3-o-烷基抗坏血酸的制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及3-0-烷基抗坏血酸的制备方法。
【背景技术】
[0002]我们所熟悉的抗坏血酸有抗氧化和捕捉游离基的作用，广泛应用于药品、食品、化妆品等领域。但其本身不稳定，脂溶性差。而通过修饰来提供其稳定性和脂溶性，特别是3-0-烷基抗坏血酸受到大家的关注。
[0003]从目前制备的3_0_烧基抗坏血酸，基本分为一步法和二步法，早期的一步法是由抗坏血酸钠在二甲亚砜和二甲基甲酰胺中用卤代烷进行烷基化(K.G.A Jackson等，Can.J.Chem，43:450,1965 ;K.Kato 等，J.Med，31:793，1988)。因引入 3 位烷氧基，得到的烷基受到限制，副产物多，因此带来了分离精制等困难，收率低等问题，还涉及大量使用溶剂萃取的难题。由日本专利特开平2005-320310公开了 3_0_烷基抗坏血酸的制备新工艺，一步生产了 3-0-烷基抗坏血酸。抗坏血酸在叔胺的存在下与烷基化试剂反应，一步生成了 3-0-烷基抗坏血酸，其优点是不使用二甲亚砜，不进行羟基保护，简便了工艺过程，缺点是产物副反应多，提取困难，大多数情况需色谱柱等处理，得率低(注:提取时需大量的乙酸乙酯)。
[0004]同样，三步法制备3-0-烷基抗坏血酸，日本专利特开平1-228977描述了第一步用丙酮和抗坏血酸在酸的存在下进行缩合，生成5，6-0-异亚丙基抗坏血酸，在第二道工序中5，6-0-异亚丙基抗坏血酸与卤代烷在二甲亚砜中反应，用乙酸乙酯提取，蒸干后用苯进行重结晶，得3-0-烷基-5，6-0-异亚丙基抗坏血酸。在第三道工序中3-0-烷基-5，6-0-异亚丙基抗坏血酸用离子交换树脂进行处理，得目的产物3-0-烷基抗坏血酸(参考日本专利特开平8-134055)。特别要指出的是，在第二道工序中使用了大量的二甲亚砜、乙酸乙酯和苯。
[0005]综上所述，第二道工序是该工艺成败的最大关键所在。二甲亚砜产生大量的废水，苯有致癌性，因此涉及了环境保护、工人的身体健康、成本收益等问题，应该避免使用该溶剂。
【发明内容】
[0006]本发明的目的就是为了解决上述问题，提供一种3-0-烷基抗坏血酸的制备方法，该3-0-烷基抗坏血酸的制备方法操作简便，不使用大量溶剂，经济、环保。
[0007]为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案:
[0008]3-0-烷基抗坏血酸的制备方法，其包括:
[0009]步骤一，抗坏血酸与丙酮缩合生成异亚丙基抗坏血酸；
[0010]步骤二，异亚丙基抗坏血酸与叔胺、烷基化试剂于溶剂中反应，生成3-0-烷基-5，6-异亚丙基抗坏血酸；
[0011]步骤三，步骤二反应结束后减压蒸出溶剂，蒸干后直接用水做溶剂进行分离提纯；
[0012]步骤四，将3-0-烷基-5，6-异亚丙基抗坏血酸在溶剂中用阳离子交换树脂脱除保护基团，生成3-0-烧基抗坏血酸。
[0013]进一步，所述叔胺采用脂肪胺或芳香族胺。
[0014]进一步，所述脂肪胺包括三乙胺、N-甲基吡啶。
[0015]进一步，所述芳香族胺包括二甲基氨基吡啶。
[0016]进一步，所述烷基化试剂采用磷酸三乙酯、甲烷磺酸酯、硫酸二乙酯、对甲苯磺酸酯中的一种。
[0017]进一步，步骤二中的溶剂为水。
[0018]进一步，步骤二中，带有保护基的抗坏血酸、烷基化试剂、叔胺的摩尔比是
1:1.1:1.Ιο
[0019]进一步，步骤四中，溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、乙睛。
[0020]本发明具有如下有益效果:
[0021]在三步法的第二道工序中，带有保护基的抗坏血酸在叔胺的存在下，同烷基化试剂反应，在不使用有机溶剂的情况下，直接使用蒸馏水提纯结晶3-0-烷基-异亚丙基抗坏血酸，简单方便地得到高收率的3-0-烷基-异亚丙基抗坏血酸，然后使用离子交换树脂进行水解，方便而定量地得到了 3-0-烷基抗坏血酸。
[0022]综上所述，本发明的优点是避免了一步法的副产物多、收率低的缺点，也解决了三步法中使用有毒有害的溶剂，也不产生大量的废水，有利于环境和工人的身体健康。同时降低了生产成本，提高了生产率，而且得到高收率高纯度的3-0-烷基抗坏血酸。
【具体实施方式】
[0023]为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
[0024]本发明的特点是在后处理时不使用有害溶剂，而是使用最经济的溶剂:水。将带有保护基的抗坏血酸、烷基化试剂、叔胺按1:1.1:1.1摩尔比在溶剂混合回流状态下反应1-6小时，反应结束后，蒸出溶剂，不经提取，直接与蒸馏水混合，结晶，晶体再水洗一次，水的用量没特别规定，一般在物料的1-3倍，干燥的结晶在溶剂中加离子交换树脂水解2小时，蒸干后用乙酸乙酯结晶，得目的产物3-0-烷基抗坏血酸。
[0025]实施例1:异亚丙基抗坏血酸的合成
[0026]将180克抗坏血酸放入750ml的丙酮中搅拌，加热到40°C的温度，加入20ml乙酰氯，继续搅拌，使之形成一层浆液，三小时后冷冻，滤出析出的结晶，用丙酮再结晶，得190克的异亚丙基抗坏血酸(熔点约为206-208°C )。
[0027]实施例2:3-0-乙基-异亚丙基抗坏血酸的合成
[0028]将43.2克异亚丙基抗坏血酸溶于350ml的乙醇中，加入三乙胺21.8克(0.22mol)进行搅拌，溶解后加入对甲苯磺酸44g(0.22mol)进行6小时的加热回流，反应后减压蒸馏出乙醇，加入150ml纯水，混合后放冷析出结晶，过滤后的结晶再进行水洗，烘干后得32克，收率65.3%o
[0029]实施例3:3-0-乙基-异亚丙基抗坏血酸的合成
[0030]将43.2克的由实施例1制得的异亚丙基抗坏血酸溶于350ml的乙醇中进行搅拌，溶解后加入三乙胺21.8克(0.22mol)，溶解后加入硫酸二乙酯33.8克(0.22mol)进行2小时的加热回流。反应后减压蒸出乙醇，加150ml的纯水，放冷后析出结晶，滤出结晶后再进行水洗，烘干后得42克，收率87.9%。
[0031]实施例4:3-0-庚基-异亚丙基抗坏血酸的合成
[0032]将43.2克由实施例1制得的异亚丙基抗坏血酸溶于250m 1的乙睛中，加入三乙胺21.8克(0.22mol)，溶解后加入甲烷磺酸庚酯42.7克(0.22mol)进行1小时的加热回流，反应后减压蒸馈后，加入150ml的纯水，放冷结晶过滤后，加入30%浓度乙醇水重结晶，过滤后结晶，烘干得43克庚醚，收率68.5%。
[0033]实施例5:保护基的水解
[0034]将上述制得的3-0-乙基-异亚丙基抗坏血酸40克溶于200ml的乙醇中，加活化后的阳离子交换树脂10克，加热回流2小时，反应后除去树脂，蒸出乙醇，真空干燥用乙酸乙酯溶解后加入正己烷析出的结晶，烘干后得3-0-烷基抗坏血酸33.3克，收率94%，纯度99.
[0035]实施例6:3-0-乙基抗坏血酸的合成
[0036]将180克的抗坏血酸放入750ml的丙酮中搅拌，加热到40°C的温度，加入20ml的乙酰氯，继续搅拌，使之形成一层泥浆状。3小时后冰冷，滤取析出的沉淀，用丙酮再结晶，得到190克形成保护基的5，6-0-异亚丙基抗坏血酸(熔点:206-208°C )。
[0037]将上述制的异亚丙基抗坏血酸43.2克(0.2mol)，放入350ml的乙醇进行搅拌。加入三乙胺21.8克(0.22mol)溶解，再加入硫酸二乙酯33.8克(0.22mol)，然后加热进行2小时的回流，反应结束后减压蒸出乙醇。趁热加入150ml的纯水，放冷后析出结晶。滤出结晶后水洗两次，烘干后得42克3-0-乙基-5.6-0-异亚丙基抗坏血酸，收率87.9% (恪点:104-105。。)。
[0038]取上述乙基化的3-0-乙基-5.6-0-异亚丙基抗坏血酸40克溶解于200ml的乙醇中，加入活化后的阳离子交换树脂10克，加入回流2小时，除去催化剂的离子交换树脂，在减压条件下浓缩，干燥后用乙酸乙酯:己烷(3:1)结晶，烘干后得33.3克3-0-乙基抗坏血酸，收率94%，再用100ml的乙酸乙酯重结晶，得30.6克，收率87%，熔点:112_114°C。
[0039]综上所述，采用本发明的方法可简化操作过程，利用带有保护基的抗坏血酸在叔胺的存在下进行取代，利用水作溶剂，轻松获得醚化物，节约了成本，提高了产物收率，尤其对必须进行大量合成的工业企业而言，本发明是比较理想的选择。
【主权项】
1.3-0-烷基抗坏血酸的制备方法，其特征在于，其包括: 步骤一，抗坏血酸与丙酮缩合生成异亚丙基抗坏血酸； 步骤二，异亚丙基抗坏血酸与叔胺、烷基化试剂于溶剂中反应，生成3-0-烷基-5，6-异亚丙基抗坏血酸； 步骤三，步骤二反应结束后减压蒸出溶剂，蒸干后直接用水做溶剂进行分离提纯； 步骤四，将3-0-烷基-5，6-异亚丙基抗坏血酸在溶剂中用阳离子交换树脂脱除保护基团，生成3_0_烧基抗坏血酸。2.根据权利要求1所述的3-0-烷基抗坏血酸的制备方法，其特征在于，所述叔胺采用脂肪胺或芳香族胺。3.根据权利要求2所述的3-0-烷基抗坏血酸的制备方法，其特征在于，所述脂肪胺包括三乙胺、N-甲基吡啶。4.根据权利要求2所述的3-0-烷基抗坏血酸的制备方法，其特征在于，所述芳香族胺包括二甲基氨基吡啶。5.根据权利要求1所述的3-0-烷基抗坏血酸的制备方法，其特征在于，所述烷基化试剂采用磷酸三乙酯、甲烷磺酸酯、硫酸二乙酯、对甲苯磺酸酯中的一种。6.根据权利要求1所述的3-0-烷基抗坏血酸的制备方法，其特征在于，步骤二中，溶剂为水。7.根据权利要求1所述的3-0-烷基抗坏血酸的制备方法，其特征在于，步骤二中，带有保护基的抗坏血酸、烷基化试剂、叔胺的摩尔比是1:1.1:1.1。8.根据权利要求1所述的3-0-烷基抗坏血酸的制备方法，其特征在于，步骤四中，溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、乙睛。
【专利摘要】本发明公开了一种3-O-烷基抗坏血酸的制备方法，该方法的特点是，使用保护基的抗坏血酸在叔胺的存在下与磷酸酯和磺酸酯或硫酸酯中的一种进行反应，反应后无需使用溶剂提取，直接使用水进行处理，使反应和后处理时间短，纯度高，并且除去了使用大量的二甲亚砜和提取溶剂。本发明所述的反应中使用溶剂可以是乙醇、甲醇、异丙醇、乙睛等，所述的烷基化试剂是磷酸酯和磺酸酯或硫酸酯等，所述的醚化后的提纯分离的溶剂是水，成本大幅度下降，既环保，又缩短了时间。
【IPC分类】C07D307/62
【公开号】CN105367524
【申请号】CN201510342640
【发明人】田军
【申请人】上海珈叶实业有限公司
【公开日】2016年3月2日
【申请日】2015年6月19日