专利名称：混悬组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及含有微粒的三环化合物或其药物上可接受的盐和药物上可接受的表面活性剂的混悬组合物。本发明的混悬组合物，可用作口服剂或滴眼药剂。
本发明的下式(Ⅰ)代表的三环化合物及其药物上可接受的盐已知是一种具有极好免疫抑制活性和抗菌活性的药物活性(参阅日本特批专利昭和61(1986)-148181和欧洲专利申请EP-A-0323042，因此用于治疗和/或防治器官组织移植，移植物抗受体反应，自身免疫疾病和传染病。
特别是相当于FK506物质的编号为FR-900506物质，FR-900520物质，FR-900523物质和FR-900525物质是通过发酵链霉菌属，特别是通过发酵Streptomyces tsukubaensis No9993(FERM BP-927)或Streptomyces hygroscopicus subsp.yakushimaensis No7238(FERMBP-928)生产的。这两株菌种均已于1985年11月4日保藏在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(CGMCC)。保藏号分别为CGMCC No0083和CGMCC No0082。特别是由下式所代表的FK506物质具有极好的免疫抑制活性，因此可用于治疗和/或预防器官移植的排斥性和眼科疾病。
FK506物质
化学名称17-烯丙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环-[22，3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
业已研究了三环化合物(Ⅰ)的注射剂或口服用胶囊。从使用方便的角度看，胶囊与注射剂相比是更为理想的制剂，但很难对活性组份的施用量稍作调整，而且也不易用于儿童。于是开展了液体配制剂的研究，在口服时其吸收能力特别强。
将本发明的三环化合物(Ⅰ)用于眼科时，通过口服、肌内注射或静脉注射，则会引起全身性副作用。最好在眼科中作为配制剂局部用于滴眼，能够减少副作用，并且以很小的使用量达到理想的疗效。
本发明三环化合物(Ⅰ)易溶于有机溶剂、脂肪和脂肪油，但微溶于水。因此，将三环化合物(Ⅰ)配制成滴眼油剂或眼用油膏，类似通常的微溶药剂用于眼科。但是三环化合物的滴眼油剂或眼用油膏的缺点在于三环化合物(Ⅰ)对眼组织的渗透性极差，而且还伴随短暂的不适感，因此，没有实用意义。
于是，对研制含有三环化合物(Ⅰ)和提高对眼组织的渗透性以及克服上述种种缺陷的眼用滴剂产生了强烈的需要。
本发明提供了含有微粒的下式(Ⅰ)所代表的三环化合物或其药物上可接受的盐和药物上可接受的表面活性剂以及需要时还可含水介质的混悬组合物，其中所述微粒的三环化合物及其药物上可接受的盐的平均粒径为5μm或小于5μm。式(Ⅰ)如下
式中R1和R2、R5和R4或R5和R6每对邻位都可各自表示2个邻位氢原子或可在碳原子之间形成与之连接的另一键;除上述定义外，R2还可表示烷基;
R7表示氢，羟基，被护羟基或烷氧基，或与R1连接，可以表示氧基;
R8和R9各自表示氢或羟基;
R10表示氢，烷基，由1个或多个羟基取代的烷基，链烯基，由1个或多个羟基取代的链烯基，或由氧基取代的烷基;
X1表示氢原子或羟基;
X2表示氢;
X1和X2可一起表示氧基或-CH2O-;
Y1表示氢原子或羟基;
Y2表示氢;
Y1和Y2可一起表示氧基、N-NR11R12或N-OR13;
R11和R12各自表示氢原子，烷基，芳基或甲苯磺酰基;
R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R22和R23各自表示氢原子或烷基;
R20和R21各自表示氧基，或分别表示(R20a，氢原子)或(R21a，氢原子);其中R20a和R21a各自表示羟基，烷氧基或OCH2OCH2CH2OCH3，或R21a是被护羟基;或R20a和R21a可一起表示环氧环上的氧原子;
n表示1，2或3;
除上述定义外，Y1，Y2，R10和R23和与之连接的碳原子一起，可表示含N-，S-和/或O-的5元或6元杂环，该杂环可以是饱和的或不饱和的并且可由1个或多个选自烷基、羟基、被1个或多个羟基取代的烷基、烷氧基、苄基和-CH2Se(C6H5)的基团取代。
本发明还提供了制备上述混悬组合物的方法。
包括在本发明范围内的优选实施例和各种定义的解释详述如下“混悬组合物”表示能悬浮于水介质中的组合物。混悬组合物包括已经悬浮在水介质中的一种组份和使用时悬浮在其中的另一组份。
本说明书中所用术语“低级”，除了另有说明外，均为1-6个碳原子的基团。
“烷基”的最佳实施例系指直链或支链的脂族烃残基，例如低级烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，新戊基，己基等。
“链烯基”的最佳实施例系指具有1个双键的直链或支链的脂族烃残基，例如低级链烯基，如乙烯基，丙烯基，丁烯基，甲基丙烯基，戊烯基，己烯基等。
“芳基”的最佳实施例包括例如苯基，甲苯基，二甲苯基，枯烯基，苯基和萘基等。
“被护羟基”中较佳保护基团系指1-(低级烷硫基)(低级)烷基，例如低级烷硫基甲基，如甲硫基甲基，乙硫基甲基，丙硫基甲基，异丙硫基甲基，丁硫基甲基，异丁硫基甲基和己硫基甲基，最佳的是C1-C4烷硫基甲基，最佳的是甲硫基甲基;三取代的甲硅烷基，如三(低级)烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丁基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基以及三叔丁基甲硅烷基)，或低级烷基-二芳基甲硅烷基(例如甲基二苯基甲硅烷基，乙基二苯基甲硅烷基，丙基二苯基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基)，较佳的系指三(C1-C4)烷基甲硅烷基和C1-C4烷基二苯基甲硅烷基，最佳的是叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基;或酰基，例如由羧酸、磺酸和氨基甲酸衍生的脂族或芳族酰基，或由芳基取代的脂族酰基。
脂族酰基的实例有可任意具有1个或多个适宜取代基(例如羧基)的低级链烷酰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基，羧基乙酰基，羧基丙酰基，羧基丁酰基和羧基己酰基;可任意具有1个或多个适宜取代基(例如低级烷基)的环(低级)烷氧基(低级)链烷酰基，例如环丙氧基乙酰基，环丁氧基丙酰基，环己氧基丁酰基， 氧基乙酰基， 氧基丙酰基，
氧基丁酰基，
氧基戊酰基和
氧基己酰基;具有1个或多个取代基(例如羧基或被护羧基)的樟脑磺酰基或低级烷基氨基甲酰基，例如羧基(低级)烷基氨基甲酰基，如羧基甲基氨基甲酰基，羧基乙基氨基甲酰基，羧基丙基氨基甲酰基，羧基丁基氨基甲酰基，羧基戊基氨基甲酰基和羧基己基氨基甲酰基，被护羧基(低级)烷基氨基甲酰基，如三(低级)烷级甲硅烷基(低级)烷氧基羰基(低级)烷基氨基甲酰基，如三甲基甲硅烷基甲氧基羰基乙基氨基甲酰基，三甲基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基，三乙基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基，叔丁基二甲基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基和三甲基甲硅烷基丙氧基羰基丁基氨基甲酰基等。
芳族酰基的实例是可任意具有1个或多个适宜的取代基(如硝基)的芳酰基，例如苯甲酰基，甲苯酰基，二甲苯酰基，萘甲酰基，硝基苯甲酰基，二硝基苯甲酰基和硝基萘甲酰基;或可任意具有适宜取代基(如囟原子)的芳基磺酰基，例如苯磺酰基，甲苯磺酰基，二甲苯磺酰基，萘磺酰基，氟苯磺酰基，氯苯磺酰基，溴苯磺酰基和碘苯磺酰基。
由芳基取代的脂族酰基的实例包括可任意具有1个或多个取代基(例如低级烷氧基或三囟代(低级)烷基)的芳(低级)链烷酰基，例如苯基乙酰基，苯基丙酰基，苯基丁酰基，2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙酰基，2-乙基-2-三氟甲基-2-苯基乙酰基和2-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯基乙酰基。
上述酰基中较佳的酰基是可任意具有羧基的C1-C4链烷酰基，在环烷基部分上具有2个(C1-C4)烷基的环(C5-C6)烷氧基(C1-C4)链烷酰基，樟脑磺酰基，羧基(C1-C4)烷基氨基甲酰基，三(C1-C4)烷基甲硅烷基(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基氨基甲酰基，可任意具有1个或2个硝基的苯甲酰基，具有囟原子的苯甲酰基或具有C1-C4烷氧基的苯基(C1-C4)链烷酰基和三囟代(C1-C4)烷基。其中最佳酰基例如是乙酰基，羧基丙酰基， 氧基乙酰基，樟脑磺酰基，苯甲酰基，硝基苯甲酰基，二硝基苯甲酰基，碘苯磺酰基和2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙酰基。
在饱和的或未饱和的含N-，S-和/或O-的5元或6元环中的“杂环基”的较佳实例包括吡咯基或四氢呋喃基。
化合物(Ⅰ)的药物上可接受的盐包括通常无毒和药物上可接受的盐，例如与无机或有机硷生成的盐，如硷金属盐(例如钠盐或钾盐)，硷土金属盐(例如钙盐或镁盐)，铵盐或胺盐(例如三乙胺盐或N-苄基-N-甲胺盐)。
关于本发明的化合物(Ⅰ)，由于存在着非对称碳原子和双键，所以可以有1个或多个构象或1对或多对立体异构体例如旋光异构体和几何异构体，这些构象或异构体也包括在本发明的范围。
根据本发明，要求所用的三环化合物(Ⅰ)或其盐的微粒的平均粒径为5μm或小于5μm。微粒可以是晶粒，也可以非晶粒。微粒的平均粒径最好为3μm或小于3μm，或2μm或小于2μm，例如0.9μm，0.8μm或0.7μm。与现有较佳的悬浮型眼用滴剂的粒径75μm或小于75μm(参阅日本药典中关于眼用滴剂的说明)或通常所用的粒径10μm相比较，上述平均粒径显然非常之小。
用于本发明的三环化合物(Ⅰ)或其药物上可接受的盐的微粒可按下述方法制备。
将三环化合物(Ⅰ)(包括其盐，下同)溶解于溶剂中，由该步骤所得溶液进行沉淀。用于溶解化合物(Ⅰ)的溶剂的实例包括能够溶解化合物(Ⅰ)的有机溶剂，尤其是对化合物(Ⅰ)具有高溶解度并与水相容的有机溶剂，例如醇，如乙醇，丙酮，乙腈和二噁烷等。溶剂的使用量最好为化合物(Ⅰ)的3至10倍。可将表面活性剂，例如非离子表面活性剂加到该溶液中。表面活性剂也可以在将化合物(Ⅰ)溶解在溶剂以前加到溶剂中，即可预先制备表面活性剂水溶液。
然后将水加到所得溶液中，剧烈搅拌，析出结晶，再将含结晶的混合物搅动，浓缩，需要时进行微粉化(例如超声处理)。最后将上述混合物用预先选定目数(例如0.45μm的微孔过滤器)的过滤器进行过滤，得到所需粒径的微粒(通常含有微粒结晶)。另外，在微粉化后可将该混合物进行冷冻干燥，从而得到具有所需粒径的冻干微粒产品。冻干产品也可包含表面活性剂。
上述微粒或冻干产品可以加适量抗凝剂、防沫剂、等渗压剂、缓冲剂、防腐剂和增稠剂后再进行制备。
用于本发明的药物上可接受的较佳表面活性剂是非离子表面活性剂。非离子表面活性剂的实例如下A.醚型聚氧乙烯烷基醚聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚B.醚-酯型聚氧乙烯丙三醇脂肪酸酯聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如polysolvate 80(一油酸聚氧乙烯山梨糖醇酐)聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯C.酯型聚乙二醇脂肪酸酯聚丙三醇脂肪酸酯较佳的非离子表面活性剂是HLB9等，并且对人体无毒。更佳的表面活性剂是聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。
在本发明的混悬组合物中，表面活性剂和化合物(Ⅰ)的较佳重量比是0.01∶1至5∶1，更佳的重量比是0.1∶1至1∶1。
在本发明的混悬组合物中，三环化合物(Ⅰ)的含量并无具体限制，但在加水介质的悬浮液中较佳含量为0.001-2(重量)%，更佳的含量为0.01-1(重量)%。表面活性剂的含量随着类型不同而改变，但在加水介质的混悬液中，通常的含量为0.001-1(重量)%，更佳的含量为0.005-0.2(重量)%。
如果需要，本发明的混悬组合物可含用于溶液或眼用滴剂的常规添加剂，例如阻凝剂(如羟丙基甲基纤维素，D-甘露糖醇等)，防沫剂(如硅类，例如simethicone)，等渗压剂(如氯化钠等)，缓冲剂(如硼酸，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠等)，防腐剂(如洁尔灭，苄乙铵，三氯叔丁醇，对羟苯甲酸甲酯，对羟苯甲酸丙酯等)，增稠剂(如糖类，例如乳糖，甘露醇糖，麦芽糖等)，透明质酸或其盐(如透明质酸钠，透明质酸钾等)，粘多糖类(如硫酸软骨素等)，聚丙烯酸钠，羧基乙烯基聚合物，交联聚丙烯酸酯等，以及其他添加剂。
通过将适量的表面活性剂或其水溶液(如果需要，当使用三环化合物(Ⅰ)冻干产品时，可用其水溶液)和诸如阻凝剂、防沫剂、等渗压剂、缓冲剂、防腐剂和/或增稠剂一类的任意添加剂加到由上述所得到的微粒(平均粒径5μm或5μm以下)三环化合物(Ⅰ)或其盐或冻干产物中，然后将生成物均匀混合，可以制造本发明的混悬组合物。
就三环化合物(Ⅰ)的稳定性而言，较佳的三环化合物(Ⅰ)或其盐是通过就地加入水介质能用作水悬浮液的组合物。
三环化合物(Ⅰ)或其盐的有效治疗剂量视不同患者的年龄和患病的种类或程度而改变，但通常的剂量为0.01-1000mg/天，较佳剂量为0.1-500mg/天，更佳剂量为0.5-100mg/天。一般说来，三环化合物(Ⅰ)或其盐的每天平均施用量为0.5mg，1mg，5mg，10mg，50mg，100mg，250mg和500mg。
含三环化合物(Ⅰ)或其盐的眼用滴剂的常用量为每只眼睛2-3滴，每天1次至数次。
本发明的混悬组合物也可使用如下列文献中公开的化合物进行制备EP-A-353678，日本专利申请HEI2(1990)-74330，PCT/GB90/01262，EP-A-413532，PC/JP91/00314，英国专利申请9012963.6，英国专利申请9014136.7，英国专利申请9014681.2，英国专利申请9014880.0，英国专利申请9014881.8，英国专利申请9015098.8，英国专利申请9016115.9，英国专利申请9016693.5，EP-A-323865，EP-A-349061，EP-A-358508，EP-A-364031，EP-A-364032，EP-A-378317，EP-A-378320，EP-A-378321，EP-A-388153，EP-A-396399，EP-A-396400，EP-A-399579，EP-A-403242，EP-A-428365，EP-A-356399，GB2225576A，EP-A-402931和EP-A-427680。
以下用实施例详述本发明。
实施例1FK506物质微粒的制备将3g FK506物质溶解于15ml乙醇中，再加10%水硬化的聚氧乙烯蓖麻油溶液( ，Nikko Chemicals Co.，Ltd.制造)或10%一油酸聚氧乙烯山梨糖醇酐20EO水溶液(吐温80，Reodol ，Kao-Atras Co.，Ltd.制造)，搅拌下各滴加6ml。然后，在25℃和缓慢搅拌下，滴加少量蒸馏水(9ml)，再在快速搅拌下，加入80ml蒸馏水，继续搅拌15分钟左右。最后，在快速搅拌下加入60ml蒸馏水，析出结晶的FK506物质，在25℃下静置过液。由此得到的悬浮液经超声波处理2分钟，将其分散，并在减压下用0.45μm孔径的过滤器(微孔公司制造)过滤，得到湿的结晶FK506物质(平均粒径0.9μm)。
按上述方法，制备各种粒径的微粒。
下面将说明本发明的配制实施例。
配方1FK506物质(平均粒径0.8μm) 1.0%硬脂酸聚烃氧基酯40(分散剂) 0.05%洁尔灭(防腐剂) 0.02%氯化钠(等渗压剂) 0.288%磷酸盐缓冲剂(pH4.5)(适量) 加至 100按已知方法将各组份混合，形成水混悬眼用滴剂。
按配方1所用方法，制备配方2至6的水混悬眼用滴剂。
配方2FK506物质(平均粒径3.0μm) 0.5%吐温80(分散剂) 0.05%聚乙烯醇(分散剂) 0.28%三氯丁醇(防腐剂) 0.5%丙三醇(等渗压剂) 2.47%磷酸盐缓冲剂(pH4.5)(适量) 加至 100配方3FK506物质(平均粒径2.0μm) 0.2%聚氧乙烯聚丙乙烯乙基醚(分散剂) 0.1%聚乙烯吡咯烷酮(分散剂) 0.06%对羟苯甲酸甲酯(防腐剂) 0.04%对羟苯甲酸丙酯(防腐剂) 0.02%丙三醇(等渗压剂) 2.47%磷酸盐缓冲剂(pH5.0)(适量) 加至 100
配方4FK506物质(平均粒径1.5μm) 0.1%吐温80 0.05%聚乙烯醇 0.28%洁尔灭 0.02%氯化钠 0.280%磷酸盐缓冲剂(pH4.5)(适量) 加至 100配方5FK506物质(平均粒径0.9μm) 0.1%吐温80 0.05%洁尔灭 0.02%磷酸盐缓冲液(pH4.5)(适量) 加至 100配方6FK506物质(平均粒径0.9μm) 0.1%吐温80 0.05%洁尔灭 0.02%氯化钠 0.288%磷酸盐缓冲液(pH4.5)(适量) 加至 100配方7FK506物质(平均粒径1.0μm) 1.0mg吐温80 1.0mg聚乙烯醇 2.8mg对羟苯甲酸甲酯 0.8mg
对羟苯甲酸丙酯 0.2mg柠檬酸 5.0mg氢氧化钠(适量，将pH调至4.5)纯化水(适量) 加至 1.0ml按常规方法将各组份混合，制备口服水混悬液。
配方8混悬组合物FK506物质(平均粒径1.0μm) 50mg吐温80 25mg羟丙基甲基纤维素(TC-5S) 150mgSimethicone(即二甲基聚硅氧烷，硅防沫剂) 2mgD-甘露糖醇 250mg分散介质对羟苯甲酸甲酯 40mg对羟苯甲酸丙酯 10mg纯化水(适量) 加至 50ml将吐温80的纯化水溶液加到FK506物质的乙醇溶液中，均匀混合，再渐渐将适量水加到生成物中，析出FK506物质。将生成的混合物搅动，浓缩，并用超声波处理。混合物混合并悬浮在羟丙基甲基纤维素和D-甘露糖醇的纯化水溶液中。将生成物倒入装有simethicone的瓶中，冷冻干燥，形成混悬组合物。
另一方面，将对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯溶解于纯化水中，形成分散介质。如果需要，可将上述分散介质加到上述混悬组合物中，制取水混悬液。
下面将以测试实施例说明本发明的效果。
1.滴眼吸收试验试验的眼用滴剂试验用的滴剂是按配方制备的眼用滴剂(1)。
试验方法将眼用滴剂在8-10周龄SD系雄性大鼠(体重275-405g)的双眼上滴5次，每隔5分钟滴一次，剂量为10μl。1小时后将大鼠杀死，提取双眼。按已知酶免疫测定方法(例如日本特批专利HEI1-92659公开的方法)，在提取的双眼的角膜、视网膜和脉络膜上，测定FK506物质的含量。
试验结果示于表1和表2，含量用平均±标准均误差表示。
试验结果表1FK506物质在角膜上的含量眼用滴剂 一小时后FK506物质的含量(ng/组织重量(g))眼用滴剂(1) 374.3±110.9表2FK506物质在视网膜和脉络膜上的含量眼用滴剂 一小时后FK506物质的含量(ng/组织重量(g))眼用滴剂(1) 22.5±1.72.口服吸收试验试验的口服剂按配方7制备的水混悬液。
试验方法将上述口服剂用纯化水稀释至FK506物质的浓度为0.064mg/ml。给6只cynomolgus猴口服该稀释液(0.32mg/kg)。
按上述酶免疫测定方法，在口服一小时后的0.5，1，2，4和6小时，测定全血中FK506物质的含量。
试验结果示表3。试验结果用平均±标准误差表示。
表3FK506物质在全血中的含量时间 在全血中的含量(ng/ml)0.5 13.38±9.881 18.65±9.362 18.63±9.894 15.33±7.776 12.45±9.33由上可见，本发明的混悬组合物提供的配制剂对内部组织的渗透性极好，特别是通过口服对内部组织和通过滴眼对眼组织的渗透性极好。
此外，本发明提供的三环化合物(Ⅰ)配制剂，其施用量很容易调整，稳定性、分散度和对眼组织的渗透性都极好，能够用于治疗眼疾，也便于儿童使用。本发明的配制剂还能吸入使用。
由于三环化合物(Ⅰ)所具有的药物活性，例如免疫抑制活性和抗菌活性等，本发明的药物配制剂可用于防治免疫中介病，例如心、肾、肝、骨髓、皮肤、角膜、肺、胰、小肠、淋巴、肌肉、神经等器官或组织移植时的排斥性;骨髓移植出现的移植物抗受体病;自身免疫病，例如风湿性关节炎，全身性红斑狼疮，Hashimoto甲状腺炎，多发性硬化症，重症肌无力，Ⅰ型糖尿病等;以及由病原菌引起的传染病。
此外，本发明的配制剂也可用于治疗和预防发炎和增生性皮肤病和免疫中介病的皮肤表现症，例如牛皮癣，特应性皮炎，接触性皮炎和湿疹性皮炎，皮脂溢性皮炎，扁平苔藓，天疱疮，大类天疱疮，大疱性表皮松解，荨麻症，血管性水肿，脉管炎，红斑，红斑狼疮，痤疮和斑形脱发;各种眼病，例如各种自身免疫病等(如角膜结膜炎，春季结膜炎，与Behcet病有关的眼色素层炎，角膜炎，疱疹性角膜炎，圆椎形角膜，营养障碍性上皮角膜，角膜白斑，眼天疱疮;角膜侵蚀性溃疡，巩膜炎，Graves眼病，Vogt-Koyanagi-Harada综合症，肉样瘤病等);导气管可逆性梗阻症，包括的疾病有气喘(例如支气管性气喘，变应性气喘，内因性气喘，外因性气喘和尘埃性气喘)，尤其是慢性或慢性顽固性气喘(如晚期气喘和导气管过敏反应)，支气管炎等;
粘膜和血管炎症，如胃溃疡，由局部缺血症和血栓造成的脉管损伤，局部缺血的肠疾病，肠炎，引起坏死的小肠结肠炎，与热灼伤有关的肠损伤，白三烯B4中介病;
肠炎变应性，例如腹腔病，直肠炎，嗜曙红胃肠炎，肥大细胞缺乏症，Crohn氏症和溃疡性结肠炎;与食物有关的变应症(由肠胃道蠕动引起的症状表现，例如偏头痛，鼻，湿疹;
肾病;例如慢性间质性肾炎，Goodpastuse综合症，溶血性尿毒综合症和糖尿病肾炎;
神经病，例如多发性肌炎，Guillain-Barre综合症，Meniere症和神经根病;
内分泌病，例如甲状腺机能亢进和Basedow病;
血液病，例如纯红细胞发育不全症，再生障碍性贫血，再生不良性贫血，特性性血小板减少性紫癜，自身溶血性贫血，粒细胞缺乏症和红细胞发生不能症;
骨骼病;例如骨质疏松症;
呼吸病，例如内样瘤病，纤维瘤肺病和特发性间质性肺炎;
皮肤病，例如皮肤肌炎，普通白斑病，普通鳞癣，光变应过敏症，皮肤T细胞淋巴瘤;
循环病，例如动脉硬化，动脉粥样硬化，主动脉炎综合症，结节性多动脉炎和非炎性心肌病;
胶原病，例如硬皮病，Wegener肉芽肿和Sjogren综合症;
肥胖症;
嗜曙红筋膜炎;
牙周病，例如龈损伤，牙周组织病，牙槽骨病，牙骨质病;
肾病综合症，例如肾小球性肾炎;
男性脱发或老年脱发;
肌肉营养不良症;
脓皮病和Sezary综合症;
活泼氧中介病，例如器官损伤，如器官(例如心，肝，肾，消化道)在保藏、移植或局部性缺血时发生的局部性缺血再灌注损伤症或局部缺血症(例如形成血栓，心肌梗塞)肠病，例如内毒素休克，假膜性结肠炎，由药物或辐射引起的结肠炎肾病，例如局部缺血性急性肾机能不全，慢性肾机能不全;肺病，例如由肺氧或药物(如强的松，博莱霉素)引起的毒素病，肺癌，肺气肿;眼病，例如白内障，铁质沉着，视网膜炎，色素病，老年黄斑变性，玻璃体癜痕形成，角膜碱灼伤;皮炎，例如多形红斑，线状IgA皮炎，水泥皮炎;以及其他疾病，例如龈炎，牙周炎，脓毒病，胰腺炎，由环境污染(例如空气污染)引起的各种疾病，衰老，癌症，癌转移，低气压病;由组胺或白三烯C4释放引起的各种疾病;等等。
此外，本发明的活性组份具有肝再生的活性和/或刺激肝肥大和肝细胞增生的活性。因此，该类化合物可用于防治肝病，例如免疫原疾病(如慢性自身免疫性肝病，例如自身免疫性肝炎，早期胆汁性肝硬变和致硬化胆管炎)，肝部分切除，急性肝坏死(例如由毒物、病毒性肝炎、休克或缺氧引起的肝坏死)，B型病毒肝炎，非A/非B型肝炎，肝硬变和肝衰竭，例如暴发性肝衰竭，晚期肝衰竭和急性转慢性肝衰竭(急性肝衰竭转慢性肝衰竭)。
此外，本发明的配制剂还可用于治疗各种疾病，因其具有有用的药物活性，例如化疗的增效作用，巨大细胞病毒感染的防治作用，消炎作用，等等。
权利要求
1.含有通式(Ⅰ)的微粒三环化合物或其药物上可接受的盐、药物上可接受的表面活性剂和任意的水介质的药物组合物，所述微粒化合物及其药物上可接受的盐的平均粒径为5μm或小于5μm，式(Ⅰ)如下
式中R1和R2、R3和R4或R5和R6每对邻位都可各自表示2个邻位氢原子或在邻位碳原子之间形成与之连接的另一键；除上述定义外，R2可表示烷基；R7表示氢，羟基，被护羟基或烷氧基，或与R1连接，可以表示氧基；R8和R9各自表示氢或羟基；R10表示氢，烷基，由1个或多个羟基取代的烷基，链烯基，由1个或多个羟基取代的链烯基，或由氧基取代的烷基；X1表示氢原子或羟基；X2表示氢原子；或X1和X2可一起表示氧基或-CH2O-；Y1表示氢原子或羟基；Y2表示氢原子；或Y1和Y2可一起表示氧基，N-NR11R12或N-OR13；R11和R12各自表示氢原子，烷基，芳基或甲苯磺酰基；R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R22和R23各自表示氢原子或烷基；R20和R21各自表示氧基，或分别表示(R20a和氢原子)或(R21a和氢原子)；R20a和R21a各自表示羟基，烷氧基或OCH2OCH2CH2OCH3，或R21a是被护羟基；或R20a和R21a可一起表示环氧环上的氧原子；n表示1，2或3；除上述定义外，Y1，Y2，R10和R23和与之连接的碳原子一起，可表示含N-，S-和/或0-的5元或6元杂环，该杂环可以是饱和的或不饱和的，并且可由1个或多个选自烷基、羟基、被1个或多个羟基取代的烷基、烷氧基，苄基和-CH2Se(C6H5)的基团取代。
2.按权利要求1的混悬组合物，其中药物上可接受的表面活性剂是非离子表面活性剂。
3.按权利要求2的混悬组合物，其中所述非离子表面活性剂是聚氧乙烯山梨糖酐脂肪酸酯。
4.按权利要求3的混悬组合物，其中所述组合物是眼用水滴剂。
5.按权利要求1至4的混悬组合物，其中所述三环化合物(Ⅰ)是按下列定义的各对邻位取代基的化合物R3和R4或R5和R6可以在与之连接的碳原子之间形成另一个键;R8和R23各自为氢原子;R9表示羟基;R10表示甲基，乙基，丙基或烯丙基;X1表示氢原子;X2表示氢原子;或X1和X2可一起表示氧基;Y1和Y2可一起表示氧基;R14，R15，R16，R17，R18，R19和R22各表示甲基;R20和R21各自表示(R20a和氢原子)或(R21a和氢原子)(其中R20a和R21a)分别表示羟基或烷氧基，或R21a表示被护羟基)，n表示1或2。
6.按权利要求1至5的混悬组合物，其中所述三环化合物(Ⅰ)是具有下列取代基定义的化合物R7表示氢原子，羟基或被护羟基，X1和X2可一起表示氧基，R20a表示甲氧基，R21a表示羟基或被护羟基。
7.按权利要求1至6的混悬组合物，其中所述三环化合物(Ⅰ)是17-烯丙基-1，14-二羟基-12-(2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基)-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环(22，3，1，04.9)二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮或17-乙基-1，14-二羟基-12-(2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基)-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环(22，3，1，04.9)二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
8.制备混悬组合物的方法，该方法包括将权利要求1的化合物(Ⅰ)或其药物上可接受的盐溶解于能溶解该化合物的有机溶剂中;将生成的溶液与药物上可接受的表面活性剂的水溶液相混合;将水加到生成的混合物中，结晶出三环化合物(Ⅰ)或其药物上可接受的盐;如果需要，将含有结晶的混合物搅动，浓缩，微粉化，得到平均粒径为5μm和小于5μm的微粒，再将该微粒冷冻干燥，得到冻干产品;如果还需要，可将水介质加到冻干产品中。
9.制备混悬组合物的方法，该方法包括将权利要求1的平均粒径为5μm或小于5μm的微粒三环化合物(Ⅰ)或其药物上可接受的盐与药物上可接受的表面活性剂相混合，如果需要，再将水介质加到生成的混合物中。
全文摘要
公开了一种混悬组合物，其含有例如FK506物质的三环化合物和药物上可接受的表面活性剂，所述三环化合物是17-烯丙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二-4-氮杂三环-[22，3，1，0，4，9]该组合物可用作口服剂或滴眼药剂，并能用于治疗各种疾病。
文档编号A61K9/00GK1061907SQ9111073
公开日1992年6月17日 申请日期1991年11月8日 优先权日1990年11月8日
发明者朝仓外雄, 小山靖人, 清田洋平, 明石喜代子, 加贺山彰, 村上喜男, 中手利臣 申请人:藤泽药品工业株式会社