一种头孢噻肟酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢噻肟酸的制备方法。
【背景技术】
[0002] 头孢噻肟酸(Cefotaxima acid)，化学名称为:3_乙酰氧基甲基-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺基]-乙酰胺基-3-头孢-4-羧酸，是一种半合成肟型头孢菌素，为第三 代头孢菌素，对革兰阴性菌和肠杆菌具有较强的抗菌作用，主要用于治疗对敏感菌所致呼 吸系统感染、泌尿系统感染、胆道及肠道感染、皮肤及软组织感染、烧伤和骨关节感染等。
[0003] 目前，头孢噻肟酸最常用的合成方法是用四氢呋喃与水混合溶解7-ACA，然后与 AE-活性酯在催化剂的作用下反应生成头孢噻肟酸，但一方面，四氢呋喃活性较强，工业化 生产中存在较大安全隐患，不利于规模化生产；另一方面，结晶过程不易控制，易出现聚结 成胶现象，而且制备出的头孢噻肟酸存在晶体粒度小、粒度分布不均匀、纯度较低等不足， 导致生产成本增加，产品质量较低。
【发明内容】
[0004] 本发明目的在于提供一种头孢噻肟酸的制备方法。
[0005] 基于以上目的，本发明采取以下技术方案： 一种头孢噻肟酸的制备方法，包括以下步骤： (a) 先将二氯甲烷、乙醇、纯化水和异丙醇混合，再依次加入7-ACA、AE-活性酯和抗氧剂 溶解，得到混合液，所述混合液中7-ACA、AE-活性酯、二氯甲烷、乙醇、纯化水、异丙醇和抗氧 剂的用量比为lkg:1.2~1.4 kg:10~13L:0.2~0.3 L:0.2~0.3 kg:0.5~0.6 L:0.05~ 0.10 kg； (b) 于2~3h内向步骤(a)的混合液中滴加三乙胺(TEA)进行反应，采用HPLC检测7-ACA 残留量〈1%时，视为反应完全;所述三乙胺的滴加量与原料7-ACA的重量比为0.4~0.6:1;反 应的温度为5~10°C，pH值为7.0~8.0; (c) 反应结束后，加质量浓度为1%~5%的碳酸氢钠水溶液进行萃取，水相经减压抽滤 后，加丙酮混合，在温度为10~15°C下，滴加质量浓度为10%~25%的盐酸至pH值为2.5~ 3.0,养晶1~3 h，所述原料7-ACA、碳酸氢钠水溶液和丙酮的用量比为1 kg: 15~20 kg: 0.02~0.03 L; (d) 养晶后，经离心、甩干、淋洗、再甩干后干燥即得头孢噻肟酸。
[0006] 进一步地，步骤(a)中，所述乙醇的质量浓度为90%~95%;所述抗氧剂选自亚硫酸 钠、亚硫酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或者两种以上的混合物。
[0007] 进一步地，步骤(a)中，所述乙醇的质量浓度为90%;所述抗氧剂为亚硫酸氢钠。
[0008] 进一步地，步骤(c)中，所述养晶分为两步，滴加盐酸至溶液浑浊时，养晶0.5~1 h;继续滴加盐酸至pH值为2.5~3.0，继续养晶0.5~2 h。
[0009] 进一步地，步骤(c)中，所述碳酸氢钠水溶液的质量浓度为2%;盐酸的质量浓度为 20% 〇
[0010] 进一步地，步骤(d)中，分别用纯化水与丙酮进行淋洗，7-ACA、纯化水与丙酮的用 量比为 1 kg:l L:2.5~2.7 L。
[0011] 本发明制备头孢噻肟酸的过程中的化学反应方程式如下：
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果： 1)本发明的方法制备出的头孢噻肟酸，为白色结晶体，晶型粒度在20~60μπι之间，粒度 较大且粒度分布均匀，利于甩料和干燥，性能稳定、质量收率达到170%以上、产品纯度可达 到99%以上，同时提尚了广品药物的有效性，提尚了广品的质量。
[0012] 2)本发明的这种酯酰化方法，避免了反应过程中内酰胺环开环，7-ACA的转化率达 到99%以上。
[0013] 3)本发明在反应结束后，用碳酸氢钠水溶液萃取去除有机相，水相减压抽滤去除 二氯甲烷，又加入少量丙酮除质，有效去除大部分杂质及副产物，方法简单、易操作。
[0014] 4)本发明结晶过程中，通过控制pH值和温度，避免β内酰胺开环和凝胶的产生，提 高了产品的质量收率和纯度，进而提高了药物的有效性，避免出现产品色级差的问题。
【具体实施方式】
[0015] 下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细说明。
[0016] 实施例1 一种头孢噻肟酸的制备方法，包括以下步骤： (a) 在洁净的玻璃釜中，先将12 L二氯甲烷、0.2 L质量浓度为90%的乙醇、0.2 kg纯化 水和0.5 L异丙醇混合，再依次加入1 kg 7-ACA、1.2 kg AE-活性酯和0.05 kg亚硫酸氢钠 溶解，得到混合液； (b) 于2~3h内向步骤(a)的混合液中滴加0.5 kg三乙胺进行反应，反应的温度为5°C， pH值维持在7.0~8.0之间，采用HPLC检测7-ACA残留量〈1%时，视为反应完全； (c) 反应结束后，加15 kg质量浓度为2%的碳酸氢钠水溶液进行萃取，去除有机相，水相 转移至另一反应容器，经减压抽滤去除二氯甲烷后，加0.02 L丙酮混合，在温度为10°C下， 滴加质量浓度为20%的盐酸至溶液浑浊，养晶0.5 h;继续滴加盐酸至pH值为2.5，继续养晶1 h，盐酸用量总计0.5 kg; (d)养晶后，经离心、甩干，用1 kg纯化水淋洗、再甩干后，再用2.5 L丙酮淋洗、充分甩 干、干燥即得1.73 kg头孢噻肟酸，产品质量收率为173%，经HPLC检测，产品纯度为99.3%。
[0017] 实施例2 一种头孢噻肟酸的制备方法，包括以下步骤： (a) 在洁净的玻璃釜中，先将13 L二氯甲烷、0.3 L质量浓度为90%的乙醇、0.2 kg纯化 水和0.6 L异丙醇混合，再依次加入1 kg 7-ACA、1.2 kg AE-活性酯和0.07 kg亚硫酸氢钠 溶解，得到混合液； (b) 于2~3h内向步骤(a)的混合液中滴加0.5 kg三乙胺进行反应，反应的温度为7°C， pH值维持在7.0~8.0之间，采用HPLC检测7-ACA残留量〈1%时，视为反应完全； (c) 反应结束后，加15 kg质量浓度为2%的碳酸氢钠水溶液进行萃取，去除有机相，水相 转移至另一反应容器，经减压抽滤去除二氯甲烷后，加0.02 L丙酮混合，在温度为15°C下， 滴加质量浓度为20%的盐酸至溶液浑浊，养晶0.5 h;继续滴加盐酸至pH值为2.5，继续养晶1 h，盐酸用量总计0.5 kg; (d) 养晶后，经离心、甩干，用1 kg纯化水淋洗、再甩干后，再用2.6 L丙酮淋洗、充分甩 干、干燥即得1.72 kg头孢噻肟酸，产品质量收率为172%，经HPLC检测，产品纯度为99.4%。
[0018] 实施例3 一种头孢噻肟酸的制备方法，包括以下步骤： (a) 在洁净的玻璃釜中，先将12 L二氯甲烷、0.2 L质量浓度为90%的乙醇、0.3 kg纯化 水和0.5 L异丙醇混合，再依次加入1 kg 7-ACA、1.2 kg AE-活性酯和0.05 kg亚硫酸氢钠 溶解，得到混合液； (b) 于2~3h内向步骤(a)的混合液中滴加0.5 kg三乙胺进行反应，反应的温度为5°C， pH值维持在7.0~8.0之间，采用HPLC检测7-ACA残留量〈1%时，视为反应完全； (c) 反应结束后，加17 kg质量浓度为2%的碳酸氢钠水溶液进行萃取，去除有机相，水相 转移至另一反应容器，经减压抽滤去除二氯甲烷后，加0.02 L丙酮混合，在温度为10°C下， 滴加质量浓度为20%的盐酸至溶液浑浊，养晶0.5 h;继续滴加盐酸至pH值为2.5，继续养晶1 h，盐酸用量总计0.5 kg; (d) 养晶后，经离心、甩干，用1 kg纯化水淋洗、再甩干后，再用2.5 L丙酮淋洗、充分甩 干、干燥即得1.70 kg头孢噻肟酸，产品质量收率为170%，经HPLC检测，产品纯度为99.5%。
[0019] 实施例4 一种头孢噻肟酸