对映选择性合成Vinca类生物碱的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学合成领域，涉及一种通过季铵盐的重排反应对映选择性合成 Vinca类生物碱的方法。
【背景技术】
[0002] Vinblastine是最成功的微管革巴向药物之一，它属于双Π 引噪生物碱家族--vinca 生物碱家族。Vinca家族中包括5个抗癌药物，并且被用于针对液体和固体肿瘤的单一疗法 和联合治疗法中。
[0003] Vinblastine在自然界中丰度较低，提取困难，价格高昂。合成Vinca类天然产物中 大部分合成路线冗长，成本较高，效率低下，难以进行结构改造。
[0004] 多数合成路线只能合成单一的非手性天然产物，并不能实现结构多样性的手性合 成。
【发明内容】
[0005] 针对上述问题，本发明的目的在于提供一种通过季铵盐的重排反应对映选择性合 成Vinca类生物碱（即Vinblastine及其衍生物）的方法，合成中的反应操作简单，可广泛推 广使用，为活性测试提供足够量的样品。
[0006] 为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
[0007] 对映选择性合成Vinca类生物碱的方法，包括以下步骤：
[0008] 1)在PPh3CH2RBr(R=Me，Et或n-Pr)的THF溶液中于加入叔丁醇钾，搅拌至溶液变为 橙色，然后加入化合物17的THF溶液并搅拌1 -24h，使用水淬灭，并用CH2C12萃取，有机层合并 后干燥，纯化得到化合物18;
[0009] 2)在化合物18的甲醇溶液中加入Pt02,将反应容器中气体置换为氢气，搅拌3-24h。过滤，洗涤。除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。得到化合物19;或者
[0010]在化合物18的2，2，2-三氟乙醇溶液中依次加入化合物S7，HC1，水，六水合三氯化 铁，搅拌0.5-6h，得到vindoline溶液。同时在另一个反应容器中，六水合草酸铁（III)与水 的混合物冷却至〇°C，氧气鼓泡通过该六水合草酸铁溶液10_40min。在0°C下，将vindoline 溶液加入该六水合草酸铁溶液中，再加入硼氢化钠的水溶液。搅拌15_60min，使用28-30 % 氨水淬灭，二氯甲烷萃取，有机层合并后干燥，纯化，得到化合物20，
[0011]各化合物的化学式如下所示：
ο
[0013] 本发明反应中，除非特别指明，否则，均在室温(20~30°C)下进行。
[0014] 进一步地，在化合物16的有机溶剂溶液中依次加入质子酸和有机N-氧化物，所有 底物溶解后加入Au(I)催化剂和Ag(I)盐至反应混合物中，转化完全后加入弱碱，搅拌至化 合物17出现;化合物16的化学式如下所示：
[0016] 进一步地，上述步骤还包括:化合物17出现后，将反应混合物使用CH2C1 2萃取，有机 相合并后，使用无水Na2S04干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。
[0017] 进一步地，上述步骤中，质子酸和有机N-氧化物与化合物16的摩尔比为：（2~4): (1.5~3) :1，加入的Au(I)催化剂和Ag(I)盐占底物溶解后的反应混合物的摩尔百分数均为 1% ~10%〇
[0018] 进一步地，化合物16通过以下方法合成:在化合物15的CH2C12溶液中加入化合物S6 和Me 30+BF4-，搅拌4-24h。冷却至0°C，缓慢加入MeOH，再加入硼氢化钠，搅拌15-60min，使用 弱碱性水溶液(如饱和NaHC0 3溶液)淬灭，不溶于水的有机溶剂(如CH2C12)萃取，有机层合并 后洗涤，干燥，纯化得到化合物16;化合物S6和15的化学式如下所示：
〇.
[0020] 进一步地，有机层合并后使用饱和NaCl洗涤，并用Na2S〇4干燥，使用旋转蒸发仪除 去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。
[0021] 进一步地，化合物36，163〇坨?41卩硼氢化钠与化合物15的摩尔比为：（3~4) :(2~ 3):(0.3~0.5):1〇
[0022] 进一步地，化合物15通过以下方法合成：
[0023] a)在化合物13的CH2C12溶液中依次加入二碳酸二叔丁酯，三乙胺和DMAP，搅拌1-24h，然后反应混合物以CH 2C12稀释，以弱酸性水溶液(如饱和NH4C1溶液)淬灭，用不溶于水 的有机溶剂(如CH 2C12)萃取，有机相合并后，洗涤，干燥，纯化得到化合物14;
[0024] b)在化合物14的THF溶液中于-78°C缓慢滴加强碱性有机碱(如LDA)，反应混合物 于该温度下搅拌〇. 5-1.5h。向该溶液中逐滴加入3-溴丙炔，之后缓慢升至室温，于室温下搅 拌2-24h。反应混合物用弱酸性水溶液(如饱和NH4C1溶液)淬灭，用不溶于水的有机溶剂(如 乙酸乙酯）萃取。有机相合并后，洗涤，干燥，除去溶剂，剩余物溶解于CH 2C12中，室温下逐滴 加入三氟乙酸，反应混合物于室温下搅拌4-24h，除去溶剂，剩余物纯化得到化合物15;化合 物13和14的化学式如下所示：
[0026] 进一步地，步骤a)中，有机相合并后，用饱和NaCl溶液洗涤，使用无水Na2S〇4干燥， 使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。
[0027]进一步地，步骤a)中，根据化学反应系数配比，二碳酸二叔丁酯，三乙胺和DMAP与 化合物13的摩尔比为：（1.5~4):(1~1.5) :(0.5~1.5): 1。
[0028] 进一步地，步骤b)中，有机相合并后，使用饱和NaCl溶液洗涤，使用无水NaS〇4干 燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂；反应混合物于室温下搅拌6_24h后使用旋转蒸发仪除去溶 剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。
[0029] 进一步地，步骤b)中，强碱性有机碱和3-溴丙炔与化合物14的摩尔比为：（1~ 1.3): (2~4): 1，三氟乙酸与剩余物（即强碱性有机碱和3-溴丙炔与化合物14反应后的剩余 物)的摩尔比为：（4~8):1。
[0030] 进一步地，步骤1)中，有机层合并后使用Na2S〇4干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩 余物使用PTLC纯化。
[0031] 进一步地，步骤1)中，PPh3CH2RBr和叔丁醇钾与化合物17的摩尔比为：（2~4): (2~ 4)：1〇
[0032]进一步地，步骤2)中，生成化合物19时，将室温下搅拌3_24h后得到的混合物通过 硅藻土过滤，使用乙酸乙酯洗涤。使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。 [0033]进一步地，步骤2)中，生成化合物20时，有机层合并后使用Na 2S04干燥，使用旋转蒸 发仪除去溶剂，剩余物使用PTLC纯化。
[0034]进一步地，步骤2)中，化合物S7,六水合三氯化铁与化合物18的摩尔比为：（1~ 1.5): (3~8): 1，参与反应生成vindoline溶液的每摩尔化合物18,加入其20~40摩尔倍数 的六水合草酸铁溶液中，再加入其（即前述反应生成vindoline溶液的每摩尔化合物18) 10 ~15摩尔倍数的硼氢化钠的水溶液。
[0035]上述方法的反应式可概括如下：
[0037](金催化氧化端炔构建季铵盐，串联有机小分子催化Stevens重排，后续反应生成 dihydrocatharanthine&Vinb las tine 及其衍生物）
[0038] 本发明的技术效果如下：
[0039] 上述几种Iboga类天然产物的对映选择性合成通过金催化氧化端炔构建季铵盐， 串联新型小分子催化的Stevens重排反应
[0041]区别于前人的研究结果，在合成的后期构建具有笼状结构的七元环，选择性切断 C-N键，生成C-C键。
[0043] 从季铵盐出发，发展了一种新型的小分子催化Stevens重排反应得到对映纯Iboga 生物碱关键的笼状骨架结构。在Vinca生物碱的合成中，通过调整重排反应条件，可一锅串 联金催化、重排反应，经后续转化完成对映纯Vinca生物碱的合成。同时，重排反应后的关键 中间体也可做出多种衍生化产物。同时，合成中的反应操作简单，可广泛推广使用，为活性 测试提供足够量的样品。
【具体实施方式】
[0044] 为了进一步说明本发明，下面通过以下实施例进行详细说明。
[0045] 实施例1
[0046] 化合物14的合成
[0048] 在化合物13(3.0g，10.6mmol)的CH2Cl2(52mL)溶液中于室温下依次加入二碳酸二 叔丁酯（6mL，25 ·4mmo 1)，三乙胺（1 · 8mL，12· 7mmol)和DMAP(513mg，4· 2mmol)。室温下揽摔 14h。然后反应混合物以CH2C12稀释，以饱和NH4C1溶液(20mL)淬灭，用CH 2C12 (3 X 50mL)萃取。 有机相合并后，用饱和NaCl溶液（100mL)洗涤，使用无水Na2S〇4干燥。使用旋转蒸发仪除去溶 剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化（石油醚：乙酸乙酯=2 :1)。得到化合物14(3.3g，产率 87 % )，为一无色油状液体。
[0049] 化合物14的检测数据如下：
[0050] Rf = 0.64(乙酸乙酯）
[0051] [a]20D =+284(c = 0.6in CHC13)
[0052] IR(neat)：vmax=2931,1725,1695,1478,1455,1432,1404,1367,1337,1320,1304, 1289,1257,1225,1159,1143,1090,1058,1018,860,841,803,747cm _1
[0053] 4^^(40010^,00(:13):6 = 7.96((1,1 = 8.3^,110,7.46((1,1 = 7.4^,110,7.36-7.30(m,lH),7.30-7.23(m,lH),4.54-4.41(m,lH),3.71(s,3H),3.32(ddd,J=13.1,9.5, 1.4Hz,lH),3.17-3.07(m,lH),3.04-2.89(m,lH),2.84-2.74(m,2H),2.42(ddd,J=16.7, 10.0. 1.4Hz,lH),2.03(dt ,J = 13.2,10.4Hz,lH),1.67(s,9H)ppm
[0054] 13C 匪R( 100MHz，CDCI3): δ= 174· 20，170 · 85，150 · 10，135 · 29，133 · 82，128 · 76， 124.95.123.00. 118.76.116.40.115.75.84.78.67.09.52.55.35.20.30.97.30.36.28.13, 21·39ppm
[0055] HRMS(ESI) : m/z分子量计算值：C21H25N2〇5+ [M+H] +: 385 · 1758，分子量实测值： 385.1759.
[0056] 化合物S5和15的合成：
[0058]在化合物 14(3.3g，8.6mmol)的THF(43mL)溶液中于-78°C缓慢滴加 LDA(2.0M THF 溶液，5. lmL，10.2mmol)，反应混合物于该温度下搅拌0.5h。向该溶液中逐滴加入3-溴丙炔， 之后缓慢升至室温，于室温下搅拌12h。反应混合物用饱和NH 4Cl(30mL)溶液淬灭，用乙酸乙 酯（2X20mL)萃取，再用CH2Cl2(2X20mL)萃取。有机相合并后，使用饱和NaCl溶液洗涤，使用 无水NaS〇4干燥。使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物溶解于CH 2Cl2(43mL)中，室温下逐滴加入 三氟乙酸（5.3mL，68.8mmol)，反应混合物于室温下搅拌16h。使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩 余物使用硅胶柱色谱纯化（石油醚：乙酸乙酯=8 :1到4 :1)。得到化合物S5 (1.5g，产率 56% )，为一浅黄色油状液体;化合物15(924. lmg，产