C的制作方法

专利名称：C的制作方法
技术领域：
本发明的背景发明领域本发明涉及C1-对称性双膦配体及相应催化剂，并且涉及其在不对称合成中的用途，该不对称合成包括前手性烯烃的对映体选择性氢化以制备药学上有用的化合物，包括(S)-(+)-3-(氨基甲基)-5-甲基-己酸， 其通常被称为普加巴林。
背景技术：
在发展用以产生具有希望活性的对映体过量的化合物的新颖过渡金属催化不对称反应中，手性膦配体扮演了重要的角色。在二十世纪70年代晚期使用手性双膦作为过渡金属配体完成了烯酰胺底物的不对称氢化反应的首次成功尝试。参见，例如B.D.Vineyard等人于J.Am.Chem.Soc.99(18)5946-52(1977)；W.S.Knowles等人于J.Am.Chem.Soc.97(9)2567-68(1975)中的阐述。由于这些首次公布的报告，使涉及用于不对称氢化反应及其它手性催化转化的新颖手性双膦配体的合成的研究蓬勃发展。参见I.Ojima编辑的Catalytic AsymmetricSynthesis(1993)；D.J.Ager编辑的Handbook of ChiralChemicals(1999)。
某些开发用于不对称氢化反应的最有效且广泛使用的配体包括BPE配体(例如，(R，R)-Et-BPE或(+)-1，2-双((2R，5R)-2，5-二乙基磷杂环戊基(phospholano))乙烷)；DuPhos配体(例如，(R，R)-Me-DUPHOS或(-)-1，2-双((2R，5R)-2，5-二甲基磷杂环戊基)苯)；及BisP*配体((S，S)-1，2-双(叔丁基甲基膦基)乙烷)。参见，例如M.J.Burk的Chemtracts11(11)787-802(1998)；M.J.Burk等人的Angew Chem.，(Int.Ed.37(13/14)1931-33(1998))；M.J.Burk等人的J.Org.Chem.63(18)6084-85(1998)；M.J.Burk等人的J.Am.Chem.Soc.120(18)4345-53(1998)；M.J.Burk等人的J.Am.Chem.Soc.117(15)4423-24(1995)；M.J.Burk等人的J.Am.Chem.Soc.115(22)10125-38(1993)；W.A.Nugent等人的Science259(5094)479-83(1993)；M.J.Burk等人的TetrahedronAsymmetry2(7)569-92(1991)；M.J.Burk的J.Am.Chem.Soc.113(22)8518-19(1991)；T.Imamoto等人的J.Am.Chem.Soc.120(7)1635-36(1998)；G.Zhu等人的J.Am.Chem.Soc.119(7)1799-800(1997)。
BPE、DUPHOS、BisP*及相关配体在不对称氢化反应中的成功除其它因素外尤其归因于其C2-对称性结构的刚性。如

图1中所示，当膦配体结构(例如，BisP*)结合至过渡金属(例如，Rh)时，将该膦配体结构的空间区域分为四个象限，导致交互受阻和未受阻象限。该结构特点推动了用于某些底物-包括烯酰胺、烯醇酯及琥珀酸酯)的不对称氢化反应的双膦配体及相应催化剂的设计-并可能延缓了非-C2-对称性(即，C1-对称性)双膦配体的开发。
最近，研究者阐述了适用于不对称转化(包括对映体选择性氢化反应)中的C1-对称性双膦配体及相应催化剂。参见，例如2002年10月3日公开的共同转让的美国专利申请第2002/0143214A1号及2003年4月17日公开的共同转让的美国专利申请第2003/0073868号，其全部内容为各种目的以引用的方式并入本文中。如图2中所示，当这些由(叔丁基-甲基-磷基)-(二-叔丁基-磷基(phosphanyl))-乙烷代表的配体结合至过渡金属(例如，Rh)时，展示三受阻的象限立体环境。然而，人们仍不了解C1-对称性双膦配体及相应催化剂的的黏接模式，其涉及它们的氢化反应期间立体环境与对映体选择性关系。参见(例如)H.Blaser等人的Topics in Catalysis 193(2002)；A.Ohashi等人的European Journal of Organic Chemistry 152535(2002)；K.Matsumura等人的Advanced Synthesis & Catalysis 345180(2003)。
普加巴林，即(S)-(+)-3-氨基甲基-5-甲基-己酸结合至钙通道的α-2-δ(α2δ)亚单位上，并且与参与脑神经元活性调节的内源性抑制神经递质γ-氨基丁酸(GABA)有关。普加巴林表现出抗癫痫发作活性，如颁予R.B.Silverman等人的美国专利第5,563,175号中的阐述；且认为适用于治疗(除了其它状况以外)疼痛、与精神动作刺激剂有关的生理状况、发炎、胃肠损伤、酒精中毒、失眠症及包括躁狂及双相障碍在内的各种精神障碍。分别参见颁予L.Bueno等人的美国专利第6,242,488号、颁予L.Magnus与C.A.Segal的美国专利第6,326,374号及颁予L.Singh的美国专利第6,001,876号；颁予H.C.Akunne等人的美国专利第6,194,459号；颁予D.Schrier等人的美国专利第6,329,429号；颁予L.Bueno等人的美国专利第6,127,418号；颁予L.Bueno等人的美国专利第6,426,368号；颁予L.Magnus与C.A.Segal的美国专利第6,306,910号；及颁予A.C.Pande的美国专利第6,359,005号，其整体内容为各种目的以引用的方式并入本文中。
普加巴林可以各种途径制备。通常，合成3-(氨基甲基)-5-甲基-己酸的外消旋混合物并随后解析成其R-及S-对映体。这类方法可使用叠氮化物中间体(例如，颁予R.B.Silverman等人的美国专利第5,563,175号)、丙二酸酯中间体(例如，颁予T.M.Grote等人的美国专利第6,046,353号、颁予T.M.Grote等人的美国专利第5,840,956号及颁予T.M.Grote等人的美国专利第5,637,767号)或霍夫曼(Hofman)合成(颁予B.K.Huckabee与D.M.Sobieray的美国专利第5,629,447号及颁予B.K.Huckabee与D.M.Sobieray的美国专利第5,616,793号)。在这些方法的每一种方法中，使外消旋物与手性酸(解析剂)反应形成一对非对映体盐，其可以通过诸如分级结晶及色谱法等熟知技术分离。因此，除外消旋物的制备外，该方法亦涉及其重要的处理，此连同解析剂使生产成本增加。此外，由于不期望的R-对映体不能有效循环，故频繁地将其丢弃，进而使该方法的有效产量降低50％。
此外，人们已使用手性助剂(4R，5S)-4-甲基-5-苯基-2-唑烷酮直接合成普加巴林。参见(例如)美国专利第6,359,169号、第6,028,214号、第5,847,151号、第5,710,304号、第5,684,189号、第5,608,090号及第5,599,973号，所有都颁予Silverman等人。尽管这些方法可提供高对映体纯度的普加巴林，但由于其使用难以处理的高成本试剂(例如，这些手性助剂)及用以获得所需操作温度(其可低达-78℃)的特殊低温设备，故其用于大规模合成不太合乎需要。
美国专利申请第2003/0212290 A1号阐述了一种制备普加巴林的方法，该方法藉由氰基取代烯烃的不对称氢化反应获得(S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸的手性氰基前体。随后还原该氰基前体获得普加巴林。该申请公开了包括(R，R)-Me-DUPHOS在内的各种C2-对称性双膦配体的用途，其导致实质上使普加巴林的富集超过(R)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸。
尽管美国专利申请第2003/0212290A1号中所公开的方法代表一种商业上可行的制备普加巴林方法，但由于诸多原因进一步的改进是理想的。由于包括专有的配体(R，R)-Me-DUPHOS在内的C2-对称性双膦配体具有两个手性中心，故其通常难以制备，此使其成本增加。而且，尽管美国专利申请第2003/0212290A1号中所公开的手性催化剂可以良好的对映体过量(在某些情况下，等于约95％对映体过量或更多)产生普加巴林的氰基前体，但更高的对映体选择性(等于约98％对映体过量或更多)将是有益的。此外，由于能够以较高底物对催化剂比(s/c)使用的手性催化剂在既定催化剂装载量或底物浓度下容许较高底物浓度或较低催化剂装载量，故其将是有益的。较高底物浓度将使方法产量增加并因而降低单位生产成本。相似地，较低催化剂装载量亦可大大降低单位生产成本。

发明内容
本发明提供用于制备普加巴林(式1)及结构相关化合物的材料及方法。要求保护的方法使用新颖手性催化剂，该手性催化剂的每一种都包括通过磷原子结合至过渡金属(例如，铑)的C1-对称性双膦配体。要求保护的发明提供了许多优于现有制备普加巴林及类似化合物方法的优点。举例而言，该C1-对称性双膦配体具有单一立体异构(stereogenic)中心，此应使得该配体及其相应手性催化剂的制备相对便宜。而且，并且如下文实施例中所阐释的，要求保护的发明可以产生比已知方法更高对映体选择性(约98％对映体过量或更多)普加巴林的手性氰基前体。也如下文实施例中所示，该新颖手性催化剂可以比已知催化剂更高的底物对催化剂比(s/c)使用，这可应该导致大大降低单位生产成本。
本发明的一方面提供制备式2化合物的期望对映体 或其药学上可接受的络合物、盐、溶剂合物或水合物的方法。在式2中，R1是C1-6烷基、C1-7烷酰基氨基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、氨基、氨基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基、氰基、氰基-C1-6烷基、羧基或-CO2-Y；R2是C1-7烷酰基、C1-6烷氧基羰基、羧基或-CO2-Y；R3及R4独立是氢原子、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基或芳基-C1-6烷基，或R3与R4一起为C2-6烷二基；X是-NH-、-O-、-CH2-或键；Y是阳离子，并且星号表示一立体(手性)中心。
该方法包括以下步骤(a)使式3的前手性底物(烯烃) 与氢气在手性催化剂的存在下反应，获得式2的化合物；及(b)任选将式2的化合物转化为药学上可接受的络合物、盐、溶剂合物或水合物。式3中的取代基R1、R2、R3、R4及X都如式2中的定义。该手性催化剂包含通过磷原子结合至过渡金属的手性配体，并且具有如下式4所表示的结构 通常，该方法可以约95％或更大的对映体过量(且在某些情况下，对映体过量为约99％或更大)来制备式2化合物的期望对映体。有用的前手性底物包括3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸或其碱加成盐，例如，3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸叔丁基-铵盐。其它有用的前手性底物包括那些其中Y是第1族(碱)金属离子、第2族(碱土)金属离子、伯铵离子或仲铵离子的底物。
尤其有用的手性催化剂包括通过磷原子结合至铑的式4手性配体。另一种尤其有用的手性催化剂包括式4双膦配体的对映体，其具有以下式5所示的结构
且其对映体过量为约95％或更大。特别有用的手性催化剂包括式4双膦配体的对映体，其具有式5所示的结构且对映体过量为约99％或更大。
本发明的另一方面提供一种制备普加巴林或(S)-(+)-3-(氨基甲基)-5-甲基-己酸(式1)或其药学上可接受的络合物、盐、溶剂合物或水合物的方法。该方法包括以下步骤(a)使式6的化合物， 其相应Z-异构体或其混合物与H2(氢气)在手性催化剂的存在下反应，获得式7的化合物， 其中R5是羧基或-CO2-Y，Y是阳离子，并且该手性催化剂包含通过磷原子结合至过渡金属的手性配体(式4)；(b)将式7化合物的氰基部分还原，以获得式8的化合物，
(c)任选用酸处理式8的化合物，以获得普加巴林；及(d)任选将式8或式1的化合物转化成药学上可接受的络合物、盐、溶剂合物或水合物。
该方法可用于制备对映体过量约95％或更大(或对映体过量约99％或更大，并且在某些情况下对映体过量约99.9％或更大)的普加巴林。有用的前手性底物(式6)包括3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸的碱加成盐，例如，3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸叔丁基铵盐。其它有用的前手性底物包括其中式6中的Y是第1族金属离子、第2族金属离子、伯铵离子或仲铵离子的那些底物。尤其有用的手性催化剂包括通过磷原子结合至铑的式4的手性配体。另一种尤其有用的手性催化剂包括式4的双膦配体的对映体，其具有由式5(上文)所表示的结构且对映体过量约95％或更大。特别有用的手性催化剂包括式4的双膦配体的对映体，其具有由式5所表示的结构且对映体过量约99％或更大。
本发明的再一方面提供一种制备式4化合物的期望对映体的方法。该方法包括以下步骤(a)使式9的化合物 与式10的化合物反应， 获得式11的化合物，
其中式9的化合物用碱处理后与式10的化合物反应，X是离去基团，并且R6是BH3、硫或氧；(b)使式11的化合物与硼烷、与硫或与氧反应，以获得式12的化合物， 其中R7与R6相同或不同且是BH3、硫或氧；及(c)从式12的化合物去除R6及R7，以获得式4的化合物。
本发明方法尤其适于用制备对映体过量约为80％、约90％、约95％或约99％或更大的式5化合物的R-对映体。通常，在去除R6及R7的前，将式12的化合物解析成个别对映体。取代基R6与R7可以根据该特定取代基的性质通过许多不同方式去除。举例而言，当R6与R7都是BH3时，其可通过使式13的化合物， 与胺或酸反应以获得式4的化合物。因而(例如)式13的化合物可与HBF4·Me2O反应，随后经碱水解获得式4的化合物。相似地，式13的化合物可与DABCO、TMEDA、DBU或Et2NH或其组合反应以去除R6与R7。
当两个取代基都为硫原子时，可使用各种技术去除R6与R7。一种方法包括以下步骤(a)使式14的化合物 与R8OTf反应，以获得式15的化合物， 其中R8是C1-4烷基；(b)使式15的化合物与硼氢化物反应，以获得式13的化合物；及(c)使式13的化合物与胺或酸反应以获得式4的化合物。尤其有用的R8取代基是甲基且尤其有用的硼氢化物是LiBH4。
另一方法包括上述(a)与(b)步骤，并且进一步包括以下步骤(c)使式13的化合物与HCl反应以获得式16的化合物； 及(d)使式16的化合物与胺或酸反应以获得式4的化合物。当两个取代基都是硫或氧时，也可通过用包括全氯聚硅烷(例如，六氯二硅烷)在内的还原剂处理式12的化合物去除R6与R7。
本发明的又一方面提供一种制备催化剂或前催化剂的方法，该催化剂或前催化剂是由通过磷原子结合至过渡金属上的手性配体构成，该手性配体具有由式4所表示的结构。该方法包括以下步骤(a)从式17的化合物去除两个R9取代基， 以获得式4的化合物，其中R9是BH3、硫或氧；及(b)使式4的化合物结合至过渡金属(例如，铑)上。步骤(b)可包括使式4的化合物与式18的络合物反应，[Rh(L1)m(L2)n]Ap，18其中L1是选自COD、降冰片二烯或2，5-二甲基-己-1，5-二烯的二烯；L2是选自Cl-、Br-、I-、-CN、-OR10或-R10的阴离子配体或是选自NR10R11R12、R10OR11、R10SR11、CO或NCR10的中性σ-供体配体，其中R10、R11及R12独立为H或C1-6烷基；A是选自OTf-、PF6-、BF4-、SbF6-或ClO4-的阴离子；m是包括0与2在内的0至2的整数；n是包括0与4在内的0至4的整数；且p是正奇整数以便4×m+2×n+p＝9。
本发明的又一方面提供式19的化合物， 其中R10及R11独立为BH3、BH2Cl、硫、氧、C1-4烷硫基或不存在，并且条件是R10与R11二者不同时为BH3。
有用的式19的化合物包括那些其中不存在R10与R11的化合物及那些对映体过量约为95％或对映体过量约为99％或更大且具有R-绝对立体化学构型的化合物。其它有用的式19的化合物包括那些其中R10与R11相同且各为氧、硫或C1-4烷硫基的化合物，及那些对映体过量约为95％或更大或对映体过量约为99％或更大且具有R-绝对立体化学构型的化合物。因此，式19表示的尤其有用的化合物包括2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷；(R)-2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷；(S)-2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷；2-[(二-叔丁基-硫膦基甲基)-甲基-硫膦基]-2-甲基-丙烷；(R)-2-[(二-叔丁基-硫膦基甲基)-甲基-硫膦基]-2-甲基-丙烷；(S)-2-[(二-叔丁基-硫膦基甲基)-甲基-硫膦基]-2-甲基-丙烷；2-[(二-叔丁基-膦基(phosphinoyl)甲基)-甲基-膦基]-2-甲基-丙烷；(R)-2-[(二-叔丁基-膦基甲基)-甲基-膦基]-2-甲基-丙烷；(S)-2-[(二-叔丁基-膦基甲基)-甲基-膦基]-2-甲基-丙烷；(二-叔丁基-甲硫基-膦基-甲基)-叔丁基-甲基-甲硫基-膦；(R)-(二-叔丁基-甲硫基-膦基-甲基)-叔丁基-甲基-甲硫基-膦；或(S)-(二-叔丁基-甲硫基-膦基-甲基)-叔丁基-甲基-甲硫基-膦。
本发明另一方面提供一种催化剂或前催化剂(precatalyst)，其包含通过磷原子结合至过渡金属的手性配体。该手性配体具有式4所表示的结构。
尤其有用的手性催化剂或前催化剂包含铑，其结合至具有式5所表示结构的双膦配体。其它有用的手性催化剂或前催化剂包含具有式5所表示的结构且对映体过量约为95％或更大的双膦配体。尤其有用的手性催化剂包含具有式5所表示的结构且对映体过量约为99％或更大的双膦配体。该催化剂或前催化剂可进一步包含一种或多种结合至过渡金属的二烯(例如，COD)或卤素阴离子(例如，Cl-)，并且可包含抗衡离子，例如，OTf-、PF6-、BF4-、SbF6-或ClO4-或其混合物。
本发明又一方面提供一种制备式32化合物的期望对映体
或其药学上可接受的络合物、盐、溶剂合物或水合物的方法。该方法包括以下步骤(a)使式33的化合物 与氢气在手性催化剂的存在下反应，以获得式32的化合物；及(b)任选将式32的化合物转化成药学上可接受的络合物、盐、溶剂合物或水合物。式32及式33中的取代基R1、R2、R3、R4及X都如式2中的定义；该手性催化剂包含通过磷原子结合至过渡金属的手性配体，该手性配体具有上文式4所表示的结构。有用的式32的化合物包括如同普加巴林一样结合至钙通道的α2δ亚单位的光学活性β-氨基酸。这些化合物，包括其药学上可接受的络合物、盐、溶剂合物及水合物，可用于治疗疼痛、纤维肌肉疼痛及各种精神及睡眠疾病。参见(例如)颁予Barta等人的美国专利申请第2003/0195251A1号，其全部公开了内容以引用的方式并入本文中。
本发明的范围包括所要求保护的及所公开的化合物(包括式1、2、8及32的化合物在内)的所有药学上可接受的络合物、盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、酯、酰胺及前药。
附图简要说明图1描绘了当结合至过渡金属例如Rh时C2-对称性双膦配体(例如，BisP*)的空间排列。
图2描绘了当结合至过渡金属例如Rh时C1-对称性双膦配体(例如，(叔丁基-甲基-膦基)-(二-叔丁基-膦基)-乙烷)的空间排布。
具体实施例方式
定义及缩写除非另外说明，否则本文公开内容使用下文所提供的定义。某些定义及式可能包括“-”(短划线)以表示原子之间的键或至指定或未指定原子或原子团的结合点。其它定义及式可能包括“＝”(等号)或“≡”(恒等号)分别表示双键或三键。某些式也可能包括一个或多个“*”(星号)以表示立体(手性)中心，但没有星号并不表示该化合物缺少一个或多个立体异构中心。这样的式可以是指外消旋物或指个别对映体或非对映体，其可以是实质上纯或可以不是实质上纯。某些式也可能包括交叉双键或 表示一Z-异构体、E-异构体或Z与E异构体的混合物。
“取代的”基团是那些其中一个或多个氢原子被一个或多个非氢原子或基团代替的基团，只要符合化合价要求且该取代产生化学稳定的化合物。
“烷基”是指通常具有特定数量碳原子(即，C1-6烷基是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基)的直链及支链饱和烃基。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2，2，2-三甲基乙-1-基、正己基及诸如此类基团。
“烯基”是指具有一个或多个不饱和碳-碳键且通常具有特定数量的碳原子的直链和支链烃基。烯基的实例包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-l-基、1-丁烯-2-基、3-丁烯-1-基、3-丁烯-2-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、2-甲基-2-丙烯-1-基、1，3-丁二烯-1-基、1，3-丁二烯-2-基及诸如此类基团。
“炔基”是具有一个或多个碳-碳三键且通常具有特定数量碳原子的直链或支链烃基。炔基的实例包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-l-基、1-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、2-丁炔-1-基及诸如此类基团。
“烷二基”是指通常具有特定数量碳原子的二价直链和支链饱和烃基。该实例包括(但不限于)亚甲基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基、1，5-戊烷二基、1，6-己烷二基及诸如此类基团。
“烷酰基”及“烷酰基氨基”分别是指烷基-C(O)-及烷基-C(O)-NH-，其中烷基是如上文的定义，并且通常包含包括羰基碳在内的特定数量的碳原子。烷酰基的实例包括(但不限于)甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基及诸如此类基团。
“环烷基”是的饱和单环和双环烃环，其通常具有特定数量的构成该环的碳原子(即，C3-7环烷基是指一具有3、4、5、6或7个碳原子作为环成员的环烷基)。环烷基可在任一环原子处结合至母体基团或至基质，但该结合违背化合价要求的情况除外。同样，环烷基可包括一个或多个非氢取代基，但该取代违背化合价要求的情况除外。有用的取代基包括(但不限于)烷基、烷氧基、烷氧羰基及烷酰基(如上文的定义)，及羟基、巯基、硝基、卤素及氨基。
单环环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基及诸如此类基团。双环环烷基的实例包括(但不限于)双环[1.1.0]丁基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.0]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[3.1.0]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.0]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[4.1.0]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[4.1.1]辛基、双环[3.3.0]辛基、双环[4.2.0]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[4.2.1]壬基、双环[4.3.0]壬基、双环[3.3.2]癸基、双环[4.2.2]癸基、双环[4.3.1]癸基、双环[4.4.0]癸基、双环[3.3.3]十一烷基、双环[4.3.2]十一烷基、双环[4.3.3]十二烷基及诸如此类基团。
“环烷酰基”是指环烷基-C(O)-，其中环烷基是如上文的定义，环烷酰基通常包括除羰基碳以外的特定数量的碳原子。环烷酰基的实例包括(但不限于)环丙酰基、环丁酰基、环戊酰基、环己酰基、环庚酰基及诸如此类基团。
“烷氧基”、“烷氧羰基”及“烷氧羰基氨基”分别是指烷基-O-、烷基-O-C(O)-及烷基-O-C(O)-NH-，其中烷基是如上文的定义。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异-丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基及诸如此类基团。
“烷基氨基”、“烷基氨基羰基”、“二烷基氨基羰基”、“烷基磺酰基”、“磺酰基氨基烷基”及“烷基磺酰基氨基羰基”分别是指烷基-NH-、烷基-NH-C(O)-、烷基2-N-C(O)-、烷基-S(O2)-、HS(O2)-NH-烷基-及烷基-S(O)-NH-C(O)-，其中烷基是如上文的定义。
“氨基烷基”及“氰基烷基”分别是指NH2-烷基及N≡C-烷基，其中烷基是如上文的定义。
“卤代”、“卤素”及“卤代基(halogeno)”可互换使用且是指氟代、氯代、溴代及碘代。
“卤代烷基”及“卤代烷酰基”分别是指经一个或多个卤素原子取代的烷基或烷酰基，其中烷基与烷酰基都如上文的定义。卤代烷基与卤代烷酰基的实例包括(但不限于)三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、五氟丙酰基、五氯丙酰基及诸如此类基团。
“羟烷基”及“氧代烷基”分别是指HO-烷基及O＝烷基，其中烷基是如上文的定义。羟烷基与氧代烷基的实例包括(但不限于)羟甲基、羟乙基、3-羟丙基、氧代甲基、氧代乙基、3-氧代丙基及诸如此类基团。
“芳基”及“亚芳基”分别是指单价与二价芳香族基团。芳基的实例包括(但不限于)苯基、萘基、联苯基、芘基、蒽基、芴基及诸如此类基团，其可以是未被取代的或经1至4个取代基取代。这类取代基包括(但不限于)烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷酰基及环烷酰基，如上文的定义，及羟基、巯基、硝基、卤素及氨基。
“芳基烷基”是指芳基-烷基，其中芳基与烷基都如上文的定义。其实例包括(但不限于)苄基、芴基甲基及诸如此类基团。
“芳基烷酰基”是指芳基-烷酰基，其中芳基与烷酰基都如上文的定义。其实例包括(但不限于)苯甲酰基、苯基乙酰基、苯基丙酰基及诸如此类基团。
“芳基烷氧基羰基”是指芳基-烷氧基羰基，其中芳基及烷氧基羰基都如上文的定义。其实例包括(但不限于)苯氧基羰基、苄氧羰基(CBz)及诸如此类基团。
“杂环”及“杂环基”分别是指具有5至7个或7至11个环成员的饱和、部分不饱和或不饱和单环或双环。这些基团具有由碳原子及1至4个独立地是氮、氧或硫等杂原子组成的环成员，并且可包括其中任一上述定义的单环杂环稠合至苯环上的双环基团。氮与硫杂原子可任选被氧化。杂环可在任一杂原子或碳原子处结合至母体基团或至基质，但该结合违背化合价要求的情况除外。同样，任一碳或氮环成员可包括非氢取代基，但该取代违背化合价要求的情况除外。有用的取代基包括(但不限于)烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷酰基及环烷酰基(如上文的定义)，及羟基、巯基、硝基、卤素及氨基。
杂环的实例包括(但不限于)吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4αH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、假吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩硫基(phenoxathiinyl)、吩嗪基、呔嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基及呫吨基。
“杂芳基”及“杂亚芳基”分别是指上文所定义的芳香族单价及二价杂环或杂环基。杂芳基及杂亚芳基分别代表芳基与亚芳基的子集。
“离去基团”是指任何在碎裂过程(包括取代反应、消除反应及加成-消除反应)期间离开分子的基团。离去基团可是离核基团，其中该基团带着先前作为该离去基团与该分子间的键的一对电子离开；或可是离电子基团，其中该基团离开时未带有该对电子。离核离去基团的离去能力取决于其碱强度，最强碱是最弱离去基团。常见离核离去基团包括氮(例如，源自重氮盐)、磺酸根(包括甲苯磺酸根、对溴苯磺酸根、硝酸苯磺酸根及甲磺酸根)、三氟甲磺酸根、九氟丁磺酸根、三氟乙磺酸根、卤化物离子、羧酸根阴离子、酚根离子及烷氧化物。某些较强的碱例如NH2-及OH-可通过用酸处理成为更好的离去基团。常见离电子离去基团包括质子、CO2及金属。
“对映体过量”或“ee”对于既定样品而言是指手性化合物的一种对映体超过外消旋样品的量度且以百分比表示。将对映体过量定义为100×(er-1)/(er+1)，其中“er”是较多对映体对较少对映体的比率。
“对映体选择性”是指产生一种比另一种更多的对映体的既定反应(例如，氢化反应)。
“高水平对映体选择性”是指获得其对映体过量至少为约80％的产物的既定反应。
“对映体富集”是指一种对映体比另一种对映体更多的手性化合物的样品。富集程度以er或ee测量。
“实质上纯的对映体”或“实质对映体纯的”是指具有约90％或更大的对映体过量的对映体样品。
“对映体纯”是指具有约99.9％或更大的对映体过量的对映体样品。
“对立对映体”指一其是参考分子的不可重迭镜像的分子，其可通过逆转该参考分子的所有立体异构中心获得。举例而言，如果该参考分子具有S绝对立体化学构型，则该对立对映体具有R绝对立体化学构型。同样，如果该参考分子具有S，S绝对化学立体构型，则该对立对映体具有R，R立体化学构型，诸如此类。
“前催化剂”或“催化剂前体”是指其在使用前被转化为催化剂的化合物或化合物集合。
“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适用于接触患者组织而无过度毒性、刺激、过敏性反应及诸如此类反应的物质，并且该物质具有合理的利益风险比且对于其预期用途有效。
“治疗(treating)”是指逆转、减缓、抑制适用该术语的疾病或状况的进展，或预防此疾病或状况、或预防此疾病或状况的一种或多种症状。
“治疗(treatment)”是指上段定义的“治疗(treating)”的行为。
当“约”与一可量测数值变量结合使用时，是指该变量的指示值及所有在该指示值的试验误差内(例如，在平均值的95％信赖区间内)或在该指示值的10％内(以较大者为准)的数值。
“溶剂合物”阐述分子络合物，其包含普加巴林及化学计量或非化学计量量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)。
“水合物”阐释溶剂合物，其包含药物活性成份(例如，普加巴林)及化学计量或非化学计量量的水。
“药学上可接受的酯、酰胺及前药”是指所要求保护及所公开的化合物的酸或碱加成盐、酯、酰胺、两性离子形式(如果可能)及前药。药学上可接受的无毒酯的实例包括(但不限于)所要求保护及所公开的化合物的C1-6烷基酯、C5-7环烷基酯及芳基烷基酯，其中烷基、环烷基及芳基都是如上文的定义。该酯可通过常用方法制备，如(例如)M.B.Smith与J.March的March′s Advanced Organic Chemistry(第5版，2001)中所阐述。
药学上可接受的无毒酰胺的实例包括(但不限于)那些衍生自所要求保护及所公开的化合物的氨、伯C1-6烷基胺及仲C1-6二烷基或杂环基胺的酰胺，其中烷基及杂环基都是如上文的定义。该酰胺可通过各种常用方法制备，如(例如)March′s Advanced Organic Chemistry中所阐释。
“前药”是指在活体内代谢时可转化为具有期望活性的所要求保护或所公开的化合物的具有很小或无药理活性的化合物。关于前药的讨论，参见T.Higuchi与V.Stella的“Pro-drugs as Novel DeliverySystems”(ACS Symposium Series 14(1975))、E.B.Roche(编辑)的Bioreversible Carriers in Drug Design(1987)及H.Bundgaar的Designof Prodrugs(1985)。
表1列举了整个说明书中所用的缩写。
表1.缩写列表



在下文某些反应方案及实施例中，某些化合物可使用保护基团来制备，该保护基团可防止在其它反应位置发生不期望化学反应。保护基团也可用于增强化合物的溶解度或以其它方式改良其物理性质。关于保护基团策略的讨论、用于设置及去除保护基团的材料及方法的说明及用于常用官能基(包括胺、羧酸、醇、酮、醛及诸如此类基团)的有用保护基团的汇编，参见T.W.Greene与P.G.Wuts于ProtectingGroups in Organic Chemistry(1999)及P.Kocienski于ProtectiveGroups(2000)中的阐述，出于所有目的其整体以引用的方式并入本文中。
此外，下文某些方案及实施例可能省略普通反应(包括氧化反应、还原反应及诸如此类反应)的已为有机化学技术领域的普通技术人员所已知的细节。该反应的细节可在许多论文中发现，包括RichardLarock的Comprehensive Organic Transformations(1999)及MichaelB.Smith及其它人编辑的多卷系列丛书Compendium of OrganicSynthetic Methods(1974-2003)。通常，原料及试剂都可自商业来源获得。
本发明提供用于制备由上述式2所表示的手性化合物(包括其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药)的材料及方法。在式2中，该手性化合物具有至少一个由“*”所表示的立体异构中心，并且包括上文所定义的取代基R1、R2、R3、R4及X。式2所示的有用化合物包括那些其中R1为氨基、氨基-C1-6烷基、氰基或氰基-C1-6烷基；R2为C1-6烷氧羰基或羧基；X是-CH2-或键；且R3及R4独立为氢原子或C1-6烷基的化合物。尤其有用的化合物包括α、β及γ-氨基酸，其中R1为氨基或氨基甲基；R2为羧基；X是键或-CH2-；且R3及R4独立为氢原子或C1-6烷基。因此，尤为有用的化合物包括(S)-3-氰基-5-甲基-己酸及被称为普加巴林的(S)-(+)-3-(氨基甲基)-5-甲基-己酸(式1)。
方案I阐释了一种制备式2化合物的期望对映体的方法。该对映体选择性合成包括以下步骤(a)在手性催化剂及有机溶剂的存在下，使式3的前手性底物(烯烃)与氢气反应，以产生式2的化合物；及(b)任选将式2的化合物转化成药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。式3中的取代基R1、R2、R3、R4及X都如式2中的定义。更具体而言，并且除非另有说明，当第一次结合化学式定义特定取代基标识符号(R1、R2、R3等等)时，当在随后的化学式中使用时，相同取代基标识符号具有先前式中的相同定义。因此，举例而言，如果在第一式中R20是氢、卤素或C1-6烷基，则除非另有不同说明或者上下文中清楚说明，否则在第二式中R20也是氢、卤素或C1-6烷基。
方案I式3的有用的前手性底物包括单独Z-或E-异构体或Z-与E-异构体的混合物。有用的前手性底物进一步包括式3的化合物，其中R1是氨基、氨基-C1-6烷基、氰基或氰基-C1-6烷基；R2是C1-6烷氧羰基、羧基或-CO2-Y；X是-CH2-或键；R3及R4独立地为氢原子或C1-6烷基；且Y是阳离子。其它有用的化合物包括α-、β-及γ-氰基酸，其中R1是氰基或氰基甲基；R2是羧基或-CO2-Y；X是键或-CH2-；R3及R4独立地为氢原子或C1-6烷基；且Y是第1族(碱)金属离子、第2族(碱土)金属离子、伯铵离子或仲铵离子。式3的尤其有用的化合物包括3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸或其碱加成盐，例如3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸叔丁基-铵盐。该前手性底物可自市售来源获得或可自已知方法衍生获得。
手性催化剂包括通过磷原子结合至过渡金属(即，第3族至第12族金属)的手性配体，并且如上文所述具有式4或式5表示的结构(或其镜像)。尤为有用的手性催化剂包括具有约95％或更大的对映体过量(或优选具有约99％或更大的对映体过量)的式5双膦配体。有用的过渡金属包括铑、钌及铱。在这些过渡金属中，铑尤为有用。
方案I中所示的反应可使用手性催化剂前体或前催化剂。催化剂前体或前催化剂是在使用前可转化为该手性催化剂的化合物或化合物集合。催化剂前体通常包含在抗衡离子A-(例如，OTf-、PF6-、BF4-、SbF6-、ClO4-等等)的存在下，可与双膦配体(例如，式4)及二烯(例如，降冰片二烯、COD、(2-甲基烯丙基)2等等)、卤化物(Cl或Br)或二烯及卤化物络合的过渡金属(例如，铑)。因此，举例而言，由络合物[(双膦配体)Rh(COD)]+A-构成的催化剂前体可通过在MeOH中氢化该二烯(COD)而转化为手性催化剂，从而获得[(双膦配体)Rh(MeOH)2]+A-。随后MeOH由前手性烯烃(式3)代替，经受对映体选择性氢化反应，以获得期望的手性化合物(式2)。因此，举例而言，有用的手性催化剂前体包括(S)-(+)-(2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷)-(1，5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)。
根据所用手性催化剂的对映体，不对称氢化反应可产生对映体过量(ee)的式2的(R)-对映体或(S)-对映体。尽管所产生的期望对映体的量将取决于反应条件(温度、H2压力、催化剂装载量、溶剂)而定，但理想的是期望对映体的对映体过量为约80％或更大；更理想的是对映体过量为约90％或更大；且还更理想的是对映体过量为约95％。尤其有用的不对称氢化反应是那些其中所期望对映体的对映体过量是约99％或更大者。出于本文公开内容的目的，如果式2的期望对映体具有约90％或更大的对映体过量，则认为其是实质纯的。
对于给定手性催化剂及前手性底物，底物与催化剂的摩尔比(s/c)在各种因素中尤其取决于H2压力、反应温度及溶剂。通常，底物与催化剂的比率超过约10∶1或20∶1，并且常用约100∶1或200∶1的底物对催化剂的比率。尽管手性催化剂可循环，但也可使用较高的底物对催化剂比率。举例而言，可使用约1000∶1、10,000∶1及20,000∶1或更大的底物对催化剂比率。该不对称氢化反应通常在约室温或更高的温度下且在约0.1MPa(1大气压)或更大的H2压力下实施。
反应混合物的温度可自约20℃至约80℃，并且H2压力可自约0.1MPa至约5Mpa或更大，但更通常自约0.3Mpa至约3Mpa。通常，选择温度、H2压力及底物对催化剂比率的组合以在约24小时内提供实质完全的前手性烯烃的转化(即，约95wt％或更大)。通常，增加H2压力可增加对映体选择性。
不对称氢化反应中可使用各种有机溶剂，包括质子溶剂，例如MeOH、EtOH及i-PrOH。其它有用的溶剂包括非质子极性溶剂(例如，THF、MeCl2及丙酮)或芳香族溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯及氯苯)。对映体选择性氢化反应可使用单一溶剂，或可使用溶剂的混合物，例如MeOH与THF。
如方案II中所示，所公开的不对称氢化反应适用于制备普加巴林或(S)-(+)-3-(氨基甲基)-5-甲基-己酸(式1)。该方法可用于制备对映体过量约为95％或更大(或对映体过量约为99％或更大，并且在某些情况下对映体过量约为99.9％或更大)的普加巴林。该方法包括使用手性催化剂使式6化合物发生对映体选择性氢化反应，以获得普加巴林的手性氰基前体(式7)。随后还原该手性氰基前体并任选用酸处理，以获得普加巴林。在式6-8中，取代基R5可为羧基或-CO2-Y，其中Y是阳离子。
有用的前手性底物(式6)包括3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸的碱加成盐，例如，3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸叔丁基-铵盐。其它有用的前手性底物包括那些其中式6中的Y是第1族金属离子、第2族金属离子、伯铵离子或仲铵离子者。前手性底物可自市售获得或自已知方法获得。关于有用前手性底物的制备及手性氰基普加巴林前体的还原的讨论，参见(例如)2003年11月13日公开的共同转让的美国专利申请第2003/0212290 A1号，出于所有目的其全部公开内容都以引用方式并入本文中。
方案II方案III显示了一种制备式4的手性配体的方法。该方法可用于制备R-对映体(式5)或S-对映体，其各都具有约80％、90％、95％或99％或更大的对映体过量。如方案III中所示，该方法包括使第一单膦(式9)与第二单膦(式10)反应以产生第一双膦中间体(式11)，其中该第一单膦反应前用碱处理，X是离去基团(例如，卤素，例如氯)，并且R6通常是BH3，但也可为硫或氧。该方法进一步包括使该第一双膦中间体(式11)与硼烷或与硫或氧反应，以产生第二双膦中间体(式12)，其中R7与R6相同或不同且是BH3、硫或氧。随后去除取代基R6与R7，以产生式4的手性双膦配体。尽管方案III中未显示，去除R6与R7之前或之后将该第二双膦中间体(式12)解析成个别对映体。
方案III根据该特定取代基的性质，取代基R6与R7可以许多不同方式去除。举例而言，当R6与R7各为BH3(式13)时，其可通过使该第二双膦中间体与胺或酸反应来去除，以获得式4的化合物。因此，举例而言，式13的化合物可与HBF4·Me2O反应，随后经碱水解，以产生式4的化合物。相似地，式13的化合物可用DABCO、TMEDA、DBU或Et2NH或其组合处理以去除R6及R7。参见(例如)H-Bisset等人的Tetrahedon Letters 34(28)4523-26(1993)；也参见2002年10月3日公开的共同转让的美国专利申请第2003/0143214 A1号及2003年4月17日公开的共同转让的美国专利申请第2003/0073868号，出于所有目的其全部公开内容都以引用的方式并入本文中。
当两个取代基都为硫原子(式14)时，R6及R7可使用方案IV中所示的技术去除。所述方法之一包括以下步骤(a)使式14的化合物与R8OTf反应，获得式15的化合物，其中R8是C1-4烷基(例如，甲基)；(b)使式15的化合物与硼氢化物(例如，LiBH4)反应，获得式13的化合物；及(c)使式13的化合物与胺或酸反应，获得式4的化合物。另一种方法包括上述步骤(a)与(b)，并进一步包括以下步骤(c)使式13的化合物与分散于极性非质子溶剂中的HCl反应，获得式15的化合物；及(d)使式16的化合物与胺或酸反应，获得式4的化合物。
当两个取代基是硫或氧时，也可通过用还原剂处理式12的化合物来去除R6与R7，该还原剂包括全氯聚硅烷(例如，六氯二硅烷)。关于全氯聚硅烷在非环状氧化膦的立体特异性脱氧反应的用途的讨论，参见K.Naumann等人的J.Amer.Chem.Soc.91(25)7012-23(1969)，其整体出于所有目的以引用的方式并入本文中。
如上结合方案I所论述的，用于将式3或式6的前手性底物转化为式1或式7的期望对映体的方法使用手性催化剂或在使用前转化为手性催化剂的催化剂前体。该催化剂或前催化剂是由通过磷原子结合至过渡金属(例如，Rh)的式4或式5的手性配体(或其镜像)构成。
该催化剂或前催化剂可使用方案V中所示的方法制备。该方法包括以下步骤(a)去除取代基R9，获得式4的化合物，其中R9是BH3、硫或氧；及(b)将式4的化合物结合至过渡金属(例如，铑)上。步骤(b)通常包括使式4的化合物与式18的络合物反应，其中配体L1与L2分别是上文所定义的二烯或阴离子配体，A是如上文所定义的带负电荷的抗衡离子，并且m、n及p分别是自0至2的整数(包括0与2)、自0至4的整数(包括0与4)及正奇整数，以便4×m+2×n+p＝9。该前催化剂可提供某些优于游离配体(式4)或手性催化剂的优点，例如，经改良的存储稳定性、易于处理(例如固体而非液体)及诸如此类优点。
方案IV一般而言，该整个说明书所阐述的化学转化可使用实质呈化学计量量的反应物实施，但某些反应使用一种或多种过量反应物可更为有利。此外，整个说明书所公开的许多反应(包括式2及式6的化合物的不对称氢化反应)可在约室温下实施，但特定反应可能需要采用更高或更低温度，这根据反应动力学、收率及类似因素而定。此外，在本说明书中当提及化学计量范围、温度范围、pH范围等等时都包括所指示端点值。
方案V本文所公开的任一化合物的期望(S)-或(R)-对映体可进一步通过传统拆分法、手性色谱法或重结晶法进一步富集。举例而言，式1或式2的化合物可与对映体纯的化合物(例如，酸或碱)反应，获得一对非对映立体异构体，各由单一对映体构成，其可经由(例如)分级重结晶或色谱法分离。随后自适宜非对映立体异构体再生所期望的对映体。此外，当所期望的对映体可以足够量(例如，通常不比约85％对映体过量少得太多，并且在某些情况下，不比约90％对映体过量少得太多)获得时，其通常可通过在适宜溶剂中重结晶来进一步富集。
本公开内容中所阐述的包括那些由式1、2、8及32所表示的化合物在内的许多化合物都能够形成药学上可接受的盐。该盐包括(但不限于)酸加成盐(包括二元酸)及碱盐。药学上可接受的酸加成盐包括衍生自无机酸(例如，盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸及诸如此类)的无毒盐及衍生自有机酸(脂肪族单-及二羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族及芳香族磺酸等等)的无毒盐。因此，这类盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐及诸如此类。
药学上可接受的碱盐包括衍生自碱的无毒盐，该碱包括金属阳离子(例如，碱或碱土金属阳离子)及胺。适宜金属阳离子的实例包括(但不限于)钠阳离子(Na+)、钾阳离子(K+)、镁阳离子(Mg2+)、钙阳离子(Ca2+)及诸如此类。适宜胺的实例包括(但不限于)N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、双环己基胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺及普鲁卡因。关于有用的酸加成盐及碱盐的讨论，参见S.M.Berge等人的“Pharmaceutical Salts”(66 J.of Pharm.Sci.，1-19(1977))；也参见Stahl与Wermuth的Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use(2002)。
可通过使化合物的游离碱(或游离酸)接触足够量的期望酸(或碱)以产生无毒盐，来制备药学上可接受的酸加成盐。然后，如果盐自溶液中沉淀出则可通过过滤分离该盐或通过蒸发回收该盐。也可通过使该酸加成盐接触碱(或该碱盐接触酸)再生该游离碱(或游离酸)。所获得盐的电离度可介于完全电离至几乎未电离之间。
所要求保护及所公开的化合物可以是未经溶合和溶合形式两种形式以及除盐以外的其它类型络合物形式存在。有用的络合物包括包合物或药物-宿主包合络合物，其中该药物及宿主都以化学计量或非化学计量量存在。有用的络合物也可包括两种或更多种化学计量或非化学计量量的有机、无机或有机与无机组份。所获得的络合物可离子化、部分离子化或未离子化。关于该络合物的论述，参见J.K.Haleblian的J.Pharm.Sci.64(8)1269-88(1975)。
所要求保护及所公开的化合物(包括式1、2、8及32所表示的化合物)的有用形式包括所有多晶型物和晶体习性以及立体异构体(几何异构体、对映体及非对映体)，其可为纯的、实质纯的、富集或外消旋。任选，所要求保护及所公开的化合物的有用形式也包括互变异构体形式。
此外，本公开内容的某些化合物(包括由式1、2、8及32所表示的那些化合物)可以未溶合形式或以溶合形式(包括水合形式)存在。药学上可接受的溶剂合物包括水合物及溶剂合物，其中该结晶溶剂可经同位素取代，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO等等。除非另外说明，否则所有提及化合物的游离碱、游离酸、两性离子或未溶合形式也包括该化合物的相应酸加成盐、碱盐或溶合形式。
所公开的化合物也包括所有药学上可接受的同位素变体，其中至少一个原子由具有相同原子序数但原子质量不同于通常自然界中所发现的原子质量的原子代替。适于包含于所公开的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢同位素，例如2H与3H；碳同位素，例如13C与14C；氮同位素，例如，15N；氧同位素，例如，17O与18O；磷同位素，例如，31P与32P；硫同位素，例如，35S；氟同位素，例如18F；及氯同位素，例如，36Cl。同位素变体(例如，氘，2H)的使用可因具有较大代谢稳定性而提供某些治疗优点，例如，增加活体内半衰期或降低剂量要求。此外，所公开的化合物的某些同位素变体可结合放射性同位素(例如，氚、3H或14C)，其可用于药物及/或底物组织分布研究。
实施例以下实施例意欲用于阐述目的而非具有限制性，并代表本发明的一般材料及方法所有反应及操作都在氮气下在标准试验室玻璃器皿中实施。不对称氢化反应是在充氮手套箱中实施。THF(无水，99.9％)、ACN(无水，99.8％)、乙醚(无水，99.8％)、MeOH(无水，99.8％)及MeCl2(无水，99.8％)都自ALDRICH获得。双(1，5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)是根据T.G.Schenk等人于Inorg.Chem.242334(1985)中的程序合成。所用氢气来自由SPECIALTY GAS供应的小型钢瓶。氢化反应是在KIMBLE/KONTES供应的Griffin-Worden压力容器中实施。
核磁共振400MHz1H NMR、100MHz13C NMR及162MHz31P NMR光谱都在由ZYMARK供应的VARIAN INOVA400光谱仪上获得，该光谱仪配备有可自动切换的4-Nuclei PFG探针、两个RF通道及一个SMS-100样品转换器。通常在接近室温时获取光谱，并使用标准自锁、自动补偿及自动增益程序。对于1D试验，通常在20Hz下旋转样品。1H NMR光谱都是使用45-度尖角脉冲、1.0秒循环延时及分辨率为0.25Hz/点的16次扫描获得。采集窗口在+18至-2ppm之间(基准TMS在0ppm处)通常是8000Hz，并以0.2Hz谱线增宽进行处理。典型采集时间为80秒。常规13C NMR光谱是使用45-度尖角脉冲、2.0秒循环延时及分辨率为1Hz/点的2048次扫描获得。谱宽在+235至-15ppm之间(基准TMS在0ppm处)通常是25KHz。连续实施质子去耦合，并在处理期间施加2Hz谱线增宽。典型采集时间为102分钟。31P NMR光谱是使用45-度尖角脉冲、1.0秒循环延时及分辨率为2Hz/点的64次扫描获得。谱宽在+200至-100ppm之间(基准85％磷酸在0ppm处)通常是48KHz。连续实施质子去耦合，并在处理期间施加2Hz谱线增宽。典型采集时间是1.5分钟。
质谱质谱是在MassLynx及OpenLynx开放式存取软件下运行的MICROMASS平台LC系统上实施的。该LC配备有HP 1100四元LC系统及作为自动取样器的GILSON 215液体处理器。数据是在以80∶20ACN/水作为溶剂的常压化学电离下获得。温度探针是450℃，源极是150℃。正离子的电晕放电是3500V且负离子是3200V。
高效液相色谱法高效液相色谱法(HPLC)是在一系列配备有手动注射器、四级泵及UV检测器的1100AGILENT TECHNOLOGIES仪器上实施的。该LC是使用HP Chemstation Plus软件由PC控制。正相手性HPLC是使用CHIRAL TECHNOLOGIES供应的Chiracel OJ柱实施的。
气相色谱法气相色谱法(GC)是在110伏特VARIAN STAR 3400上实施的，其配备有具有电位计的FID检测器、1061型填充/530微米ID快速注射器、1077型分流/不分流毛细管注射器、可监视四个外部事件的继电板及内置打印机/绘图机。气相色谱法是使用ADVANCEDSEPARATION TECHNOLOGIES有限公司供应的40米×0.25毫米CHIRALDEX G-TA或B-TA柱或在CHROMPACK供应的25米×0.25毫米涂布CHIRASIL-L-VAL的柱上实施的。
实施例1.(2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷)-二硼烷(式13)的制备 于0℃下搅拌叔丁基-二甲基-膦硼烷(式20)(20.1克，152毫摩尔)于THF(50毫升)中的溶液。在20分钟内向该溶液中添加s-BuLi(104毫升，145毫摩尔)，同时保持反应温度低于20℃。添加完后，该溶液变得稍显浑浊并变成橙色。于0℃下搅拌反应1小时。随后于0℃下将该溶液经由套管在20分钟内转移至二-叔丁基氯膦(25克，138毫摩尔)于THF(50毫升)中的预冷溶液中，添加时溶液立即变为红色。转移期间温度保持低于20℃。添加完后，于0℃下搅拌反应2小时。在10分钟内向该溶液添加BH3·Me2S(14.4毫升，152毫摩尔)，同时保持反应温度低于20℃。搅拌反应1小时，之后将其倾倒至100克存于1NHCl(100毫升)中的冰上并搅拌30分钟。用EtOAc(2×100毫升)萃取所得水溶液，并且用MgSO4干燥并过滤合并的有机层。然后在旋转蒸发器上去除挥发物。残余物从热庚烷中重结晶，获得白色结晶固体状标题化合物(外消旋物)。该固体重25克(63％)；mp＝150-152℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.88(t，J＝12Hz，2H)、1.56(d，J＝10Hz，3H)、1.33(d，J＝13Hz，9H)、1.27(d，J＝13Hz，9H)、1.19(d，J＝13Hz，9H)、0.61(br q，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ34.29(d，J＝25Hz)、33.41(d，J＝25Hz)、30.00(d，25Hz)、28.30(s)、27.89(s)、25.21(s)、9.12(dd，J＝21及15Hz)、6.52(d，J＝32Hz)；31P NMR(162MHz，CDCl3)δ49.70-48.15(m)、33.03-31.56(m)。C14H38B2P2的分析计算值C，57.98；H，13.21。实验值C，57.64；H，13.01。
实施例2.(R)-(-)-及(S)-(+)-(2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷)-二硼烷(式21及22)的制备 使用手性制备型柱及下表2所示的条件，通过HPLC分离(2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷)-二硼烷(式13)的(R)-(-)-及(S)-(+)-对映体(分别是式21与22)。由于没有可用的制备规模的RI检测器，故无法使用RI检测来监测该对映体的保留时间。而代之以使用级分收集器分级分离该溶剂并使用手性分析柱及表2中所提供的条件通过HPLC分析各级分。R-与S-对映体的保留时间分别为6.8分钟([α]24D＝-5.5°(c 0.5，MeOH))及8.2分钟。
表2.分离及分析(2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷)-二硼烷的对映体的HPLC条件

实施例3.(R)-2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷(式5)的制备

于20℃下将(R)-(-)-(2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷)-二硼烷(式21，290毫克，1.0毫摩尔)及DABCO(135毫克，1.2毫摩尔)溶于脱气甲苯(10毫升)中。于80℃下将溶液搅拌4小时。在真空中去除溶剂并用己烷(3×20毫升)萃取所得残余物。将合并的有机萃取物浓缩并干燥，获得无色油状(R)-2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷(式5，228毫克，87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47-1.41(m，2H)、1.09(d，J＝11Hz，9H)、1.03(d，J＝11Hz，9H)、0.94(d，J＝11Hz，9H)、0.93(d，J＝3Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ7.44(dd，J＝19及6Hz)、16.09(dd，J＝32及25Hz)、26.63(d，J＝14Hz)、27.95(dd，J＝23及3Hz)、29.73(d，J＝14Hz)、30.16(dd，J＝13及4Hz)、31.70(dd，J＝23及9Hz)、32.16(dd，J＝23及3Hz)；31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-13.66(br m)、18.35(brm)。
实施例4.(S)-(+)-(2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷)-(1，5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(式23)的制备 于20℃下将(R)-2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷(式5，66毫克，0.25毫摩尔)于THF(5毫升)中的溶液滴加至[Rh(COD)2]BF4(102毫克，0.25毫摩尔)在MeOH(10毫升)中的溶液中并搅拌。添加完后，将反应混合物搅拌1小时并在真空中去除溶剂，获得红色固体。从温热THF中重结晶产物，获得红色结晶产物(S)-(+)-(2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷)-(1，5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(式23，89毫克，64％)。[α]24D＝+52.4°(c 0.9，MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.63-5.51(m，2H)、5.11(br s，2H)、3.48-3.328(m，1H)、3.14(dt，J＝17及10Hz，1H)、2.49-2.25(m，4H)、2.21-2.09(m，4H)、1.69(d，J＝9Hz，3H)、1.39(d，J＝14Hz，9H)、1.33(d，J＝14Hz，9H)、1.13(d，J＝16Hz，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ100.20(dd，J＝9及6Hz)、97.70(dd，J＝9及6Hz)、92.95(t，J＝8Hz)、92.27(d，J＝8Hz)、37.68(m)、36.04(d，J＝9Hz)、32.54(m)、31.48(s)、30.94(s)、30.09(d，J＝5Hz)、29.81(d，J＝5Hz)、29.32(s)、29.16(s)、26.57(d，J＝5Hz)、9.58(d，J＝21Hz)；31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-3.97(dd，J＝126及56Hz)、-29.36(dd，J＝126及56Hz)。C21H42B1F4P2Rh1的分析计算值C，46.18；H，7.75。实验值C，45.66；H，7.19。
实施例5-9.使用(S)-(+)-(2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷)-(1，5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(式23)经由前手性底物(式3)的不对称氢化反应制备手性化合物(式2) 表3列举了底物(式3)，对映体过量，及所制备手性产物(式2)的绝对立体化学构型，该手性产物是使用手性催化剂前体(S)-(+)-(2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷)-(1，5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(式23)经由不对称氢化反应制备的。对于表3中的每一项，都是在Griffin-Worden压力容器(其配备有连接至小型钢瓶所必需的附件)中将催化剂前体(0.01毫摩尔)溶于脱气MeOH(1毫升)中。首先将底物(1毫摩尔)溶于MeOH(4毫升)中，然后经由注射器转移至催化剂-MeOH溶液。将容器密封并加压至50psi H2。通过H2气吸收的停止来确定反应完成时间。
表3.经由前手性底物(式3)的不对称氢化反应制备的手性化合物(式2)的对映体选择性

对于表3中所示的每一个反应，都是经由手性GC或手性HPLC来测定对映体过量。表4提供了详细的对映体过量方法。为确定N-乙酰基丙胺酸(实施例5)及N-乙酰基苯丙胺酸(实施例6)的对映体过量，每个化合物都用三甲代甲硅烷基重氮甲烷处理以将其分别转化为其相应甲酯，其分别如实施例7或实施例8所述进行分析。通过将旋光性符号与那些文献值相比较，来确定绝对立体化学构型(S)-N-乙酰基丙胺酸甲酯[α]20D＝-91.7°(c2，H2O)，J.P.Wolf III与C.Neimann的Biochemistry 2493(1963)；(S)-N-乙酰基苯丙胺酸甲酯[α]20D＝+16.4°(c2，MeOH)，B.D.Vineyard等人的J.Am.Chem.Soc.995946(1997)；(S)-N-乙酰基环己基甘胺酸甲酯[α]20D＝-4.6°(C＝0.13，EtOH)，M.J.Burk等人的J.Am.Chem.Soc.1179375(1995)。
表4.测定对映体过量的条件

实施例10-13.使用(S)-(+)-(2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷)-(1，5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(式23)经由前手性底物(式24)的不对称氢化反应制备手性普加巴林前体(式25)

表5列举了经由3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸叔丁基铵盐(式24)的不对称氢化反应，制备(S)-3-氰基-5-甲基-己酸叔丁基铵盐(式25)所用的催化剂(或催化剂前体)、底物浓度(于MeOH中，w/w％)、s/c、反应温度、H2压力、完成时间及对映体过量。对于表5中的每一项，底物(式24，100克，442毫摩尔)都是在空气中称量于氢化反应瓶中。然后将该氢化反应瓶转移至手套箱([O2]＜5ppm)中。向底物中添加脱气MeOH(500毫升)同时搅拌，以溶解该底物。将需要量的催化剂前体(S)-(+)-(2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷)-(1，5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(式23)或(R，R)-Rh-Me-DuPhos添加至该底物溶液中。将氢化反应容器密封并加压至50psi H2，并用TEFLON涂布的磁体剧烈搅拌。反应压力保持在50psi H2。通过H2气吸收的停止来测量反应完成时间。
为测定对映体过量，将手性普加巴林前体(式25及其镜像)用1NHCl原位酸化。将有机组分萃取至MeCl2中。经MgSO4干燥后，在真空中去除挥发物。用三甲代甲硅烷基重氮甲烷处理该羧酸，以将其转化为其相应甲酯，随后使用毛细管GC(Astec GTA(30米)，140℃，等温，Rt1＝8.8分钟，St2＝9.5分钟)分析。通过将洗脱顺序与具有S-构型的经鉴定样品比较来确定该手性普加巴林前体的绝对构型。
实施例14.2-(二甲基-硫膦基)-2-甲基-丙烷(式27)的制备 在N2气氛下将二氯-叔丁基-膦(式26，10.0克，62.9毫摩尔)溶于THF(100毫升)中并将所得溶液冷却至0℃。在10分钟内经由注射器添加MeMgBr(16.5克，138毫摩尔)。该添加是放热反应。将反应加热至室温，然后一次添加硫(2.22克，69.2毫摩尔)同时产生热。搅拌1小时后，该反应经受标准水性后处理。从庚烷中重结晶该产物，获得2-(二甲基-硫膦基)-2-甲基-丙烷(式27，8.0克，85％收率)。
实施例15.2-[(二-叔丁基-硫膦基甲基)-甲基-硫膦基]-2-甲基-丙烷(式14)的制备 将二异丙基胺(74.2克，102.8毫升，毫摩尔)及THF(100毫升)置于烧瓶中并在氩气气氛下冷却至-10℃。经由滴液漏斗向该溶液中添加正BuLi(44.8克，280毫升，700毫摩尔)，同时保持温度低于0℃。在氩气气氛下并经由滴液漏斗向所得LDA溶液中添加2-(二甲基-硫膦基)-2-甲基-丙烷(式27，50.07克，333.3毫摩尔)溶于THF(300毫升)中的溶液。添加期间，温度保持低于-5℃。在氩气气氛下并经由滴液漏斗向该溶液中添加氯-二-叔丁基膦(60.2克，333毫摩尔)溶于THF(80毫升)的溶液中，在此期间保持温度低于-3℃。于-10℃下将反应混合物搅拌1小时，并在氩气气氛下用6N HCl(290毫升)使反应停止，同时保持温度低于-5℃。添加完后，pH是约2。一次添加硫(11.8克，367毫摩尔)，并将未经冷却的反应混合物搅拌过夜。分离有机层，然后用6N HCl并继之用蒸馏H2O洗涤。水层用EtOAc萃取。合并有机层并用盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤并在真空下汽提。于40℃下将残余物在IPA(60毫升)中制成浆液并冷却至5℃。收集固体并用IPA洗涤三次，然后于室温下在真空中干燥过夜。该程序获得白色固体状2-[(二-叔丁基-硫膦基甲基)-甲基-硫膦基]-2-甲基-丙烷(式14)(64.6克，59％收率)。
实施例16.(R)-及(S)-2-[(二-叔丁基-硫膦基甲基)-甲基-硫膦基]-2-甲基-丙烷(式28与29)的制备

使用手性制备柱及下表5所示的条件，通过HPLC分离2-[(二-叔丁基-硫膦基甲基)-甲基-硫膦基]-2-甲基-丙烷(式14)的R-与S-对映体(分别是式28与29)。如表5中所示，HPLC也可用于检验手性纯度及化学纯度。
表5.通过HPLC分离并分析2-[(二-叔丁基-硫膦基甲基)-甲基-硫膦基]-2-甲基-丙烷的对映体


实施例17.(S)-(二-叔丁基-甲硫基-基-甲基)-叔丁基-甲基-甲硫基-二-三氟甲磺酸盐(式30)的制备

将(S)-2-[(二-叔丁基-硫膦基甲基)-甲基-硫膦基]-2-甲基-丙烷(式29，5.10克，15.6毫摩尔)溶于1，2-二氯乙烷(50毫升)中。将三氟甲磺酸甲酯(7.69克，46.9毫摩尔)添加至该溶液中。将该反应混合物置于氩气气氛下并于室温下搅拌。10分钟后，MS显示仅有单-甲基化产物。在搅拌条件下使反应过夜进行，由此形成沉淀物(二-甲基化产物)。收集该固体，用1，2-二氯乙烷洗涤三次并于室温下在真空炉中干燥，干燥后获得白色固体状(S)-(二-叔丁基-甲硫基-基-甲基)-(-丁基-甲基-甲硫基-二-三氟甲磺酸盐(式30)(6.90克，67％收率)。
实施例18.(R)-(2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷)-二硼烷(式21)的制备 将(S)-(二-叔丁基-甲硫基-基-甲基)-叔丁基-甲基-甲硫基-二-三氟甲磺酸盐(2.005克，3.063毫摩尔)于THF(25毫升)中制成浆液。在氩气气氛下使用冰浴将反应混合物冷却至0℃。经由滴液漏斗添加LiBH4(0.400克，18.4毫摩尔)，同时保持温度低于5℃。添加期间观察到有气体放出。添加完后，去除冰浴并将反应物于室温下搅拌过夜。1H NMR显示残余一些原料。添加额外的LiBH4(3毫升)。没有观察到气体放出或放热。将反应混合物搅拌过夜，此后经由1H NMR认定其反应完全。在冰浴中冷却反应溶液并用1N HCl(15毫升)使反应停止。观察到气体剧烈放出。边搅拌边添加EtOAc。分离有机层并用1N HCl及H2O洗涤。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤并在真空中去除，获得(R)-(2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷)-二硼烷(式21，0.492克，55％收率)。使用上表2中所阐述的分析程序测定对映体过量对映体过量≥98.7％；mp＝150-152℃；C14H38B2P2的分析计算值C，57.98；H，13.21。实验值C，57.64；H，13.01。
实施例19.(R)-(2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷)-二-(氯硼烷)(式31)的制备
将(R)-(2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷)-二硼烷(式21，0.200克，0.690毫摩尔)置于装配有15号ACE螺纹的厚壁试管中。向该试管中添加分散于乙醚(6毫升)中的2M HCl(0.438克，12毫摩尔)。在上部空间吹送氩气且该试管用配备有TEFLON衬垫的15号ACE塞子密封。将该试管的内容物加热至85℃达12小时，然后冷却至室温，获得白色固体状(R)-(2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷)-二-(氯硼烷)(式31)。由于该反应产生H2气，故需小心防止试管在反应期间及之后过压。经由移液管去除溶剂且将该固体与乙醚一起研磨三次。将该固体在真空下干燥，获得白色固体状产物(0.222克，90％收率)。由于该标题化合物吸湿，故应避免与空气接触，并将该产物与真空下或在手套箱中存储直至使用为止。
实施例20.(S)-(+)-(2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷)-(1，5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(式23)的制备 将(R)-(2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷)-二-(氯硼烷)(式31，179毫克，0.5毫摩尔)溶于MeOH(5毫升)中并冷却至0℃。向该溶液中滴加Et3N(505毫克，5.0毫摩尔)。添加完后，将该混合物加热至20℃并搅拌30分钟。真空去除MeOH，残余物用己烷(3×20毫升)萃取。合并有机层、过滤并浓缩，产生(R)-2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷(式5，66毫克)。31P及1H NMR显示小杂质峰。将该手性配体(式5)溶于THF(5毫升)中并于室温下边搅拌边滴加至[Rh(COD)2]BF4(102毫克，0.25毫摩尔)于MeOH(10毫升)中的溶液中。添加后，将反应混合物搅拌1小时。在真空中去除溶剂，获得红色固体。从温热THF中重结晶该固体，获得红色结晶产物。该晶体用5∶1己烷/乙醚洗涤并在真空下干燥，获得(S)-(+)-(2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷)-(1，5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(式23，89毫克，自31的收率为48％)。[α]24D＝+52.4°(c 0.9，MeOH)；C21H42B1F4P2Rh1的分析计算值C，46.18；H，7.75。实验值C，45.66；H，7.19。
实施例21.(R)-2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷(式5)的制备 经由注射器将六氯二硅烷(2.0克，7.5毫摩尔)添加至(S)-2-[(二-叔丁基-硫膦基甲基)-甲基-硫膦基]-2-甲基-丙烷(式29，0.5克，1.5毫摩尔)于脱气甲苯(5毫升)的溶液中。边搅拌边将该溶液在80℃加热3小时，之后形成黄色沉淀物。然后将该混合物冷却至0℃，并通过缓慢添加6.5N NaOH水溶液(8毫升)使反应停止，搅拌的同时保持反应温度低于70℃。添加NaOH后，于50℃下将混合物搅拌1小时直至反应混合物变清澈为止。在分液漏斗中分离有机相并用乙醚(2×15毫升)洗涤水相。合并有机层并经MgSO4干燥、过滤并于真空下浓缩，获得无色油状(R)-2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷(式5)(0.25克，64％收率)。该游离膦未经进一步纯化直接用于铑催化剂形成步骤(实施例22)。游离膦(式5)的制备按比例扩大至2.2克原料(式29)、5.0克原料及10.0克原料，分别获得82％、80％及98％的收率。
实施例22.(S)-(+)-(2-([(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基)-2-甲基-丙烷)-(1，5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(式23)的制备以1毫升/分钟的速度并于室温下，边搅拌边将(R)-2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷(式5，0.32克，1.2毫摩尔)于脱气THF(5毫升)中的溶液滴加至[Rh(COD)2]BF4(0.49克，1.2毫摩尔)于脱气MeOH(10毫升)中的溶液中。颜色自褐色变为红色。添加完后，将混合物搅拌1小时并在真空下浓缩。将残余物与脱气THF(5毫升)一起搅拌并随后过滤。滤液用1∶1乙醚/THF(2×5毫升)洗涤并随后在真空下干燥，获得橙色粉末状固体(S)-(+)-(2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷)-(1，5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(式23，0.5克，75％收率)。铑络合物(式23)的制备按比例扩大至1.51克原料(式5)、3.27克原料及8.15克原料，分别获得87％、92％及91％的收率。
实施例23-46.使用(S)-(+)-(2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷)-(1，5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(式23)经由前手性烯烃(式33)的不对称氢化反应制备手性化合物(式32)
表6列举了底物(式33)及其双键立体化学构型、氢气压力、溶剂、对映体过量及手性产物(式32)的绝对立体化学构型，该手性产物是使用手性催化剂前体(S)-(+)-(2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷)-(1，5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(式23)经由不对称氢化反应制备的。对于表6中的各项，催化剂前体(实施例23-45，0.005毫摩尔；实施例46，0.025毫摩尔)及底物(0.50毫摩尔，0.2M)都在Griffin-Worden压力容器中溶于溶剂(2.5毫升)中，密封该压力容器并加压至期望的H2压力。于25℃下用PTFE涂布的磁体剧烈搅拌该混合物直至H2吸收停止(如毛细管GC所示，对于实施例23-45小于15分钟；对于实施例46为6小时)为止。随后释放瓶中H2压力，并经由手性GC分析该反应混合物以获得至产物的转化百分比及对映体过量。
表6.经由前手性烯烃(式33，R1＝AcNH，X＝键)的不对称氢化反应所制备的手性化合物(式32，R1＝AcNH，X＝键)的对映体选择性


各Z-与E-β-乙酰氨基-β-取代的丙烯酸酯(式33)都是从适宜的β-酮酯获得。于20℃下将所需β-酮酯(24毫摩尔)与NH4OAc(9.2克，120毫摩尔)于MeOH(30毫升)中的溶液搅拌3天。蒸发溶剂后，向残余物中添加氯仿(50毫升)，获得白色固体，将其过滤并用氯仿(2×50毫升)洗涤。用水及盐水洗涤合并的滤液并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，获得β-氨基-β-取代的丙烯酸酯。向该β-氨基-β-取代的丙烯酸酯于THF(24毫升)的溶液中添加吡啶(12毫升)及无水乙酸酐(36毫升)。将混合物回流18小时。随后将混合物冷却至室温并蒸发挥发物。将所得残余物溶于EtOAc(40毫升)中，获得一溶液，将该溶液用水(20毫升)、1N HCl(20毫升)、1M KH2PO4(20毫升)、饱和NaHCO3(20毫升)及盐水(30毫升)洗涤。用硫酸钠干燥该溶液并于减压下蒸发残余溶剂。分别用5∶1与3∶1的己烷/乙酸乙酯流动相在硅胶上进行快速色谱法，获得β-乙酰氨基-β-取代的丙烯酸酯的Z-与E-异构体，通过比较1H NMR数据来确认它们。
表7提供了用于确定表6中所示反应产物的立体化学构型的详细方法。对映体过量(ee)是使用氦载气于20psi下经由手性GC确定。在表7，“柱A”是指CP Chirasil-Dex CB(30米×0.25毫米)且“柱B”是指ChiralDex-γ-TA(25米×0.25毫米)。于室温及50psi的H2下在MeOH中通过10％Pd/C催化相应烯胺的氢化反应2小时来制备外消旋产物。
通过将旋光性符号与G.Zhu等人的J.Org.Chem.646907-10(1999)中所给出的文献值相比较，来确定绝对立体化学构型3-乙酰氨基丁酸甲酯，[α]D20＝+8.09(c 1.24，MeOH)，文献+21.4(c1.4，CHCl3)；3-乙酰氨基己酸乙酯，[α]D20＝+18.26(c 1.02，MeOH)，文献，乙醚，+42.8(c 1.86，CHCl3)；3-乙酰氨基-4-甲基戊酸乙酯，[α]D20＝+9.05(c 1.15，MeOH)，文献，乙醚，+52.8(c 1.2，CHCl3)；3-乙酰氨基-5-甲基己酸乙酯，[α]D20＝+24.44(c 0.95，MeOH)，文献+44.6(c 1.56，CHCl3)；3-乙酰氨基-4，4-二甲基戊酸甲酯，[α]D20＝+4.86(c 0.93，MeOH)，文献未报导；3-乙酰氨基-3-苯基丙酸乙酯，[α]D20-47.66(c 0.91，MeOH)，文献-40.5(c 2.15，MeOH)。
表7.经由手性GC测定对映体过量的条件

应注意，除非上下文另有明确说明，否则该说明书及随附权利要求中所用诸如“一”、“一”及“该”等单数项可指一个对象或多个对象。因此，举例而言，提及包含“化合物”的组合物可包含单个化合物或二个或多个化合物。
应了解，上述阐述是用于阐述目的而非具有限制性。阅读上述阐述后本领域的技术人员将会明了许多实施方案。因此，本发明的范围并非参照上述阐述确定，而是应参照随附权利要求连同该权利要求所赋予的全部等效范围来确定。包括专利、专利申请及公开案在内的所有文章及参考文献的整体公开内容都出于所有目的以引用的方式并入本文中。
权利要求
1.一种制备式2化合物的期望对映体， 或其药学上可接受的络合物、盐、溶剂合物或水合物的方法，其中R1是C1-6烷基、C1-7烷酰基氨基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、氨基、氨基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基、氰基、氰基-C1-6烷基、羧基或-CO2-Y；R2是C1-7烷酰基、C1-6烷氧基羰基、羧基或-CO2-Y；R3与R4独立地为氢原子、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、芳基-C1-6烷基，或R3与R4合起来是C2-6烷二基；X是-NH-、-O-、-CH2-或键；且Y是阳离子；该方法包括使式3的化合物， 与氢气在手性催化剂的存在下反应，以获得式2的化合物；并且任选将式2的化合物转化为药学上可接受的盐、络合物、溶剂合物或水合物；其中该手性催化剂包含通过磷原子结合至过渡金属的手性配体，该手性配体具有由式4所表示的结构， 且其中式3中的R1、R2、R3、R4及X都如式2中的定义。
2.一种制备式1的化合物， 或其药学上可接受的络合物、盐、溶剂合物或水合物的方法，该方法包括使式6的化合物， 式6化合物的相应Z-异构体，或其混合物，与氢气在手性催化剂的存在下反应，以获得式7的化合物， 其中R5是羧基或-CO2-Y，Y是阳离子，并且该手性催化剂包含通过磷原子结合至过渡金属的手性配体，该手性配体具有由式4所表示的结构， 还原式7化合物的氰基部分，以获得式8的化合物， 任选用酸处理式8的化合物，以获得式1的化合物；并且任选将式8或式1的化合物转化为药学上可接受的络合物、盐、溶剂合物或水合物。
3.权利要求2的方法，其中所述式6的化合物是3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸的碱加成盐。
4.权利要求3的方法，其中所述式6的化合物是3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸叔丁基-铵盐。
5.一种制备催化剂或前催化剂的方法，所述催化剂或前催化剂包含通过磷原子结合至过渡金属的手性配体，所述手性配体具有由式4所表示的结构， 所述方法包括从式17的化合物去除取代基R9， 获得式4的化合物，其中R9是BH3、硫或氧；并且使式4的化合物结合至过渡金属。
6.一种包含通过磷原子结合至过渡金属的手性配体的催化剂或前催化剂，所述手性配体具有由式4所表示的结构
7.一种用于制备式32化合物的期望对映体， 或其药学上可接受的络合物、盐、溶剂合物或水合物的方法，其中R1是C1-6烷基、C1-7烷酰基氨基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、氨基、氨基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基、氰基、氰基-C1-6烷基、羧基或-CO2-Y；R2是C1-7烷酰基、C1-6烷氧基羰基、羧基或-CO2-Y；R3与R4独立地为氢原子、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、芳基-C1-6烷基，或R3与R4一起是C2-6烷二基；X是-NH-、-O-、-CH2-或键；并且Y是阳离子；所述方法包括使式33的化合物， 与氢气在手性催化剂的存在下反应，以获得式32的化合物；并且任选将式32的化合物转化为药学上可接受的络合物、盐、溶剂合物或水合物；其中所述手性催化剂包含通过磷原子结合至过渡金属的手性配体，所述手性配体具有由式4所表示的结构， 且其中式3中的R1、R2、R3、R4及X都如式2中的定义。
8.权利要求1至3及7中任一项的方法，其中Y是第1族金属离子、第2族金属离子、伯铵离子或仲铵离子。
9.权利要求1至8中任一项的方法，其中所述过渡金属是铑。
10.权利要求1至9中任一项的方法，其中所述手性配体包含具有式5所示结构的对映体， 并且约95％或更大的对映体过量。
11.一种制备式4化合物的期望对映体的方法， 所述方法包括使式9的化合物， 与式10的化合物反应， 以获得式11的化合物， 其中式9的化合物在与式10的化合物反应之前被用碱处理，X是离去基团，并且R6是BH3、硫或氧；并且使式11的化合物与硼烷、硫或氧反应，以获得式12的化合物， 其中R7与R6是相同或不同的且是BH3、硫或氧；并且从式12的化合物去除R6及R7，以获得式4的化合物，其中在去除R6与R7之前或之后将式12的化合物解析成个别对映体。
12.权利要求11的方法，其中所述期望对映体具有R-绝对立体化学构型。
13.权利要求11的方法，其中去除R6与R7包括使式13的化合物， 与胺或酸反应，以获得式4的化合物；或当R6与R7各是硫或氧时，用还原剂处理式12的化合物；或使式14的化合物 与R8OTf反应，以获得式15的化合物， 其中R8是C1-4烷基；使式15的化合物与硼氢化物反应，以获得式13的化合物； 并且或者使式13的化合物与胺或酸反应，以获得式4的化合物；或者使式13的化合物与HCl反应，以获得式16的化合物， 并且使式16的化合物与胺或酸反应，以获得式4的化合物。
14.一种式19的化合物， 其中R10与R11独立地为BH3、BH2Cl、硫、氧、C1-4烷硫基或不存在，并且条件为R10与R11二者不同时为BH3。
15.权利要求14的化合物，其选自2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷；(R)-2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷；(S)-2-{[(二-叔丁基-磷基)-甲基]-甲基-磷基}-2-甲基-丙烷；2-[(二-叔丁基-硫膦基甲基)-甲基-硫膦基]-2-甲基-丙烷；(R)-2-[(二-叔丁基-硫膦基甲基)-甲基-硫膦基]-2-甲基-丙烷；(S)-2-[(二-叔丁基-硫膦基甲基)-甲基-硫膦基]-2-甲基-丙烷；2-[(二-叔丁基-膦基甲基)-甲基-膦基]-2-甲基-丙烷；(R)-2-[(二-叔丁基-膦基甲基)-甲基-膦基]-2-甲基-丙烷；(S)-2-[(二-叔丁基-膦基甲基)-甲基-膦基]-2-甲基-丙烷；(二-叔丁基-甲硫基-基-甲基)-叔丁基-甲基-甲硫基-；(R)-(二-叔丁基-甲硫基-基-甲基)-叔丁基-甲基-甲硫基-；或(S)-(二-叔丁基-甲硫基-基-甲基)-叔丁基-甲基-甲硫基-。
全文摘要
本发明公开了经由前手性烯烃的对映体选择性氢化反应，制备(S)－(+)－3－(氨基甲基)－5－甲基－己酸及结构相关化合物的材料及方法。所述方法使用包含结合至过渡金属的C
文档编号B01J31/16GK1929922SQ200580007948
公开日2007年3月14日 申请日期2005年3月9日 优先权日2004年3月12日
发明者鲍健, V·G·贝林, D·J·格林, G·霍格, W·S·基塞尔, M·E·马拉特, D·A·佩鲁姆, 武和平 申请人:沃尼尔·朗伯有限责任公司