专利名称：：一种头孢噻肟的制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物化合物的制备方法，尤其涉及一种抗菌药物头孢噻肟的制备方法。
背景技术：
：头孢噻肟的化学名为(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，本品为第三代头孢菌素，适用于敏感细菌所致的肺炎及其他下呼吸道感染、尿路感染、脑膜炎、败血症、腹腔感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、生殖道感染、骨和关节感染等。目前常用的制备头孢噻肟的工艺有两种一是向縮合罐中加入四氢呋喃450kg溶液，常温下投入7—ACA120kg、AE-活性酯163kg，搅拌加入三乙胺82.3kg,控制温度在20。C35。C搅拌反应40分钟，反应完毕后滴加盐酸析出晶体，养晶30分钟，继续加盐酸调pH至2.03.0，养晶60分钟，放料离心，用丙酮600L洗涤湿品，甩干，将湿品取出，再将湿品投入双锥回转真空干燥机内进行干燥，水分《1.0%后出粉，称重，包装，取样，贴签，入库存放。二是向縮合罐中加入二氯甲烷IOOOL，常温下投入7—ACA120Kg，AE-活性酯160kg,搅拌加入三乙胺82.5kg，控制温度在20。C35。C搅拌反应40分钟，反应完毕后用1000L水提取縮合液，向水提液中加入四氢呋喃450kg，然后滴加盐酸析出晶体，养晶30分钟，继续加盐酸调pH至2.03.0之间，养晶60分钟，放料离心，用药用乙醇600L洗涤湿品，甩干，将湿品取出，再将湿品投入真空干燥箱内进行干燥,水分《1.0%后出粉，包装，称重，取样后，贴签，冷储存放。平均重量收率158%，含量90%，(比较例)。第一个工艺中存在大量四氢呋喃溶媒残留的问题，而采用的盐酸等强酸对设备有腐蚀性且加入过程中局部不易操控，易产生局部过浓而造成析晶过程不理想。第二个工艺中改进的工艺流程改用二氯甲垸1000L为溶剂，反应完毕后采用1000L水提取縮合液，向水提液中加入四氢呋喃450kg，再滴加盐酸析出晶体。这样的改进虽然避免了大量四氢呋喃溶媒残留问题，但是仍有部分残留，并且制得的头孢噻肟质量水平仍不高，色级平均为3.5#，浊度《3#，含量89%-91%之间，为此下工序生产控制难度较大，且出口产品又有外商要求不准有四氢呋喃溶媒残留，生产工艺过程控制比较难，偶有产品效期内超标问题。
发明内容本发明的目的在于，提供一种头孢噻肟的制备方法，通过降低中间体头孢噻肟色级，提高其含量，解决其浊度问题，以保证最终无菌头孢噻肟钠产品质量；同时解决较高毒性溶媒四氢呋喃水溶液难回收的环保问题，使生产过程易于控制，产品效期内质量得到保证。为此，本发明提供一种头孢噻肟的制备方法，所述方法包括以下步骤7-ACA和AE-活性酯进行縮合反应、縮合后的反应液用水提取、水提液调节酸碱度后，用氧化铝吸附脱色、然后进行结晶、离心、干燥。本发明的方法优选包括以下步骤取7-ACA和AE-活性酯，溶于二氯甲烷，搅拌下加入三乙胺，控制反应温度2(TC35'C，反应时间30-50分钟；反应完毕后用水提取縮合后的反应液，水提取液用弱酸调pH至5.0-7.0，过滤，过滤后的水提液用氧化铝进行吸附脱色；脱色处理后，向水提液中加入结晶分散剂乙醇，滴加盐酸析出晶体，养晶后离心，用乙醇洗涤、干燥即得。其中7-ACA化学名称为3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸，是头孢菌素中最常用的母核，7-ACA有两个活性基团，3-位的乙酰氧基和7-位的氨基，在这两个活性基团上连接不同的侧链，就构成不同性质的头孢类抗生素，如头孢噻肟(cefotaxime)、头孢三嗪(ceftriaxone)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢哌酮(cefoperzone)等。AE-活性酯化学名称为2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯胼噻唑酯,AE-活性酯是生产头孢三嗪，头孢噻肟钠等药品的主要原料其中，所述弱酸为常用的有机或无机弱酸，优选有机弱酸，更优选乙酸。其中，用弱酸调节pH优选5.5-6.5，更优选pH为6.0。其中，采用氧化铝层析柱脱色处理的条件为吸附氧化铝型号为XFA-75150，粒度150目》90%，新氧化铝脱色前要先经2%乙酸溶液活化处理12小时，再分别用纯化水及PH7.0乙酸钠/乙酸缓冲液处理至0±0.5备用。优选的，氧化铝可进行再生处理，处理方法是先用20%的碱液洗涤，洗涤后用纯化水冲洗，后用20%的盐酸溶液洗涤，最后用纯化水冲洗至中性即可。其中，所述结晶分散剂优选采用95%的药用乙醇。本发明的工艺条件是经过筛选获得的，筛选过程如下不同pH条件下收率比较-因提取液中溶解的少量縮合副产物巯基苯并噻唑结构具有显酸性巯基基团，在不同pH条件下试验对比结果见表l:每组数据做6批试验，取平均值表1<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>通过试验数据综合分析指标情况，确定选择pH条件为5.0-7.0，更优的为5.5-6.5，最优为6.0;同时考虑到盐酸等强酸对设备腐蚀性及加入过程局部不易操控性，易产生局部过浓而造成析晶，而选择的乙酸为工业生产常见弱酸，可以有效达到调节pH目的，另一方面就生产过程又不会引入新的外源离子性物质。采用本发明方法制备的头孢噻肟，与巳有技术制备的产品的质量指标情况对比见表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由表2的效果可见，本发明的制备方法即解决了溶媒回收的环境保护问题，又减少了产品中残留溶媒的种类，产品质量大大提高，满足产品出口要求；同时由于本发明的工艺比例适当分散效果提高，使头孢噻肟结晶收率也有较大提高本发明通过对偏碱性縮合提取液用弱酸，尤其是乙酸调pH至6.0，可析出提取液中溶解的少量縮合副产物巯基苯并噻唑，并利于通过过滤加以去除，以减少杂质提高含量；提取液通过采用氧化铝柱进行层析吸附，由于改变了氧化铝柱层析前料液pH条件，大大降低了料液中杂质含量，保证提高了氧化铝脱色效果，同时也大大延长了其使用寿命，产品色级项指标降低明显，同时中间产品浊度问题得到彻底解决；另外，用通常作为消毒和中间产品洗涤的低毒环保易回收的药用乙醇，替代了毒性较大且不易回收的四氢呋喃做结晶分散剂，即解决了溶媒回收的环境保护问题，又减少了产品中残留溶媒的种类，进一步保证了产品质量，满足产品出口要求；同时由于其工艺比例适当分散效果提高，使头孢噻肟结晶收率也有较大提高。本发明的制备方法得到的头孢噻肟产品质量提高明显，最终产品质量可靠，效期内稳定达标。具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步说明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的保护范围。实施例1在縮合罐中，加入1000L的二氯甲垸，在室温的条件下，加入7-ACA120kg，AE-活性酯160kg，搅拌下加入三乙胺82.5kg，控制反应温度2(TC35。C，反应时间为40分钟，反应完毕后用1000L水提取縮合液，水提取液再用乙酸调pH至6.0，过滤水提液，然后用氧化铝(型号为XFA-75150，粒度150目》90%，新氧化铝脱色前要先经2%乙酸溶液活化处理12小时，再分别用纯化水及PH7.0乙酸钠/乙酸缓冲液处理至PH6.0土0.5备用)进行吸附脱色处理。处理后，向水提液中加入500kg的药用乙醇后，滴加盐酸析出晶体，养晶30分钟，继续加盐酸调pH至2.03.0之间，养晶60分钟，放料离心，用药用乙醇600L洗涤湿品，甩干，将湿品取出，再将湿品投入真空干燥箱内进行干燥，水分《1.0%后出粉，包装，称重，取样后，贴签，冷储存放。平均重量收率162.3%，含量92.3%。并且，氧化铝可进行再生处理，处理方法是先用20%的碱液洗涤，洗涤后用纯化水冲洗，后用20%的盐酸溶液洗涤，最后用纯化水冲洗至中性即可。实施例2在縮合罐中，加入1000L的二氯甲垸，在室温的条件下，加入7-ACA120kg，AE-活性酯160kg，搅拌下加入三乙胺82.5kg，控制反应温度20。C35t:，反应6时间为40分钟，反应完毕后用1000L水提取縮合液，水提取液再用乙酸调pH至5.0，过滤水提液，然后用氧化铝(型号为XFA-75150，粒度150目》90%，新氧化铝脱色前要先经2%乙酸溶液活化处理12小时，再分别用纯化水及PH7.0乙酸钠/乙酸缓冲液处理至PH6.0土0.5备用)进行吸附脱色处理。处理后，向水提液中加入400kg的药用乙醇后，滴加盐酸析出晶体，养晶30分钟，继续加盐酸调pH至2.03.0之间，养晶60分钟，放料离心，用药用乙醇600L洗涤湿品，甩干，将湿品取出，再将湿品投入真空干燥箱内进行干燥，水分《1.0%后出粉，包装，称重，取样后，贴签，冷储存放。平均重量收率160.5%，含量92.P/0。并且，氧化铝可进行再生处理，处理方法是先用20%的碱液洗涤，洗涤后用纯化水冲洗，后用20%的盐酸溶液洗涤，最后用纯化水冲洗至中性即可。实施例3在缩合罐中，加入1000L的二氯甲垸，在室温的条件下，加入7-ACA120kg，AE-活性酯160kg，搅拌下加入三乙胺82.5kg，控制反应温度20。C35。C，反应时间为40分钟，反应完毕后用IOOOL水提取縮合液，水提取液再用乙酸调pH至7.0，过滤水提液，然后用氧化铝(型号为XFA-75150，粒度150目》90%，新氧化铝脱色前要先经2%乙酸溶液活化处理12小时，再分别用纯化水及PH7.0乙酸钠/乙酸缓冲液处理至P服.0土0.5备用)进行吸附脱色处理。处理后，向水提液中加入600kg的药用乙醇后，滴加盐酸析出晶体，养晶30分钟，继续加盐酸调pH至2.03.0之间，养晶60分钟，放料离心，用药用乙醇600L洗涤湿品，甩干，将湿品取出，再将湿品投入真空干燥箱内进行干燥，水分《1.0%后出粉，包装，称重，取样后，贴签，冷储存放。平均重量收率162%，含量91.%。并且，氧化铝可进行再生处理，处理方法是先用20%的碱液洗涤，洗涤后用纯化水冲洗，后用20%的盐酸溶液洗涤，最后用纯化水冲洗至中性即可。权利要求1、一种头孢噻肟的制备方法，其特征在于，包括以下步骤取7-ACA和AE-活性酯，溶于二氯甲烷，搅拌下加入三乙胺，控制反应温度20℃～35℃，反应时间30-50分钟；反应完毕后用水提取缩合后的反应液，水提取液用弱酸调pH至5.0-7.0，过滤，过滤后的水提液用氧化铝吸附脱色；脱色后，向水提液中加入乙醇，滴加盐酸析出晶体，养晶后离心，用乙醇洗涤、干燥即得。2、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述弱酸为常用的有机或无机弱酸。3、根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述弱酸为有机弱酸。4、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述弱酸为乙酸。5、根据权利要求l所述的制备方法，其特征在于所述用弱酸调节pH为5.5-6.5。6、根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述用弱酸调节pH为6.0。7、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于采用氧化铝层析柱脱色处理的条件为吸附氧化铝型号为XFA-75150,粒度150目》90%,氧化铝脱色前要先经2%乙酸溶液活化处理12小时，再分别用纯化水及PH7.0乙酸钠/乙酸缓冲液处理至PH6.0±0.5。8、根据权利要求l所述的制备方法，其特征在于所述氧化铝可进行再生处理，处理方法是先用20%的碱液洗涤，洗涤后用纯化水冲洗，后用20%的盐酸溶液洗涤，最后用纯化水冲洗至中性即可。9、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于结晶分散剂采用95%的药用乙醇。10、根据权利要求l所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法为在室温的条件下，向IOOOL的二氯甲烷中，加入7-ACA120kg，AE-活性酯160kg,搅拌下加入三乙胺82.5kg，控制反应温度20'C35'C，反应时间为40分钟，反应完毕后用1000L水提取縮合液，水提取液再用乙酸调PH至6.0,过滤水提液，然后用氧化铝进行吸附脱色处理，处理后，向水提液中加入500kg的药用乙醇后，滴加盐酸析出晶体，养晶30分钟，继续加盐酸调pH至2.03.0之间，养晶60分钟，放料离心，用95M的药用乙醇600L洗涤湿品，甩干，将湿品取出，再将湿品投入真空干燥箱内进行干燥，水分《1.0%后出粉。全文摘要本发明涉及一种头孢噻肟的制备方法，所述方法步骤如下取7-ACA和AE-活性酯，溶于二氯甲烷，搅拌下加入三乙胺，控制反应温度20℃～35℃，反应时间30-50分钟；反应完毕后用水提取缩合后的反应液，水提取液用弱酸调pH至5.0-7.0，过滤，过滤后的水提液用氧化铝进行吸附脱色；脱色处理后，向水提液中加入结晶分散剂乙醇，滴加盐酸析出晶体，养晶后离心，用乙醇洗涤、干燥即得。文档编号C07D501/00GK101613360SQ20091016287公开日2009年12月30日申请日期2009年8月7日优先权日2009年8月7日发明者单力勇,嵘崔,徐淑明,谢英新,陈玉山申请人:哈药集团制药总厂