一种手性二茂铁类p,p配体的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种手性二茂铁类P,P配体的合成方法，属于有机合成领域。该方法通过如下步骤实现：（1）以乙烯基二茂铁为起始原料，在手性催化剂的作用下，与二烷基膦反应得到(R)?1?二茂铁基乙基二烷基膦；（2）(R)?1?二茂铁基乙基二烷基膦与二乙基锌反应后与二苯基氯化膦反应得到手性二茂铁类P,P配体(R)?(?)?1?[(S)?2?(二苯基膦)二茂铁]乙基二烷基膦。本发明与现有技术相比步骤少，操作简单，产率高，更适合工业化生产。制得的手性二茂铁类P,P化合物可作为金属催化剂的配体，用于医药合成等领域。
【技术领域】
[0001 ]本发明属于有机合成领域，涉及一类有机膦化合物的合成方法，尤其涉及手性二 茂铁类P，P配体的合成方法。 一种手性二茂铁类P, P配体的合成方法
【背景技术】
[0002] 手性二茂铁类P，P配体是不对称催化氢化催化剂制备中的重要配体，与大多数双 膦配体易被氧化相比，该类双膦配体则相对稳定，在许多药物和精细化学品的合成中发挥 着重要的作用，比如（S)-异丙甲草胺、茉莉酮酸酯、维生素 H、阿格列汀和右旋美沙芬等，手 性二茂铁类P，P配体已被广泛应用于大规模不对称催化氢化反应中。
[0003] 目前，手性二茂铁类P，P配体的合成主要是通过手性1-二茂铁基乙基二甲胺(Ugi 胺)与丁基锂反应，然后经二苯基氯化膦淬灭再与二烷基膦反应得到。其中文献报道的主要 区别在于手性1-二茂铁基乙基二甲胺的合成，传统的Ugi法是以二茂铁为原料，通过乙酰基 化、红铝还原、酯化、氨解、化学拆分制备手性Ugi胺(J.Chem.Educ. 1972,49,294-296.)，该 路线需要繁琐的手性拆分重结晶过程;另外目前采用较多的策略是先制备手性1-二茂铁基 乙醇然后再合成光学纯Ugi 胺（J.Organomet.Chem. 1994,476,215-217 ; J.Am.Chem.Soc·2003，125,4404-4405;Tetrahedron:Asymmetry 2006，17，3335-3340)，尽 管该方法相比于Ugi法不需要手性拆分，但是其它反应步骤几乎相同，反应路线较长，不利 于工业化放大。
[0004] 鉴于该类化合物优越的催化活性及广阔的市场应用前景，探索更加高效、实用的 手性二茂铁双膦配体的合成方法十分必要。
【发明内容】
[0005] 本发明目的在于提供一种步骤少，操作简单，产率高，适合工业化生产手性二茂铁 类P，P配体的新合成方法。
[0006] 为实现本发明目的，本发明反应路线如下：
[0007]
R = r~Bu, Cy
[0008] 本发明反应步骤如下：
[0009] 1)在惰气保护下，向干燥反应器中依次加入乙烯基二茂铁、手性催化剂以及溶剂 甲苯，然后加入二烷基膦，升温至60~100°C反应10~12小时，然后降温冷却，向体系中滴加 水，后经萃取、干燥、重结晶得到(R)-I-二茂铁基乙基二烷基膦；
[0010] 2)在惰气保护下，向干燥反应器中加入(R)-I-二茂铁基乙基二烷基膦和溶剂乙 醚，然后加入含有二乙基锌的正己烷溶液，〇~30°C反应1~3小时后，向体系中滴加二苯基 氯化膦，滴加完毕后加热回流2~3小时，向体系中加入水淬灭，后经萃取、干燥、重结晶得到 (R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦)二茂铁]乙基二烷基膦；
[0011] 所述的二烷基膦为二叔丁基膦或者二环己基膦；
[0012] 所述的手性催化剂为(R)-3,3'_双(3,5_二甲基苯基联萘酚膦酸酯，其结 构式如T ·
[0013]
[0014] 所述的乙烯基二茂铁、手性催化剂与二烷基膦的摩尔比为1:0.01-0.1:1-1.5。 [0015]所述的（R)-I-二茂铁基乙基二烷基膦与二乙基锌的摩尔比为1:1-1.5;所述的二 乙基锌与二苯基氯化膦摩尔比为1:1-1.3。
[0016]本发明有益效果在于：1)以乙烯基二茂铁为起始原料，利用(R)-3，3 ' -双(3，5-二 甲基苯基)-?，Γ-联萘酚膦酸酯作为手性催化剂与二烷基膦进行马氏加成，改变了传统工 艺过长的反应路线与繁琐的手性拆分;2)利用二乙基锌与烷基膦的弱配位能力，选择性活 化二茂铁茂环上的活泼氢，有效的保障了目标产物的光学纯度，得到的(R)-(-)-1-[(S)-2-(^苯基勝)^茂铁]乙基^烷基勝的e. e.值尚达99%以上。该反应路线步骤少，操作fg]单， 总产率高达90 %以上，更易于工业化生产。制得的手性二茂铁类P，P化合物可作为金属催化 剂的配体，用于医药合成等领域。
【具体实施方式】
[0017]为更好地对本发明进行详细说明，举实例如下：
[0018] 实施例1
[0019] (I)(R)-I-二茂铁基乙基二叔丁基膦的合成
[0020]在氩气保护下，向干燥反应器中依次加入乙烯基二茂铁（lmOl，212g)、（R)-3,3'-双(3,5-二甲基苯基)-l，Γ-联萘酚膦酸酯(0.01m Ol，5.6g)以及lL甲苯，然后加入二叔丁基 膦（lmol，147g)，升温至60°C反应12小时，然后降温冷却，向体系中滴加水，然后分液，有机 层用无水硫酸镁干燥、过滤，减压蒸馏除去溶剂后得到黄色固体，二氯甲烷和甲醇重结晶得 到（1〇-1-二茂铁基乙基二叔丁基膦347 8，产率97%，6.6.值99.5%。3屮丽1?(4001〇^， 0)(:13)^:48.7;? NMR(400MHz ,CDCl3)，δ :4.35-4.14(m，4H，Fc-H)，4.19(m，5H，Fc-H)，3.44 (m, 1H) ,1.83(d,J = 7.2Hz,3H) ,1.13 (d , J = 79.6Hz , 18H) ； HRMS: Calcd for C2〇H3iFeP 358.1513，Found 358.1511;元素分析实测值（计算值）/%:C 67.02(67.05),H 8.70 (8.72).
[0021] (2)(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦)二茂铁]乙基二叔丁基膦的合成
[0022]在氩气保护下，向干燥反应器中加入(R)-I-二茂铁基乙基二叔丁基膦(0.9mol， 321g)和IL乙醚，然后加入IM二乙基锌的正己烷溶液(0.9111〇1，0.孔），0°(：反应3小时后，向体 系中滴加二苯基氯化膦(〇. 9mol，199g)，滴加完毕后加热回流2小时，向体系中加入水淬灭， 然后分液，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤，减压蒸馏除去溶剂后得到黄色固体，二氯甲烷 和甲醇重结晶得到（R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦）二茂铁]乙基二叔丁基膦468g，产率 96%，e.e.值99.3% · 31P 匪R(400MHz，CDC13)，S:-26.0(d，J = 50.8Hz)，49.8(d，J = 50.7?);? NMR(400MHz ,CDCl3)，δ :7.65-7.61(m，2H，Ph) ,7.35-7.14(m，8H，Ph) ,4.37-4.22 (m,3H,Fc-H) ,3.84(s,5H,Fc-H) ,3.43(m, 1H) ,1,83(m, 1H) ,1,09(dd, J = 79.6Hz, J = 10.5Hz,18H).HRMS:Calcd for C32ItoFeP2 542.1955，Found 542.1192.元素分析实测值(计 算值)/%:C 70·82(70·85)，Η 7.41(7.43)·。
[0023] 实施例2
[0024] (I) (R)-I-二茂铁基乙基二环己基膦的合成
[0025]在氩气保护下，向干燥反应器中依次加入乙烯基二茂铁（lmOl，212g)、（R)-3,3'-双(3,5-二甲基苯基)-l，Γ-联萘酚膦酸酯(0.1m Ol，55g)以及lL甲苯，然后加入二环己基膦 (lmol，198g)，升温至100°C反应10小时，然后降温冷却，向体系中滴加水，然后分液，有机层 用无水硫酸镁干燥、过滤，减压蒸馏除去溶剂后得到黄色固体，二氯甲烷和甲醇重结晶得到 (1〇-1-二茂铁基乙基二环己基膦3948，产率96%，^值99.4%。3中匪1?(4001抱，0)(：1 3)， 5:14.6;? NMR(400MHz ,CDCl3),δ :4.37-4.12(m，4H，Fc-H)，4·17(ι?，5H，Fc-H)，3 ·46(ι?，1H)， 1.92-1.03(m，25H);HRMS:Calcd for C24H35FeP 410.1826，Found 410.1823;元素分析实测 值(计算值)/%:C 70·24(70·25)，Η 8.58(8.60).
[0026] (2)(R)-(-)-1-[(S)-2_(二苯基膦)二茂铁]乙基二环己基膦的合成
[0027]在氩气保护下，向干燥反应器中加入(R)-I-二茂铁基乙基二环己基膦(0.9mol， 369g)和IL乙醚，然后加入IM二乙基锌的正己烷溶液（1.35111〇1，1.35〇,30°(：反应1小时后， 向体系中滴加二苯基氯化膦（I.7mol，376g)，滴加完毕后加热回流3小时，向体系中加入水 淬灭，然后分液，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤，减压蒸馏除去溶剂后得到黄色固体，二氯 甲烷和甲醇重结晶得到(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦)二茂铁]乙基二环己基膦518g，产率 97%，e.e.值99.2% · 31P 匪R(400MHz，CDC13)，S:-24.6(d，J = 30.2Hz) ,15. l(d，J = 30.3?);? NMR(400MHz,CDCl3)，δ:7.62-7.56(m，2H，Ph) ,7.34-7. ll(m，8H,Ph),4.38-4.13 (m,4H,Fc-H),4.18(m,5H,Fc-H),3.42(m,1H), 1.93-1.01(m,25H).HRMS:Calcd for C36H44FeP2 594.2268，Found 594.2265.元素分析实测值（计算值）/% :C 72.71(72.73),H 7.45(7.46)。
【主权项】
1. 一种手性二茂铁类P，P配体的合成方法，其特征在于，通过如下步骤实现：1)在惰气 保护下，向干燥反应器中依次加入乙烯基二茂铁、手性催化剂以及溶剂甲苯，然后加入二烷 基膦，升温至60~100°C反应10~12小时，然后降温冷却，向体系中滴加水，后经萃取、干燥、 重结晶得到(R) -1 -二茂铁基乙基二烷基膦； 2)在惰气保护下，向干燥反应器中加入(R)-1-二茂铁基乙基二烷基膦和溶剂乙醚，然 后加入含二乙基锌的正己烷溶液，0~30 °C反应1~3小时后，向体系中滴加二苯基氯化膦， 滴加完毕后加热回流2~3小时，向体系中加入水淬灭，后经萃取、干燥、重结晶得到（R)-(_)-1-[(S)-2-(二苯基膦)二茂铁]乙基二烷基膦； 所述的二烷基膦为二叔丁基膦或者二环己基膦； 所述的手性催化剂为(R)_3,3'_双(3,5_二甲基苯基)-1，Γ-联萘酚膦酸酯，其结构式 如下：2. 如权利要求1所述的手性二茂铁类Ρ，Ρ配体的合成方法，其特征在于，所述的乙烯基 二茂铁、手性催化剂与二烷基膦的摩尔比为1 : 0.01-0.1 : 1-1.5。3. 如权利要求1所述的手性二茂铁类Ρ，Ρ配体的合成方法，其特征在于，所述的(R)-1-二茂铁基乙基二烷基膦与二乙基锌的摩尔比为1 : 1-1.5;所述的二乙基锌与二苯基氯化 膦摩尔比为1 : 1-1.3。
【文档编号】C07F17/02GK105859800SQ201610228279
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年4月13日
【发明人】陈辉, 杨瑞娜, 杨振强, 孙敏青, 段征, 王从洋
【申请人】河南省科学院化学研究所有限公司