吲哚[1,2-a]嘧啶[4,5-b]喹啉-7,13-二酮类化合物、制备方法及其药物用图
【技术领域】
[0001 ]本发明属于医药化合物技术领域，具体涉及吲哚[1，2-a]嘧啶[4，5-b]喹啉-7，13-二酮类化合物、制备方法及其药物用途。
【背景技术】
[0002] 天然产物骨架的复杂性和丰富的官能团赋予天然类化合物独有的生物活性。因 此，从天然产物中寻找新药或先导化合物的研究是当前国内外创制新药的重要研究方向和 非常活跃的研究领域。喹唑啉和喹啉类生物碱是众多类型生物碱中的一大类，一些经典的 化合物，例如骆驼宁碱A，喜树碱，吴茱萸次碱，色胺酮等都归属于喹唑啉(喹啉)类生物碱。 这类化合物在药物研发和临床应用方面都具有重要的研究价值。
[0003] 天然产物作为先导化合物对于药物研发具有重要意义，这使得分离得到的新天然 产物和天然产物结构修饰成为热点。然而随着天然产物的开发越来越广泛和深入，从天然 产物分离得到新的骨架类化合物越来越不容易。但是，基于天然产物结构进行新的骨架合 成有可能会创造出活性更好的先导化合物或者药物，成为创新药物的来源之一。
【发明内容】
[0004] 为克服上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供吲哚[l，2_a]嘧啶[4,5_b]喹 啉-7，13-二酮类化合物、制备方法及其药物用途，具有原料廉价易得，反应条件温和，产率 高，操作简单;所合成的衍生物具有较好的抑制肿瘤细胞系和抗菌活性;还具有治疗肿瘤及 杀菌的特点。
[0005] 为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：吲哚[l，2_a]嘧啶[4,5_b]喹啉-7， 13-二酮类化合物，具有如式I中所示的结构式：
[0006]
[0007] 式I 中，R为 8-10 位上n(n = 0-3)个各自独立的取代基，CH3，F，Cl，Br，N〇2;R2Sl-Mit 上η个各自独立的取代基，η = 0-3，CH3，F，Cl，Br，N〇2; Ri为氧原子，-NNH2，-Ν0Η基团。
[0008] 所述的吲哚[1，2-a ]嘧啶[4，5-b ]喹啉-7，13-二酮类化合物的制备方法，包括以下 步骤：
[0009] 步骤1，100ml烧瓶中加入2-氨基喹啉-3-甲酸衍生物（式Π )和溶剂，滴加二氯亚 砜，搅拌加热反应温度为30~100°C，反应时间0.5~10h，反应结束直接减压除去多余的二 氯亚砜和溶剂，再向烧瓶中加入吲哚醌衍生物(式m)和溶剂在5~150°C下反应0.5~10h， 反应温度为溶剂的沸点，式Π 所示的化合物和式m所示的化合物的物质的量之比为1:1~ 10,反应结束后冷却过滤，滤饼用甲醇洗剂，得到黄色固体，即为吲哚[l，2-a]嘧啶[4,5-b] 喹啉-7，13-二酮类化合物，即式I所示化合物，R为CH3或F或Cl，或Br或N〇2。
[0010] 步骤2,501111烧瓶中加入吲哚[1，2-&]啼啶[4,5-13]喹啉-7，13-二酮类化合物和溶 剂，然后加入盐酸羟胺或者水合肼以及催化量的乙酸，式I所示化合物与盐酸羟胺或水合肼 的物质的量比为1:1~10，在10~100 °C下反应，反应1~5h后冷却，过滤，滤饼用甲醇洗，得 浅黄色固体，干燥后得到结构式为式I的化合物，RiSNOH或NNH 2。
[0011] 吲哚[1，2-a]嘧啶[4，5-b]喹啉-7，13-二酮类化合物，具体结构式如下：
[0012]当1? = 11?1=0，1?2 = !1时，所述式1中的化合物为式1所示的衍生物；
[0013]
式1
[0014] 当R = 9-F，R1 = 0，R2 = Η时，所述的式I中的化合物为式2所示的衍生物；
[0015]
式2
[0016] 当R = 9-C1，R1 = 0，R2 = Η时，所述式I中的化合物为式3所示的衍生物；
[0017]
式3
[00?8] 当R = 9-Br，R1 = 0，R2 = Η时，所述式I中的化合物为式4所示的衍生物；
[0019]
式4
[0020] 当R = 9-CH3，R1 = 0，R2 = Η时，所述式I中的化合物为式5所示的衍生物；
[0021] 式5
[0022] 当1? = 8-(：1，9-〇13，1?1=0，1?2 = !1时，所述式1中的化合物为式6所示的衍生物；
[0023]
式6
[0024] 当R = 8，9-C1，R1 = 0，R2 = Η时，所述式I中的化合物为式7a所示的衍生物；当R = 9， 10-C1，R1 = 0，R2 = H时，所述式I中的化合物为式7b所示的衍生物；
[0025]
7 a 7b 式7
[0026] 当1? = 8-(31-9-?，1?1 = 0，1?2 = !1时，所述式1中的化合物为式83所示的衍生物；当1?= 9-F-10-C1，R1 = 0，R2 = H时，所述式I中的化合物为式8b所示的衍生物8b;
[0027]
[0028] 式 8
[0029] 当R = Η，R1 = NNH2，R2 = Η时，所述式I中的化合物为式9所示的衍生物；
[0030]
式9
[0031] 当R = Η，Rl = Ν0Η，R2 = Η时，所述式I中的化合物为式10所示的衍生物；
[0032]
式10
[0033] 当R = 9-N02，R1 = 0，R2 = Η时，所述式I中的化合物为式11所示的衍生物；
[0034]
式11
[0035] 当尺=!1，1?1=0，1?2 = 2+时，所述式1中的化合物为式12所示的衍生物；
[0036]
式12
[0037]当R = Η，R1 = 0，R2 = 2-C1时，所述式I中的化合物为式13所示的衍生物； [0038]
式13
[0039 ] 当1? = !1，1?1=0，1?2 = 2-131'时，所述式1中的化合物为式14所示的衍生物；
[0040]
式14
[0041 ] 当R = Η，R1 = 0，R2 = 2-CH3时，所述式I中的化合物为式15所示的衍生物；
[0042]
式15
[0043] 上述化合物为活性成分的药物组合物。
[0044] 上述化合物为原料药的药物制剂。
[0045] 上述化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
[0046] 上述化合物在制备治疗抗菌药物中的应用。
[0047] 上述药物制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、滴丸剂、微丸剂、口服液、水针 剂、输液剂、粉针剂或冻干粉针剂。
[0048]活性测试：
[0049] 1)MTT 实验：
[0050] 处于对数生长期的A549(HCT116或MDA-MB-231)细胞按合适密度接种至96孔培养 板中，每孔15yL，放置于5 %⑶2、37 °C恒温培养箱中，培养过夜后，按照1 ΟΟμΜ、50μΜ、25μΜ、 12.5μΜ、6.25μΜ、3.125μΜ及1.56μΜ 7个浓度，每个浓度3个重复孔加药，并设空白对照，DMSO 对照及阳性对照（吉非替尼或者喜树碱），24h后加入5mg/mL的MTT(20yL/孔），继续培养 4. Oh;弃去培养上清，加入DMS0(200yL/孔），用酶标仪在490nm测定每孔吸光度值，计算对肿 瘤细胞抑制率。
[0051 ]采用以下列公式计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率（％ :
[0052] 细胞抑制率=(实验组0D值-DMS0对照组0D值)/空白对照组0D值X 100% ;然后采 用SPSS 19.0 计算 IC5Q 值。
[0053] 2)抗菌实验：
[0054] 将培养好的单克隆菌接种到96孔板中，加入各种浓度的药物，测量药物对接入菌 种的抑制活性大小，得到最小抑菌浓度。
[0055] 本发明的有益效果是：
[0056] 本发明的具体内容:提供新型结构吲哚[1，2-a ]嘧啶[4，5-b ]喹啉-7，13-二酮类化 合物的合成方法和此类化合物的抑制肿瘤细胞系和抗菌活性。
[0057] 本发明首次进行吲哚[1，2-&]嘧啶[4,5-13]喹啉-7，13-二酮类化合物的合成和抗 肿瘤、抗菌等活性研究。为了发现生物活性更好的新化合物，以便为新药开发提供基础。本 发明的目的是提供新的具有抗肿瘤、抗菌活性的新化合物。本发明采用化学合成的合成方 法，合成出了吲哚[l，2-a]嘧啶[4,5-b]喹啉-7，13-二酮类化合物。本发明采用合成的方法， 原料廉价易得，反应条件温和，