一种新型多功能膦/酰胺配体催化剂及其合成和应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种新型催化剂合成技术领域，更具体地，设及一种新型多功能麟/酷 胺配体催化剂及其合成和应用。
【背景技术】
[0002] 合成稳定、低成本和高效率的手性配体及催化剂的设计一直是不对称催化领域的 核屯、任务之一，而发展新的催化体系，研究配体结构与催化性能之间的关系更具有重要的 意义。在对手性配体及其催化性能关系的研究过程中，人们发现最直接影响配体催化效果 的因素主要包括配体骨架的刚性、配体的空间立体结构和配位原子的电子效应等。而在手 性配体的设计方面，不管是双麟配体、麟/亚胺配体还是麟/酷胺配体，其和金属络合催化不 对称締丙基烷基化、不对称氨化、共辆加成及不对称环丙烷化等反应时，与底物活化的方式 大都通过W下两种单活化方式进行：（a)反应活性较低的亲电试剂与手性金属Lewis酸结 合，从而被活化，然后亲核试剂与此"活化配合物"反应，生成对映异构体过量的产物；（b)反 应活性较低的亲核试剂与手性金属Lewis酸结合，从而被活化，然后亲电试剂与此"活化配 合物"反应，生成对映异构体过量的产物。然而，有许多不对称反应活性很低，W至于仅仅活 化其中一个底物仍然难W获得相应的产物。因此在催化不对称合成领域中，从能诱导反应 具有高活性和高立体选择性的角度来考虑，通过两个不同催化剂的组合形成一个大的双功 能催化体系，使得亲电和亲核底物能够被分别活化是未来研究的导向之一。此催化体系除 了含有活化亲核试剂的81-011^1〇3/16￥13碱外，还含有活化亲电试剂的1^6￥13酸，它们之间相 互作用共同控制反应的中间过渡态，有效地产生相应手性环境，如附图1所示(附图1来自于 参考文献：（a)化ull,D.H. ;Abraham,C.J. ;Sce;rba,M.T. ;Alden-Danfo;rth,E.T. ;Lectka, T.Acc.Chem.Res. 2008，41，655-663. (b)下奎岭；范青华《不对称催化新概念与新方法》，化 学工业出版社(北京），2008:9.)。
[0003] 奎宁、奎尼下、辛可宁和辛可尼下均是从金鸡纳树皮中提取得到的一类金鸡纳生 物碱，通常作为手性选择剂应用于手性分析领域，O-氨基酸中除了甘氨酸之外，都是具有手 性的，其衍生物也被广泛应用于催化不对称反应领域。但是，目前未见将生物碱和O-氨基酸 通过多步简单反应合成新颖的多功能麟/酷胺配体催化剂的相关技术报道。
【发明内容】
[0004] 本发明要解决的技术问题是针对现有手性配体催化剂及催化体系的技术不足，提 供一种新型多功能麟/酷胺配体催化剂，基于本发明提供的配体催化剂，可和金属Lewis酸 络合形成一个新的催化体系即:Br0iisted/LewiS碱-LewiS酸体系，此体系对参与反应的亲核 试剂和亲电试剂同时进行活化，共同控制反应中的过渡态，能有效的产生相应手性环境。
[0005] 本发明要解决的另一技术问题是提供所述新型多功能麟/酷胺配体催化剂的合成 方法。
[0006] 本发明要解决的还一技术问题是提供所述新型多功能麟/酷胺配体催化剂的应 用。
[0007]本发明的目的通过W下技术方案予W实现：
[000引提供一种生物碱和a-氨基酸衍生的新型多功能麟/酷胺配体催化剂，所述催化剂 具有式(I)或（H)所示的结构：
[0010] 其中，式（I)中，R为山]?6、811、化、1口'或巧11。
[0011] 本发明同时提供所述生物碱和a-氨基酸衍生的新型多功能麟/酷胺配体催化剂的 合成方法，包括W下步骤：
[001^SI.生物碱和a-氨基酸合成Boc保护的酷胺中间体；
[0013] S2.将步骤Sl所得酷胺中间体溶于二氯甲烧中，在冰浴条件下将=氣乙酸的二氯 甲烧分批加入酷胺中间体的二氯甲烧溶液，所得体系在常溫下揽拌过夜；
[0014] S3.向步骤S2所述体系中加入饱和的化肥化溶液至无气泡产生，用C此Cb萃取，合 并有机相，干燥旋转得浓缩液；
[001引S4.在化的保护下，将步骤S3所述浓缩液溶于二氯甲烧中，然后依次加入邻二苯基 麟苯甲酸、DCC、DMAP和二异丙基乙胺，室溫下揽拌至反应完全，用饱和的碳酸钢泽灭反应， 用C出C12萃取，合并有机相，干燥后减压浓缩；
[0016] S5.经硅胶短柱洗脱，减压浓缩即得。
[0017] 优选地，所述生物碱包括但不限于奎宁、奎尼下、辛可宁或辛可尼下。
[001引优选地，步骤S5所述洗脱是采用化OAc:MeOH:化3N= 15:1:0.05作为洗脱剂。
[0019] 本发明同时提供所述新型多功能麟/酷胺配体催化剂的的应用，具体是将此麟/酷 胺配体催化剂和金属16￥13酸络合可形成一个新的催化体系即8『0118￡6(1/16￥13碱-1^6￥13酸 体系用于催化不对称反应。
[0020] 本发明具有W下有益效果：
[0021] 本发明提供了一类新的麟/酷胺配体催化剂，通过科学设计催化剂的分子结构，使 其可W很好地与金属LewiS酸络合可形成一个新的催化体系即陆misted/LewiS碱-LewiS酸 体系，此体系对参与反应的亲核试剂和亲电试剂同时进行活化，共同控制反应中的过渡态， 能有效的产生相应手性环境;具有特有的刚性和空间立体结构，W及可W在氨基酸衍生的 麟/酷胺配体部分对电子效应和位阻大小进行精细调控W适合和金属配位，运一点对于催 化剂的分子设计非常重要，因为不对称反应的多样性，不存在能应用于所有反应的单一催 化体系，当金鸡纳生物碱和a-氨基酸衍生的麟/酷胺配体和金属Lewis酸作用不同的反应 时，有更多的空间修饰其结构和改变金属Lewis酸W获得高的选择性。
[0022] 本发明麟/酷胺配体催化剂具有很大的实用和潜在价值，与不同金属结合不仅可 W催化[3+2]的环加成反应、[2+2]的环加成反应、Conia-Ene反应及串联反应等，还可W催 化各种不饱和键如幾基、締控、烘基、亚胺的氨化。
[0023] 为获得所述麟/酷胺配体催化剂，本发明通过将生物碱和a-氨基酸结合，经多步简 单反应合成了所述新颖的多功能麟/酷胺配体催化剂。奎宁、奎尼下、辛可宁和或辛可尼下 等生物碱均是从金鸡纳树皮中提取得到的一类金鸡纳生物碱，具有特殊的刚性和空间立体 结构，本发明创造性地发挥金生物碱分子骨架中的桥头氮原子不仅可W通过O键与金属配 位，也可W作为Bronsk'd/Lewis碱活化一些亲核试剂的优越性，将其与不同取代的a-氨基酸 合成了所述催化剂，广泛应用于催化不对称反应领域。
[0024] 本发明不仅为麟/酷胺配体催化剂提供了一类新成员，并为合成麟/酷胺配体催化 剂提供了一种新方法，而且为开展其他类型不同、结构新颖独特的麟/酷胺配体催化剂的合 成及其在不对称催化反应领域的应用研究开辟了一条途新径。
【附图说明】
[0025] 图1具有代表性的不对称双活化催化模式示意图。
[0026] 图2本发明麟/酷胺配体催化剂合成路线图（式(I)所示结构的催化剂）。
[0027] 图3本发明麟/酷胺配体催化剂合成路线图（式（n)所示结构的催化剂）。
[0028] 图4利用本发明麟/酷胺配体催化剂和碳酸银协同催化偶氮甲碱叶立德和马来酸 二乙醋环加成反应的路线图。
[0029] 图5本发明麟/酷胺配体催化剂的底物适应性研究反应路线图。
[0030] 图6利用本发明麟/酷胺配体催化剂催化[2+2]环加成反应的路线图。
[0031] 图7利用本发明手性麟/酷胺配体和金属(Cu、Pd、Au等试剂)协同催化末端烘基及 联締底物的Conia-Ene反应路线图。
[0032] 图8利用本发明手性麟/酷胺配体和金属(Cu、Pd、Au等试剂)协同催化形成不对称 碳-碳单键的反应路线图。
[0033] 图9利用本发明手性麟/酷胺配体和金属络合通过双活化策略催化各种不饱和键 如幾基、締控、烘基、亚胺等底物获得高的对映选择性及区域选择性反应路线图。
【具体实施方式】
[0034] 下面结合具体实施例进一步说明本发明。下述实施例仅用于示例性说明，不能理 解为对本发明的限制。除非特别说明，下述实施例中使用的试剂原料为常规市购或商业途 径获得的试剂原料，除非特别说明，下述实施例中使用的方法和设备为本领域常规使用的 方法和设备。
[0035] 实施例1代表性麟/酷胺配体催化剂Ia的合成
[0036] 合成路线图如附图2所示。
[003引将合成的Boc保护的酷胺中间体la'（0.5mmol，225mg)(此中间体的合成参考文献：Zhu,Q. ;Lu,Y. ,Angew.Qiem.Int.Ed. 2010,49,7753.)溶于二氯甲烧（3.OmL)中加入到50mL 的圆底烧瓶中，然后在冰浴下分批加入S氣乙酸(0.5mL)的二氯甲烧(2.OmL)溶液，在常溫 下揽拌过夜，TLC板检测原料消耗完毕后，向反应体系中加入饱和的化肥化溶液至无气泡产 生，用C出Cl2(IOmL)萃取3次，合并有机相，干燥旋转得浓缩液，此浓缩液没有柱层析，直接用 于下一步反应。在化的保护下，将上步获得的浓缩液溶于二氯甲烧（15mL)中，加入到50mL的 圆底烧瓶中，然后向反应瓶中依次加入邻二苯基麟苯甲酸(O.Smmol,153mg)、DCC(l.2mmol, 124mg)，DMAP(0.25mmol,31mg)，二异丙基乙胺（I.Ommol,0.22mL)，室溫揽拌化后，TLC检测 至原料反应完全，用饱和的碳酸钢泽灭反应，用C出Cb(IOmL)萃取3次，合并有机相，无水 Na2S04干燥，减压浓缩，用化OAc:MeOH:EtsN= 15:1:0.05作为洗脱剂，硅胶短柱洗脱，减压浓 缩得到白色固体物质la(223mg，70%)。
[0039] Mp.l29-130°C;[a]D3〇 = -11.7k0.53,Ol2Cl2);iH-Mffi(400MHz，CDCl3)S8.71(d，J = 4.4Hz，lH)，8.41(dJ= 8.4Hz，lH)，8.11(dJ=