对映选择性合成Iboga类生物碱的方法
【技术领域】
[0001]本发明属于有机化学合成领域，涉及一种通过季铵盐的重排反应对映选择性合成 Iboga类生物碱的方法。
【背景技术】
[0002] Ibogaine是一种有神经作用的吲哚型生物碱。近几年发现该化合物具有脱瘾作 用，临床前研究证实能减少对可卡因与吗啡的自我摄取并减轻吗啡的戒断症状，是一种潜 在的神经递质受体调控剂的先导化合物。同家族天然产物Ibogamine也有相似的生物活性 和结构特征。
[0003] 在合成Iboga类天然产物中大部分合成路线冗长，成本较高，效率低下，很难提供 足够多的样品进行生物活性测试。
[0004] 多数合成路线只能合成单一的非手性天然产物，并不能实现结构多样性的手性合 成。
【发明内容】
[0005] 针对上述问题，本发明的目的在于提供一种通过季铵盐的重排反应对映选择性合 成Iboga类生物碱的方法，合成中的反应操作简单，可广泛推广使用，为活性测试提供足够 量的样品。
[0006] 为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
[0007] 对映选择性合成Iboga类生物碱的方法，包括以下步骤：
[0008] a)在化合物5的六氟异丙醇溶液中于室温（以下室温均指20~30°C)下加入哌啶 S4,然后使用微波照射8-20个循环，每个循环包括140-160°C微波照射10_20min和冷却至 20-70°C保持10_20min，得到化合物6;
[0009] b)在化合物6的乙二醇二甲醚溶液中于室温下依次加入对甲苯磺酰甲基异腈，叔 丁醇钾，乙醇。使用真空栗抽去反应容器内气体，再充入％，反复3次以上，室温下搅拌3-24h，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。得到化合物11和化合物12,各 化合物的化学式如下所示：
[0010]
[0011] 进一步地，步骤a)中，加入的哌啶S4与化合物5的摩尔比为(0.3~0.5): 1;步骤b) 中，加入的对甲苯磺酰甲基异腈，叔丁醇钾，乙醇与化合物6的摩尔比为：（1.2~1.5): (2~ 3):(1.5~2):1〇
[0012]对映选择性合成Iboga类生物碱的方法，包括以下步骤：
[0013] 1)在化合物5的六氟异丙醇溶液中于室温下加入哌啶S4,然后使用微波照射8-20 个循环，每个循环包括140_160°C微波照射10-20min和冷却至20-70°C保持10-20min，得到 化合物6;
[0014] 2)在PPh3EtBr的THF溶液中于室温下加入叔丁醇钾，在室温下搅拌至溶液变为橙 色，然后加入化合物6的THF溶液，并在室温下搅拌H Oh，使用水淬灭，并用CH2C12萃取，有机 层合并后干燥，纯化，得到化合物8;
[0015] 3)在化合物8的甲醇溶液中于室温下加入Pd/C，将反应容器中气体置换为氢气，于 室温下搅拌1 _24h，混合物过滤，洗涤，纯化，得到化合物Ep i i bogamine或消旋 Epiibogamine;或者
[0016] 在化合物8的乙醇溶液中于室温下加入Fe (acac )3和苯硅烷，使用真空栗抽去反应 容器内气体，再充入仏，反复3次以上，加入过氧化叔丁醇，使用真空栗抽去反应容器内气 体，再充入N 2，反复3次以上，升温至40-80 °C搅拌4-8h。反应混合物用CH2C12稀释，用水淬灭， 用含10%甲醇的CH 2C12萃取，有机层合并后干燥，纯化，得到化合物Ibogamine(或消旋 Ibogamine)与 Epiibogamine(或消方定 Epiibogamine)的混合物，
[0017] 各化合物的化学式如下所示：
[0018]
[0019]进一步地，步骤2)中，有机层合并后用无水Na2S04干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂， 剩余物使用硅胶柱色谱纯化。
[0020] 进一步地，步骤3)中单独制备化合物Epiibogamine(或消旋Epiibogamine)时，混 合物通过硅藻土过滤，使用MeOH洗涤。使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯 化；制备化合物Ibogamine(或消旋Ibogamine)与 Epiibogamine (或消旋 Epiibogamine)的混 合物时，有机层合并后使用Na2S04干燥。使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱 纯化，得到化合物Ibogamine (或消旋 Ibogamine)与 Epiibogamine (或消旋 Epiibogamine)的 混合物。该混合物使用PTLC分离。
[0021 ] 进一步地，步骤1)中，加入的哌啶S4与化合物5的摩尔比为(0.3~0.5): 1;步骤2) 中，PPh3EtBr和叔丁醇钾与化合物6的摩尔比为（2~5): (2~5): 1;步骤3)中，加入的Fe (acac)3和苯硅烷和过氧化叔丁醇与化合物8的摩尔比分别为(0.7~1): (2~4): (1.2~2): 1〇
[0022]进一步地，步骤a)和1)中，化合物5通过以下方法合成:在化合物4的1，2-二氯乙烷 溶液中于室温下依次加入三氟乙酸，甲烷磺酸和化合物S3,室温下搅拌溶解后加入 PPh3AuNTf 2和AgOTf至反应混合物中，于室温下搅拌5-16h，反应混合物使用弱碱性水溶液 (如NaHC0 3饱和水溶液，KHC03饱和水溶液)淬灭，加入AgOTf，转移至分液漏斗中剧烈震荡，得 到化合物5，各化学式如下所示：
[0023]
[0024] 进一步地，合成化合物5的上述步骤中，加入的三氟乙酸，甲烷磺酸和化合物S3与 化合物4的摩尔比为：（1~2) :(1~2):(1.5~3)山加入的??1^11犯^2和48(^占室温下搅拌 溶解后的混合物的摩尔百分数分别为1%~10%;淬灭后加入的AgOTf与淬灭后的反应混合 物的摩尔比为(1~3):1。
[0025] 本发明的方法中化合物4通过以下方法合成，其步骤包括：
[0026] 1-1)在化合物1的CH2C12溶液中于室温下依次加入二碳酸二叔丁酯，三乙胺和 DMAP。室温下搅拌4-24h。然后反应混合物以不溶于水的有机溶剂(如CH2C12)稀释，以弱酸性 水溶液(如饱和NH4C1溶液)淬灭，用不溶于水的有机溶剂(如CH2C12)萃取。有机相合并后，洗 涤，干燥，纯化，得到化合物2;
[0027] 1-2)在化合物2的THF溶液中于-78°C缓慢滴加强碱性有机碱(如LDA)，反应混合物 于该温度下搅拌〇. 5-1.5h。向该溶液中逐滴加入3-溴丙炔，之后缓慢升至室温，于室温下搅 拌2-24h。反应混合物用弱酸性水溶液(如饱和NH4C1溶液)淬灭，用不溶于水的有机溶剂(如 乙酸乙酯）萃取。有机相合并后，洗涤，干燥，除去溶剂，剩余物溶解于CH 2C12中，室温下逐滴 加入三氟乙酸，反应混合物于室温下搅拌4-24h，除去溶剂，纯化，得到化合物3;
[0028] 1-3)在化合物3的THF溶液中于0 °C加入LiAlH4，该混合物于0 °C下搅拌直至无气体 生成。之后将反应混合物升温至70-90°C搅拌0.5-4h，并再次冷却至0°C。混合物于0°C依次 加入水，NaOH或Κ0Η溶液，水淬灭。然后反应混合物过滤，洗涤，纯化，得到化合物4，
[0029] 各化合物的化学式如下所示：
[0030] ~
v 〇
[0031] 进一步地，步骤1-1)中，有机相合并后，用饱和NaCl溶液洗涤，使用无水Na2S〇4干 燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化;步骤1-2)中有机相合并后，使 用饱和NaCl溶液洗涤，使用无水Na 2S〇4干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物溶解于 CH2C12中；反应混合物于室温下搅拌4-24h后，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱 色谱纯化;步骤1-3)中，反应混合物通过硅藻土过滤，使用CH 2C12洗涤，使用旋转蒸发仪除去 溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。
[0032] 进一步地，步骤1-1)中，加入的二碳酸二叔丁酯，三乙胺和DMAP与化合物1的摩尔 比为：（1.5~4):(1~1.5):(0.5~1.5):1;步骤1-2)中，强碱性有机碱，3-溴丙炔与化合物2 的摩尔比为：（1~1.3): (2~4): 1，三氟乙酸与剩余物的摩尔比为(4~8): 1;步骤1-3)中， LiAlH4与化合物3的摩尔比为：（2~4): 1。
[0033]本发明的方法中，步骤a)和1)中，微波频率为2400-2500MHZ。
[0034]上述方法的反应式可概括如下：
[0035]
[0036] (金催化氧化端炔构建季铵盐）
[0037] 5
e
[0038] (有机小分子催化Stevens重排）
[0039]
[0040] (后续反应生成 Epi ibogamine&Ibogamine)
[0041] 本发明的技术效果如下：
[0042] 上述几种Iboga类天然产物的对映选择性合成通过金催化氧化端炔构建季铵盐， 串联新型小分子催化的Stevens重排反应
[0043]
[0044]区别于前人的研究结果，在合成的后期构建具有笼状结构的七元环，选择性切断 C-N键，生成C-C键。
[0045] U
[0046] 从季铵盐出发，发展了一种新型的小分子催化Stevens重排反应得到对映纯Iboga 生物碱关键的笼状骨架结构。同时，重排反应后的关键中间体也可做出多种衍生化产物。同 时，合成中的反应操作简单，可广泛推广使用，为活性测试提供足够量的样品。
【具体实施方式】
[0047] 为了进一步说明本发明，下面通过以下实施例进行详细说明。
[0048] 实施例1
[0049] 化合物2的合成
[0050]
[00511 仕化，日、物U4 · yg，以· Ymmol)的⑶2(Jl2( iU8mL)浴淞甲卞至Μ卜依伏那八二碳酸二 叔丁酯（12mL，52mmol)，然后加入三乙胺（3 · 6mL，26 · Ommol)和DMAP( 1 · lg，8 · 7mmol)。室温下 搅拌14h。然后反应混合物以CH2C12稀释，以饱和NH4C1溶液(50mL)淬灭，用CH 2C12 (3 X 50mL) 萃取。有机相合并后，用饱和NaCl溶液（1 OOmL)洗涤，使用无水Na2S04干燥。使用旋转蒸发仪 除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯=2:1)。得到化合物2(6.3g，产率 89% )，为一浅黄色粘稠液体。
[0052]化合物2的检测数据如下：
[0053] Rf = 0,40(Silica gel,ethyl acetate)
[0054] [a]20D =+317(c = 1.3in CHC13)
[0055] IR(neat)：vmax=2977,2929,1729,1694,1456,1416,1368,1318,1280,1259,1223, 1138,1119,1017,862,839,747cm _1
[0056] 咕 NMR(400MHz，CDC13) :S = 8.04(d，J = 8.2Hz，lH)，7.43(d，J = 7.2Hz，lH) ,7.31 (td