专利名称：一类氨基酸型两性水溶性手性膦配体的合成及其在不对称催化氢化中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种化学化工技术领域有机化合物及其制备方法，具体涉及一类氨基
酸型两性水溶性手性膦配体的合成及其在不对称催化氢化中的应用。
背景技术：
不对称氢化反应是工业上第一个使用的不对称催化反应，也是目前文献报道最 多、研究最深入最广泛的化学研究前沿领域之一，现已成为手性合成的核心技术。传统的 均相不对称氢化反应具有催化活性、立体选择性高，反应结果重现性好，反应条件温和等 优点，然而其难以避免的缺点是手性贵金属催化剂的分离和循环使用问题难以解决。因 此"液_液两相催化"的概念被引入，其中水_有机两相不对称催化使用水作溶剂，经济 环保，易操作，是研究最早、取得进展最大的液_液两相催化体系(Sinou， D. Adv. Synth. Catal. 2002,344,221)。其主要策略是通过设计合成小分子水溶性手性膦配体及催化剂，将 其"固定"在与产物和原料不相溶的水相而在两相(水/有机)体系中实施反应，反应结束 后通过简单的液液分离实现催化剂的回收。水溶性手性膦配体主要包括三种类型阳离子 型、阴离子型和非离子型，而对于两性离子型的水溶性手性膦配体的研究却较少。
Gilbertson等(Gi lbertson， S. R. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994， 116， 4481 ;Gilbertson， S. R. et al. J. Org. Chem. 1996,61,2922 ;Gilbertson， S. R. et al. Organometallics 1996，15,4678 ;Gilbertson， S. R. et al.J. Org. Chem. 1997,62,5557 ; Gilbertson, S. R. et al. J. Am. Chem. Soc. 2000， 122，6522)通过组合化学的方法合成了 一系列含膦的寡肽，并与铑形成配合物，利用肽链的a-螺旋结构的手性来诱导a-乙 酰氨基丙烯酸甲酯的不对称催化氢化反应，底物的转化率为100X，但产物的ee值最高 只有9 %。 Stelzer等(Stelzer， 0. et al. J. Organomet. Chem. 2000， 598， 116 ;Stelzer， 0. et al. Z. Anorg. Allg. Chem. 2001,627， 1151)合成了几种带有手性氨基酸侧链的单膦配 体，并认为这种两性膦配体在均相不对称催化反应中具有潜在的应用价值。Heinicke等 (Heinicke， J. et al. Chem. Commum. ， 2005， 262)从乙醛酸出发合成了一类三价磷原子直接 键连到氨基酸手性碳上的单膦配体，该配体在Ni催化的乙烯齐聚制备a -烯烃的反应中 表现出较高的活性，乙烯转化率88% ， a -烯烃选择性达到90% 。 Herrmann等(Herrmann, W.A.et al. J. Mol. Catal. A :Chem. 2008,283， 166)以三羟甲基膦和a-氨基酸为原料合成 了一种两性水溶性单膦配体并用于水两相丙烯氢甲酰化制丁醛的反应中，丙烯转化率达到 93%。已公开的有关氨基酸型两性膦配体的文献中采用的均为单膦配体，而带有氨基酸侧 链的手性膦配体却未见报道。
发明内容
本发明克服了现有技术的不足，本发明提出了一类氨基酸型两性水溶性手性膦配 体的合成方法，并将其用在不对称催化氢化反应中。
7
本发明以手性膦配体(2S，4S)-2-二苯膦甲基-4-二苯膦基四氢吡咯(PPM)作为 母体，将氨基酸分子组装到PPM分子中，提供了一类氨基酸型两性水溶性手性膦配体的合 成方法，并将其应用于a-脱氢氨基酸及其衍生物等含碳双键的潜手性化合物的不对称催 化氢化反应。 本发明提供一类氨基酸型两性水溶性手性膦配体及其合成中间体；
本发明提供该类新型手性膦配体的合成方法；
本发明提供该类新型手性膦配体的用途。 —类氨基酸型两性水溶性手性膦配体，这类配体以手性膦配体PPM为母体，将氨
基酸分子引入PPM分子中，其具体特征如下化学结构式
<formula>formula see original document page 8</formula>
R1、 R2为环烷基(5 7元环)，苯基，取代苯基(取代基为1 4碳的烷基、烷氧 基、卤素)，其它芳基，其它取代芳基(取代基为1 4碳的烷基、烷氧基、卤素)，W、R2可以 相同，也可以不同；R8为上式中所示的氨基酸基团；当R8中的m与n不相等时，配体中有三 个手性中心(两个在四氢吡咯环上，一个在与N连接的氨基酸侧链上)，其构型为[2S，4S， S(侧链)]，[2S，4S， R(侧链)]，[2S，4S，外消旋(侧链)]或[2R，4R， S(侧链)]，[2R，4R， R(侧链)]，[2R，4R，外消旋(侧链)];当R8中的m与n相等时，配体中有两个手性碳原子， 其构型为:(2S， 4S)，或(2R， 4R)。 在所述水溶性手性膦配体的合成过程中产生的中间体具有以下结构式
<formula>formula see original document page 9</formula> 其中R3、 R4、 R5为上式中所示的保护氨基酸基团；R6为B0C， Cbz， Fmoc， Ac， Bz等氨 基保护基；R7为Me， Et， Bn， iPr， tBu， cHex羧基保护基。
本发明提供的配体推荐
<formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 10</formula> 在合成过程中，第一步反应是先将所述反应式中的含有四氢吡咯环的手性膦配体 1与手性保护氨基酸在H0Bt， DIC或DCC存在下在有机溶剂如二氯甲烷中发生縮合反应得 到中间体2，反应温度推荐控制在0 60°C，反应时间2 10h。 所述的第二步和第三步反应是将得到的中间体2在适宜反应条件下脱去保护基 可先脱去氨基上的保护基得到中间体3，然后再脱去羧基上的保护基得配体5 ;亦可先脱去 羧基上的保护基得中间体4，再脱去氨基上的保护基得配体5;或同时脱去氨基上和羧基上 的保护基得配体5。 合成路线所使用的溶剂是四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿。 手性膦配体5a的合成路线包括如下步骤
104a 配体5b合成路线
Sb 配体5c-5e的合成路线类似5b的路线。 本发明设计合成了一类氨基酸型两性手性膦配体，可用于不对称合成反应中。一 类氨基酸型两性水溶性手性膦配体的用途，用于不对称催化反应包括不对称氢化、氢转移 和氢甲酰化反应，用于与该配体形成络合物的金属有铑(Rh)、钌(Ru)、铱(Ir)、镍(Ni)、钯 (Pd)、钴(Co)。
该化合物的铑络合物在适当溶剂中作为催化剂用于a -脱氢氨基酸及其衍生物
含双键的潜手性化合物的不对称催化氢化反应为
<formula>formula see original document page 12</formula> 其中[Rh]为离子型铑络合物，如，[(2)Rh(C0D)]+BF4—， [ (3) Rh (COD) ]+BF4—， [(4)Rh(C0D)]+BF4—或[(5)Rh(C0D)]+BF4—，由配体与铑络合物[Rh(C0D)2]+BF4—原位反应形成；或[Rh]为中性铑络合物，由配体与铑络合物[Rh(COD)ClL原位反应形成。W为H、烃基(Q C6)、苯基、取代苯基(苯基上的取代基为d C6的烃基、烃氧基以及卤素，取代基数为1 5) ;R"为H或甲基；所述的烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等，所述的烃氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基。 所使用溶剂是Q Ce的醇类溶齐U、其它有机溶齐IJ，如乙酸乙酉旨、二氯甲烷、苯，或是醇和其它有机溶剂组成的混合溶剂；催化剂用量为0. 1 1%，反应温度为0 6(TC，氢气压力1. 0 5. 0MPa，反应时间2 24h。 这种铑络合物用于a -脱氢氨基酸及其衍生物等含双键的潜手性化合物的不对
称催化氢化反应时具有较高的活性和立体选择性，ee值最高达到94 95%。 氨基酸型两性水溶性手性膦配体具有以下特点其铑络合物催化活性高，立体选
择性好，ee值达到94 95% ;在空气中较稳定，称量转移均可在空气中进行；在极性溶剂
甲醇、乙醇、水中易溶解，同时在氯仿、二氯甲烷等弱极性溶剂中也有一定溶解度；由于分子
中含有氨基酸基团，这类配体在酸性和碱性条件下均可使用；氨基酸两性分子使该类配体
形成的金属络合催化剂在回收的过程中具有独特的性质。
具体实施例方式
通过下述实施实例将有助于进一步理解本发明，但并不限制本发明内容，本发明的制备方法可进一步用代表化合物的制备过程体现如下
实施例1
2a的合成 在装有滴液漏斗、回流冷凝管和磁力搅拌的Schlenk瓶中，加入1. 19g(3. 68mmol)N-Boc-L-天冬氨酸-4-节酯(Boc-Asp (OBzl) -OH) 、0. 5g(3. 68mmozl) 1-羟基-苯并三氮唑(HOBt)和0. 46g(3. 68mmol)N， N_ 二异丙基碳二酰亚胺(DIC)，然后加入60mL脱气CH2C12搅拌溶解。滴加1.67g(3.68mmo1) (2S， 4S)-2-二苯膦甲基-4-二苯膦基四氢吡咯(PPM)的20mL CH2C12溶液，氩气氛下室温反应2h，减压抽干溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯3 : 1)，真空抽干，得白色泡沫状固体2.62g，收率93.6X。 [a]20D-25.0 ° (c 0. 5， CH2C12) 一H NMR(CDC13) :5 7.612 7. 272 (m， 25H)，5.354(d，J = 8Hz， 1H) ，5. 036 (s，2H) ，4. 682 (m， 1H) ，4. 103(m，2H) ，3. 416 (q， J =9. 5Hz， 1H) ， 3. 121 (d， J = 12Hz， 1H) ， 2. 794 2. 753 (m， 2H) ， 2. 557 (dd， J = 15. 5，CN 101775035 A 6. 0Hz， 1H) ， 2. 211 (m， 1H) ， 1. 883 1. 750 (m， 2H) ， 1. 414 (s， 9H) ;31P NMR(CDC13):S -6. 588， -8. 468， -21. 880， -22. 452 ;13C NMR : S 169. 885， 168. 760， 154. 985， 139. 103，136. 871， 136. 372， 135. 555， 133. 411 132.600,129.183,128.767 128. 262， 79. 941，66.609， 56.739， 51.274， 49.157， 37.690， 36. 447， 33. 044， 28. 263。 3a的合成 在装有磁力搅拌的Schlenk瓶中，加入0. 6g(0. 79mmol)2a和6mL三氟乙酸，氩气氛下在0"反应lh，减压抽干，加入20mL CH2C12和2mL氨水，分出CH2C12层，再用5mL水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压抽干得白色粉末状固体0.50g，收率96.5X。可不经进一步提纯直接用于下步反应。分析试样经柱层析(苯/乙醇15/1)提纯。 [a]2。。-12.5 ° (c 0. 5， CH2C12) 一H NMR(CDC13) :5 7.409 7. 261 (m， 25H)，5. 134 5. 066(m，2H) ，4. 182 (t， J = 8Hz， 1H) ， 3. 843 (m， 2H) ， 3. 364(dt， J = 11. 0， 11. 0，8. OHz， 1H) ，3. 112(td， J = 13. 5， 3. 5Hz， 1H) ， 2. 816(dt， J = 11. 0，6. 5Hz， 1H) ， 2. 590(dd， J=16. 0，5. OHz， 1H) ，2. 449(dd， J= 16. 0，9. OHz， 1H) ， 2. 260(ddd， J= 14. 0，7. 0，7. OHz， 1H)，
1. 968(m， 1H) ， 1. 854(m， 1H) ;31PNMR(CDC13) : S-5. 964，-9. 091，-22. 235，-22. 866 ;13C NMR:S 171. 479，171.185，139.046，136. 994，136. 498，136.102，135.647，133.261 132.620，129. 30 128. 115,66. 449,56. 659,51. 046,50. 434,40. 441,36. 442,35. 982,33. 074。
4a的合成 在装有磁力搅拌的Schlenk瓶中，加入O. 5gl0% Pd/C催化剂和10mL 4. 4%甲
酸_甲醇溶液，然后加入O. 5g(0.66mmol)2a的10mL 4.4%甲酸-甲醇溶液，在氩气氛下室
温搅拌2h，过滤催化剂，用10mL甲醇洗，再用20mL水洗，合并洗液，减压浓縮至5mL，用乙酸
乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，减压抽干得0. 41g，收率92. 9% 。可不经进一步提纯直接用于
下步反应。 5a的合成 在氩气保护下，将0. 5g化合物3a溶于20mL 二氯甲烷，冰盐浴冷却至_10°C ，缓慢滴加4mL三溴化硼二氯甲烷溶液(0. 846M)，滴完后(TC反应lh，然后室温再反应lh。冰浴下缓慢滴加水30ML，分液漏斗分液，水层再用15ml 二氯甲烷萃取，合并有机层，加入5mL10%NaHC03溶液，立刻有白色沉淀产生，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷洗涤，然后将滤饼减压抽干。产物经柱层析分离，得到白色固体O. 34g，收率78.5%。 [a]20D-37.5 °(c 0. 024， EtOH) ,H画R (CD3OD) : S 8. 222 (m， 1H) ， 7. 877
7. 206 (m， 20H) ， 4. 477 (m， 1H) ， 3. 395 3. 716 (m， 2H) ， 3. 445 (m， 1H) ， 2. 978 2. 756 (m， 3H)，
2. 584(m， 1H) ， 1. 726(m， 1H) ， 1. 425(m， 1H) ;31P NMR(CD3OD) : S-8. 751，-9. 519，-23. 155。
实施例2 2b的合成 在装有滴液漏斗、回流冷凝管和磁力搅拌的Schlenk瓶中，加入0. 37g(l. 22mmol)Boc-Glu(OtBu)-OH、0. 16g(1. 22mmol) 1-羟基-苯并三氮唑(HOBt)和0. 15g(1. 22,1)N，N-二异丙基碳二酰亚胺(DIC)，然后加入30mL脱气CH^l2搅拌溶解。滴加0. 55g(l. 22mmol)(2S，4S)-2-二苯膦甲基-4-二苯膦基四氢吡咯(PPM)的15mL CH2C12溶液，氩气氛下室温反应2h，减压抽干溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯3 : 1)，真空抽干，得白色晶体0.83g，收率92. 7%。
13
mp. 175 176 °C ,H NMR(CDC13) :5 7.617 7. 261 (m， 20H) ， 5. 379 (d， 1H)，
4. 366 (m， 1H) ， 4. 155 (m， 1H) ， 3. 961 (t， 1H) ， 3. 456 (m， 1H) ， 3. 162 (m， 1H) ， 2. 826 (m，) ， 2. 296 2. 204(m，3H) ， 1. 959 1. 916 (m， 2H) ， 1. 854 1. 792 (m， 1H) ， 1. 655 1.580(m，lH)，1.407(s，18H) ;31P NMR(CDC13) : S-6. 781，-8. 046，-22. 092，-22. 526。 5b的合成 在装有滴液漏斗、回流冷凝管和磁力搅拌的Schlenk瓶中，加入0. 5g化合物2b，20mL CH2C12和6. 5mL三氟乙酸，室温下搅拌4h。减压抽干溶剂和三氟乙酸，柱层析分离得到白色固体O. 32g，收率82. 7%。 ^ NMR (CD3OD) : S 7. 484 7. 272 (m， 20H) ， 4. 209 (m， 1H) ， 4. 096 (m， 1H) ， 3. 778 (m，1H) ， 3. 451 (m， 1H) ， 3. 031 (m， 1H) ， 2. 938 (m， 1H) ， 2. 345 (m， 2H) ， 2. 222 (m， 1H) ， 2. 060 (m， 1H)，
1. 925 1. 863(m，2H) ， 1. 697(m， 1H) ;31P NMR(CD3OD) : S-5. 287，-10. 280，-22. 227，-22. 515。 实施例3
2c的合成 在装有滴液漏斗、回流冷凝管和磁力搅拌的Schlenk瓶中，加入0. 234g(0. 81mmol)Boc-Asp-0tBu、0. llg(O. 81mmol) 1-羟基_苯并三氮唑(HOBt)和0. lOg(O. 81mmol)N，N' - 二异丙基碳二酰亚胺(DIC)，然后加入30mL脱气CH2C12搅拌溶解。滴加0. 37g(0. 81mmol) (2S，4S)_2_ 二苯膦甲基-4- 二苯膦基四氢妣咯(PPM)的10mLCH2Cl2溶液，氩气氛下室温反应2h，减压抽干溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯3 : l)，真空抽干，得白色晶体O. 55g，收率94.0%。 mp. 189 191 °C ;1！1 NMR(CDC13) :5 7.610 7. 290 (m， 20H) ， 5. 715 (d， 1H)，4. 330 (m， 1H) ， 4. 268 4. 142 (m， 1H) ， 3. 517 (t， 1H) ， 3. 296 (m， 1H) ， 3. 090 (m， 1H) ， 2. 878
2. 787 (m，2H) ，2. 280 2. 213 (m， 3H) ， 1. 924 (m， 1H) ， 1. 440 (s， 18H) ;31P NMR(CDC13):S -6. 150， -9. 142， -22. 246， -22. 750。 5c的合成 在装有滴液漏斗、回流冷凝管和磁力搅拌的Schlenk瓶中，加入0. 4g化合物2c，20mL CH2C12和5. OmL三氟乙酸，室温下搅拌4h。减压抽干溶剂和三氟乙酸，柱层析分离得到白色固体O. 31g，收率98. 7%。 ^ NMR(CD3OD) :5 7.489 7. 298 (m， 20H) ， 4. 191 (m， 1H) ， 3. 742 (m， 2H) ， 3. 351 (m，1H) ， 2. 912 (m， 1H) ， 2. 874 (m， 1H) ， 2. 759 (m， 1H) ， 2. 410 (m， 1H) ， 2. 157 (m， 1H) ， 1. 961 (m， 1H)，1.733(m，lH) ;31P NMR(CD3OD) : S-6. 103，-7. 603，-21. 013，-21. 777。
实施例4
2d的合成 在装有滴液漏斗、回流冷凝管和磁力搅拌的Schlenk瓶中，加入0. 14g(0. 48mmol)Boc-D-Asp-OtBu、0. 065g(0. 48mmol) 1_羟基-苯并三氮唑(HOBt)和0. 060g(0. 48mmol)N， N' - 二异丙基碳二酰亚胺(DIC)，然后加入30mL脱气CH2C12搅拌溶解。滴加0. 22g(0. 48,1) (2S，4S)-2- 二苯膦甲基+ 二苯膦基四氢妣咯(PPM)的10mL CH2C12溶液，氩气氛下室温反应2h，减压抽干溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯3 : l)，真空抽干，得白色晶体0. 33g，收率94. 30% 。
14
mp. 190 192 °C ;1！1 NMR(CDC13) :5 7.580 7. 346 (m， 20H) ， 5. 860 (d， 1H)，4. 373(m， 1H) ，4. 123(m，2H) ，3. 496(m， 1H) ，3. 351 3. 268 (m， 2H) ， 2. 853 2.731(m，2H) ，2. 583(m， 1H) ， 1. 904(t， 1H) ， 1. 752(m， 1H) ， 1. 428 1.412(d，18H) ;31P NMR(CDC13):S -6. 405， -8. 575， -22. 206， -22. 381。
5d的合成 在装有滴液漏斗、回流冷凝管和磁力搅拌的Schlenk瓶中，加入0. 25g化合物2d，20mL CH2C12和4. OmL三氟乙酸，室温下搅拌4h。减压抽干溶剂和三氟乙酸，柱层析分离得到白色固体O. 19g，收率95. 0%。 ^ NMR(CD3OD) :57.701 7. 190 (m， 20H) ， 4. 201 (m， 1H) ， 3. 546 (m， 2H) ， 3. 234 (m，1H) ， 2. 909 (m， 1H) ， 2. 853 (m， 1H) ， 2. 746 (m， 1H) ， 2. 310 (m， 1H) ， 2. 086 (m， 1H) ， 1. 879 (m， 1H)，
1. 773 (m， 1H) ;31P NMR(CD3OD) : S -8. 293， -22. 182。
实施例5 2e的合成 在装有滴液漏斗、回流冷凝管和磁力搅拌的Schlenk瓶中，加入0. 24g(0. 79mmol)Boc-Glu-OtBu、0. 107g(0. 79mmol)1_羟基-苯并三氮唑(HOBt)和0.lOg(O. 79mmol)N， N' - 二异丙基碳二酰亚胺(DIC)，然后加入30mL脱气CH2C12搅拌溶解。滴加0. 36g(0. 79mmol) (2S，4S)-2- 二苯膦甲基-4- 二苯膦基四氢妣咯(PPM)的15mL CH2C12溶液，氩气氛下室温反应2h，减压抽干溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯3 : l)，真空抽干，得白色晶体0. 54g，收率92. 0% 。 mp. 137 139 °C ;1！1 NMR(CDC13) :5 7.589 7. 316 (m， 20H) ， 5. 212 (d， 1H)，4. 183 (m， 1H) ， 4. 048 (m， 1H) ， 3. 531 (m， 1H) ， 3. 312 (m， 1H) ， 3. 149 (m， 1H) ， 2. 823 (m， 1H)，
2. 321 2. 174 (m， 2H) ， 2. 174 1. 898 (m， 4H) ，1.813 (m， 1H) ， 1. 424 1. 395 (m， 18H) ;31PNMR(CDC13) : S -6. 625， -8. 884， -22. 687， -22. 870。 5e的合成 在装有滴液漏斗、回流冷凝管和磁力搅拌的Schlenk瓶中，加入0. 4g化合物2e，20mL CH2C12和6. OmL三氟乙酸，室温下搅拌4h。减压抽干溶剂和三氟乙酸，柱层析分离得到白色固体0. 32g，收率75. 2% 。 'H NMR(CD3OD) :5 7.561 7. 292 (m， 20H) ， 4. 171 (m， 1H) ， 4. 096 (m， 1H) ， 3. 778 (m，1H) ， 3. 451 (m， 2H) ， 3. 184 (m， 1H) ， 3. 005 (m， 1H) ， 3. 223 (m， 1H) ， 2. 721 (m， 1H) ， 2. 319 (m， 1H)，2. 143(m，lH)，1.981(m，lH)，1.833(m，lH) ;31P NMR(CD3OD) : S-6. 388，-7. 654，-22. 122。
实施例6 配体2a的铑络合物催化氢化a -乙酰氨基肉桂酸甲酯 将1. lmg(O. 0025,1) [Rh(C0D)2]+BF4—和2. lmg(O. 00275,1)的配体2a溶于0. 5mL脱氧甲醇，氩气氛下室温搅拌15min，然后加入52. 2mg(0. 25mmol) a -乙酰氨基肉桂酸甲酯的0. 5mL甲醇溶液。将上述溶液转移至50mL高压釜，用氢气置换3次，然后充入氢气至2. Oatm， 25t:反应2h。开釜，底物的转化率和产物的ee值在SP2100A型气相色谱仪上用CP-Chrialsil-L-Val(25mX0. 25mm)手性柱分析，转化率100%， ee值为86. 3%。
实施例7 配体2e的铑络合物催化氢化a -乙酰氨基肉桂酸甲酯
将1. lmg(O. 0025,1) [Rh(C0D)2]+BF4—和2. lmg(O. 00284,1)的配体2e溶于0. 5mL脱氧乙酸乙酯，氩气氛下室温搅拌15min，然后加入52. 2mg(0. 25mmol) a -乙酰氨基肉桂酸甲酯的0. 5mL乙酸乙酯溶液。将上述溶液转移至50mL高压釜，用氢气置换3次，然后充入氢气至1. 5atm，25t:反应2. 5h。开釜，底物的转化率和产物的ee值在SP2100A型气相色谱仪上用CP-Chrialsil-L-Val(25mX0. 25mm)手性柱分析，转化率100%， ee值为94. 4%。 实施例8 配体5a的铑络合物催化氢化a -乙酰氨基肉桂酸甲酯 将1. lmg(O. 0025,1) [Rh(C0D)2]+BF4—和1. 6mg(0. 00275,1)的配体5a溶于0. 5mL脱氧甲醇，氩气氛下室温搅拌15min，然后加入52. 2mg(0. 25mmol) a -乙酰氨基肉桂酸甲酯的0. 5mL甲醇溶液。将上述溶液转移至50mL高压釜，用氢气置换3次，然后充入氢气至1. 5atm， 25t:反应2. 5h。开釜，底物的转化率和产物的ee值在SP2100A型气相色谱仪上用CP-Chrialsil-L-Val(25mX0. 25mm)手性柱分析，转化率100%， ee值为92. 0%。
实施例9 配体5b的铑络合物催化氢化a -乙酰氨基肉桂酸甲酯 将1. lmg(O. 0025,1) [Rh(C0D)2]+BF4—和1. 6mg(0. 00275,1)的配体5b溶于0. 5mL脱氧甲醇，氩气氛下室温搅拌15min，然后加入52. 2mg(0. 25mmol) a -乙酰氨基肉桂酸甲酯的0. 5mL甲醇溶液。将上述溶液转移至50mL高压釜，用氢气置换3次，然后充入氢气至1. 5atm，25t:反应2. 5h。开釜，底物的转化率和产物的ee值在SP2100A型气相色谱仪上用CP-Chrialsil-L-Val(25mX0. 25mm)手性柱分析，转化率100%， ee值为92. 0%。
实施例10 配体5c的铑络合物催化氢化a -乙酰氨基肉桂酸甲酯 将1. lmg(O. 0025,1) [Rh(C0D)2]+BF4—和1. 6mg(0. 00275,1)的配体5c溶于0. 5mL脱氧甲醇，氩气氛下室温搅拌15min，然后加入52. 2mg(0. 25mmol) a -乙酰氨基肉桂酸甲酯的0. 5mL甲醇溶液。将上述溶液转移至50mL高压釜，用氢气置换3次，然后充入氢气至1. 5atm， 25t:反应2. 5h。开釜，底物的转化率和产物的ee值在SP2100A型气相色谱仪上用CP-Chrialsil-L-Val(25mX0. 25mm)手性柱分析，转化率100%， ee值为94. 6%。
实施例11 配体5d的铑络合物催化氢化a -乙酰氨基肉桂酸甲酯 将1. lmg(O. 0025,1) [Rh(C0D)2]+BF4—和1. 6mg(0. 00275,1)的配体5d溶于0. 5mL脱氧甲醇，氩气氛下室温搅拌15min，然后加入52. 2mg(0. 25mmol) a -乙酰氨基肉桂酸甲酯的0. 5mL甲醇溶液。将上述溶液转移至50mL高压釜，用氢气置换3次，然后充入氢气至1. 5atm， 25t:反应2. 5h。开釜，底物的转化率和产物的ee值在SP2100A型气相色谱仪上用CP-Chrialsil-L-Val(25mX0. 25mm)手性柱分析，转化率100%， ee值为93. 6%。
实施例12 配体5e的铑络合物催化氢化a -乙酰氨基肉桂酸甲酯 将1. lmg(O. 0025,1) [Rh(C0D)2]+BF4—和1. 6mg(0. 00275,1)的配体5e溶于0. 5mL脱氧甲醇，氩气氛下室温搅拌15min，然后加入52. 2mg(0. 25mmol) a -乙酰氨基肉桂酸甲酯的0. 5mL甲醇溶液。将上述溶液转移至50mL高压釜，用氢气置换3次，然后充入氢气至1. 5atm， 25t:反应2. 5h。开釜，底物的转化率和产物的ee值在SP2100A型气相色谱仪上用CP-Chrialsil-L-Val(25mX0. 25mm)手性柱分析，转化率100%， ee值为94. 7%。
权利要求
一类氨基酸型两性水溶性手性膦配体，这类配体以手性膦配体PPM为母体，将氨基酸分子引入PPM分子中，其具体特征如下化学结构式R1、R2为环烷基(5～7元环)，苯基，取代苯基(取代基为1～4碳的烷基、烷氧基、卤素)，其它芳基，其它取代芳基(取代基为1～4碳的烷基、烷氧基、卤素)，R1、R2可以相同，也可以不同；R8为上式中所示的氨基酸基团；当R8中的m与n不相等时，配体中有三个手性中心(两个在四氢吡咯环上，一个在与N连接的氨基酸侧链上)，其构型为[2S，4S，S(侧链)]，[2S，4S，R(侧链)]，[2S，4S，外消旋(侧链)]或[2R，4R，S(侧链)]，[2R，4R，R(侧链)]，[2R，4R，外消旋(侧链)]；当R8中的m与n相等时，配体中有两个手性碳原子，其构型为(2S，4S)，或(2R，4R)。F2009102564135C00011.tif
2. 根据权利要求1所述的氨基酸型两性水溶性手性膦配体，其特征在于在所述水溶性手性膦配体的合成过程中产生的中间体具有以下结构式<formula>formula see original document page 3</formula>其中R3、 R4、 R5为上式中所示的保护氨基酸基团；R6为B0C， Cbz， Fmoc， Ac， Bz等氨基保 护基；R7为Me， Et， Bn， iPr， tBu， cHex羧基保护基。
3.根据权利要求2所述的氨基酸型两性水溶性手性膦配体，其特征在于所述手性膦 配体的合成路线如下
4. 根据权利要求3所述的氨基酸型两性水溶性手性膦配体，其特征在于手性膦配体的合成路线的第一步反应是先将反应式中的含有四氢吡咯环的手性膦配体1与手性保护氨基酸在HOBt，DIC或DCC存在下在有机溶剂如二氯甲烷中发生縮合反应得到中间体2，反 应温度推荐控制在0 60°C，反应时间2 10h。
5. 根据权利要求3所述的氨基酸型两性水溶性手性膦配体，其特征在于所述的第二 步和第三步反应是将得到的中间体2在适宜反应条件下脱去保护基可先脱去氨基上的保 护基得到中间体3，然后再脱去羧基上的保护基得配体5 ;亦可先脱去羧基上的保护基得中 间体4，再脱去氨基上的保护基得配体5 ;或同时脱去氨基上和羧基上的保护基得配体5。
6. 根据权利要求3所述的氨基酸型两性水溶性手性膦配体，其特征在于合成路线所使用的溶剂是四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或甲醇。
7. 根据权利要求3所述的氨基酸型两性水溶性手性膦配体，其特征在于手性膦配体 的合成路线包括如下步骤<formula>formula see original document page 5</formula>
8. —类氨基酸型两性水溶性手性膦配体的用途，其特征在于用于不对称催化反应 包括不对称氢化、氢转移和氢甲酰化反应，用于与该配体形成络合物的金属有铑(Rh)、钌 (Ru)、铱(Ir)、镍(Ni)、钯(Pd)、钴(Co)。
9. 根据权利要求8所述的氨基酸型两性水溶性手性膦配体的用途，其特征在于该化 合物的铑络合物在适当溶剂中作为催化剂用于a-脱氢氨基酸及其衍生物含双键的潜手 性化合物的不对称催化氢化反应为<formula>formula see original document page 6</formula>NHAc NHAc其中[Rh]为离子型铑络合物，如，[(2)Rh(C0D)]+BF4—， [ (3) Rh (COD) ]+BF4—， [(4) Rh(C0D)]+BF4—或[(5)Rh(C0D)]+BF4—，由配体与铑络合物[Rh(C0D)2]+BF4—原位反应形成；或 [Rh]为中性铑络合物，由配体与铑络合物[Rh(COD)ClL原位反应形成。W为H、烃基(Q C6)、苯基、取代苯基(苯基上的取代基为d C6的烃基、烃氧基以及卤素，取代基数为1 5) ;R"为H或甲基；所述的烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基，所述的烃氧 基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基。
10.根据权利要求9所述的氨基酸型两性水溶性手性膦配体的用途，其特征在于其 溶剂是Q C6的醇类溶剂、其它有机溶剂，如乙酸乙酯、二氯甲烷、苯等，或是醇和其它有 机溶剂组成的混合溶剂；催化剂用量为0. 1 1%，反应温度为0 6(TC，氢气压力1. 0 5. 0MPa，反应时间2 24h。
全文摘要
本发明涉及一类氨基酸型两性水溶性手性膦配体的合成及其在不对称催化氢化中的应用，这类配体以手性膦配体PPM为母体，将氨基酸分子引入PPM分子中，并提供了手性双膦配体及其合成中间体，本发明所设计的配体可应用于各种金属催化的不对称合成反应中，包括不对称催化氢化、氢转移、氢甲酰化等反应，特别是在α-脱氢氨基酸及其衍生物等的不对称氢化反应中具有较高的活性和立体选择性。
文档编号C07B41/06GK101775035SQ20091025641
公开日2010年7月14日 申请日期2009年12月25日 优先权日2009年12月25日
发明者刘国兵, 金欣 申请人:青岛科技大学