0083] 5.缓释干混悬剂的制备
[0084]将组合缓释微丸与助悬粒子按20:80的比例混合均匀后，装袋即可。
[0085] 实施例二
[0086] 1.载药丸芯的制备
[0087] 载药丸芯各组分的配比如下：
[0088]
[0089] 制备过程：
[0090] 将愈创木酚甘油醚、羟丙基纤维素溶于乙醇/水溶液中，将0.18-0.25mm蔗糖丸芯 置于流化床中，采用流化床底喷的方式上药，上药增重至100%，设置包衣参数，上药过程中 不断调整各参数，使微丸具有良好的流化状态。本实施例中粘合剂为羟丙基纤维素，也可以 选用羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。
[0091] 2.隔离丸芯的制备
[0092]
[0093] 制备过程：
[0094] 将处方量的羟丙甲基纤维素加入乙醇/水混合溶液中，使其均匀分散后，加入滑石 粉，持续搅拌，采用流化床底喷方式包隔离层，包隔离层过程中不断调整各参数，隔离增重 至15%后停止包衣。
[0095] 3.缓释微丸的制备
[0096]
[0097] 制备过程：
[0098] 将处方量得乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、癸二酸二丁酯加入水/乙醇的混合溶液 中，溶解后，将隔离微丸置于流化床中，设置包衣参数，采用流化床底喷方式包缓释层，过程 中不断调整各参数，保证微丸良好的流化状态，缓释增重至18%后停止包衣。
[0099] 4.组合缓释微丸的制备
[0100]将愈创木酚甘油醚载药微丸与增重18%的缓释微丸按照30:70的比例混合均匀得 到组合缓释微丸。
[0101] 5.助悬粒子的制备
[0102]
[0103] 制备过程：
[0104] 将上述辅料混合均匀后，通过干法制粒机制成粒子。本实施例中助悬剂为海藻酸 钠，也可以选用阿拉伯胶、黄原胶、卡波姆中的一种或几种。本实施例中填充剂为葡萄糖，也 可以选用微晶纤维素、蔗糖、乳糖中的一种或几种。本实施例中甜味剂为甜菊素，也可以选 用阿斯巴甜、糖精钠、三氯蔗糖中的一种或几种。本实施例中粘合剂为羟丙基纤维素，也可 以选用共聚维酮、羟丙甲基纤维素中的一种或几种。本实施例中崩解剂为交联聚乙烯吡咯 烷酮，也可以选用低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠中的一种 或几种。
[0105] 6.缓释干混悬剂的制备
[0106] 将组合缓释微丸与助悬粒子按40:60的比例混合均匀后，装袋即可。
[0107] 实施例三
[0108] 1.载药丸芯的制备
[0109] 载药丸芯各组分的配比如下：
[0110]
[0川]制备过程：
[0112] 将愈创木酚甘油醚、聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇溶液中，将0.35-0.50mm淀粉丸芯置 于流化床中，采用流化床底喷的方式上药，载药增重至100%，设置包衣参数，上药过程中不 断调整各参数，使微丸具有良好的流化状态。本实施例中粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，中的一 种或几种也可以选用羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或几种。
[0113] 2.隔离微丸的制备
[0114]
[0115] 制备过程：
[0116] 将处方量的Eudragit ΕΡ0、滑石粉加入乙醇/水混合溶液中，使其均匀分散后，持 续搅拌，采用流化床底喷方式包隔离层，包隔离层过程中不断调整各参数，使微丸具有良好 的流化状态，隔离增重至8%后停止包衣。
[0117] 3.缓释微丸的制备
[0118]
[0119] 制备过程：
[0120] 将水、滑石粉加入处方量的Eudragit NE30D中，均匀分散后，将隔离微丸置于流化 床中，设置包衣参数，持续搅拌，采用流化床底喷方式包缓释层，过程中不断调整各参数，保 证微丸良好的流化状态，缓释增重至45 %后停止包衣。
[0121] 4.组合缓释微丸的制备
[0122] 将愈创木酚甘油醚隔离微丸与增重45%的缓释微丸按照30:70的比例混合均匀得 到组合缓释微丸。
[0123] 5.助悬粒子的制备
[0124]
[0125] 制备过程：
[0126] 将上述辅料混合均匀后，通过干法制粒机制成粒子。本实施例中助悬剂为阿拉伯 胶，也可以选用海藻酸钠、黄原胶、卡波姆中的一种或几种。本实施例中填充剂为微晶纤维 素，也可以选用葡萄糖、蔗糖、乳糖中的一种或几种。本实施例中甜味剂为糖精钠，也可以选 用阿斯巴甜、甜菊素、三氯蔗糖中的一种或几种。本实施例中粘合剂为羟丙基纤维素，也可 以选用共聚维酮、羟丙甲基纤维素中的一种或几种。本实施例中崩解剂为交联羧甲基淀粉 钠，也可以选用低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种 或几种。
[0127] 6.缓释干混悬剂的制备
[0128] 将组合缓释微丸与助悬粒子按50:50的比例混合均匀后，装袋即可。
【主权项】
1. 一种药物的缓释干混悬剂，其特征在于，按重量百分比计，由组合缓释微丸15%- 80%，助悬粒子20%-85%组成;所述组合缓释微丸由两种不同释药速度微丸按一定比例组 合而成;所述的助悬粒子中，助悬剂占助悬粒子重量的2%-40%，甜味剂占助悬粒子重量的 0.1 % -4 %，其他成分占助悬粒子的60 % -90 %。2. 根据权利要求1所述药物的缓释干混悬剂，所述药物选自治疗呼吸系统疾病的药物。3. 根据权利要求1所述药物的缓释干混悬剂，所述药物选自桂疲药。4. 根据权利要求1所述药物的缓释干混悬剂，所述药物选自恶屯、性桂疲药。5. 根据权利要求1所述药物的缓释干混悬剂，所述药物选自愈创木酪甘油酸。6. 根据权利要求1所述药物的缓释干混悬剂，所述药物的缓释干混悬剂是一种便于儿 童服用的缓释干混悬剂。7. 根据权利要求6所述药物的缓释干混悬剂，所述缓释微丸按W下重量计的组分制成： a. 愈创木酪甘油酸载药微丸 愈创木酪甘油酸载药微丸由W下成分组成： 愈创木酪甘油酸：40 %-80 % 空白丸忍： 20%-60% 粘合剂： 0.1 %-10 % b. 愈创木酪甘油酸隔离微丸 隔离层重量为载药微丸重量的2%-20% 其中隔离层由W下成分组成： 成膜剂：50 %-100 % 抗黏剂：0%-50% C .愈创木酪甘油酸缓释微丸 缓释层重量为隔离微丸重量的2%-60% 其中缓释层由W下成分组成： 缓释材料： 40%-85% 致孔剂： 0%-20% 增塑剂： 0%-20% 抗粘剂： 0%-50% d. 愈创木酪甘油酸组合缓释微丸由两种不同释药速度微丸按一定比例组合而成： 释药较快微丸占微丸总重的10%-50%， 释药较慢微丸占微丸总重的50%-90% ; e. 所述释药较快的微丸可W为愈创木酪甘油酸载药微丸、愈创木酪甘油酸隔离微丸、 缓释增重较少的缓释微丸。8. 根据权利要求7所述药物的缓释干混悬剂，其特征在于愈创木酪甘油酸载药微丸的 空白丸忍，选自薦糖丸忍、微晶纤维素丸忍、淀粉丸忍中的一种或几种;所述粘合剂选自径 丙甲基纤维素、径丙基纤维素、聚乙締化咯烧酬中的一种或几种。9. 根据权利要求7所述药物的缓释干混悬剂，其特征在于所述的隔离层成膜剂为径丙 甲基纤维素、径丙基纤维素、甲基丙締酸树脂共聚物中的一种或几种;抗黏剂选自滑石粉、 微粉硅胶、单硬脂酸甘油醋中的一种或几种。10. 根据权利要求7所述药物的缓释干混悬剂，其特征在于所述的缓释层中缓释材料为 甲基丙締酸树脂共聚物、乙基纤维素中的一种或几种;所述致孔剂为乳糖、薦糖、聚乙締化 咯烧酬、径丙甲基纤维素、聚乙二醇中的一种或几种;所述增塑剂为巧樣酸Ξ乙醋、聚乙二 醇、癸二酸二下醋、邻苯二甲酸二乙醋中的一种或几种;所述抗黏剂选自滑石粉、微粉硅胶、 单硬脂酸甘油醋中的一种或几种。11. 根据权利要求6所述药物的缓释干混悬剂，其特征在于，助悬粒子由助悬剂、甜味剂 和其他成分组成;其他成分包括填充剂、粘合剂、崩解剂和/或色素;所述助悬剂为黄原胶、 阿拉伯胶、海藻酸钢、卡波姆中的一种或几种;所述甜味剂为阿斯己甜、甜菊素、糖精钢、Ξ 氯薦糖中的一种或几种;所述填充剂为薦糖、微晶纤维素、葡萄糖、乳糖中的一种或几种;所 述粘合剂为径丙甲基纤维素、径丙基纤维素、共聚维酬中的一种或几种;所述崩解剂为交联 簇甲基纤维素钢、交联聚乙締化咯烧酬、交联簇甲基淀粉钢、低取代径丙基纤维素中的一种 或几种;所述色素为氧化铁黄、氧化铁红、氧化铁栋中的一种或几种。12. 根据权利要求11所述药物的缓释干混悬剂，其特征在于助悬剂、甜味剂和其他成分 按W下重量计的组分制成： 助悬剂： 2%-40% 甜味剂： 0%-4% 填充剂： 50%-85% 粘合剂： 0%-25曰/〇 崩解剂： 0%-25% 色素： 0%-1.0〇/〇。13. 根据权利要求6所述药物的缓释干混悬剂的制备方法，其特征在于，包括W下步骤 制成： 1) 将愈创木酪甘油酸与粘合剂配成溶液或混悬液，W流化床底喷的方式将愈创木酪甘 油酸包覆于0.18-0.50mm的丸忍上，制得载药微丸； 2) 使用流化床底喷的方式，在载药微丸上包覆隔离层，制得隔离微丸； 3) 使用流化床底喷的方式，在隔离微丸上包覆缓释层，制得缓释微丸； 4) 将两种不同释药速度微丸按一定比例组合，得到组合缓释微丸. 4) 将外部的辅料均匀混合后，通过干法制粒将其制成助悬粒子； 5) 将愈创木酪甘油酸组合缓释微丸与助悬粒子按W下重量比：愈创木酪甘油酸组合缓 释微丸15%-80%，助悬粒子20%-85%混合均匀后装袋，制得愈创木酪甘油酸缓释干混悬 剂。
【文档编号】A61K9/24GK105832671SQ201610234640
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年4月13日
【发明人】尹莉芳, 李海霞, 秦超, 胡婷, 胡愈璋, 贺敦伟, 高书玲
【申请人】中国药科大学