专利名称：高纯度头孢替安酯及其二盐酸盐的制备方法
技术领域：
本发明属于抗生素药物领域，具体而言，涉及-盐的制备方法。
-种高纯度头孢替安酯及其二盐酸
背景技术：
头孢替安酯(Cefotiamhexetil，式 I)，化学名称为(6R，7R) _7-[2_(2_ 氨基噻 唑-4-基)乙酰氨基]-3-[[[1-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-IH-四氮唑-5-基]硫]甲 基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸1_ (环己烷氧基碳酰氧基) 乙酯，由日本Takeda公司研发，1990年在日本由武田公司以商品名Taketiam上市，1994年 在法国Sanofi-Aventis公司以商品名Texodil上市。目前已经在菲律宾和韩国上市。头孢替安酯系注射用头孢替安(式III)或其盐(式II)与碳酸-1-碘乙酯环己 酯(式IV)化而成的口服抗生素。本品自身并无抗菌作用，是口服后在肠道粘膜迅速水解为 头孢替安(CTM)而被吸收。头孢替安对革兰阳性和阴性菌的抗菌活性与以往口服的头孢菌 素相同，而且对内酰胺酶稳定。对临床分离的金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、 肺炎链球菌、淋球菌、耐氨苄西林淋球菌等多种细菌均有较强的抗菌活性。本品能够治疗敏 感菌引起的下述感染咽喉炎、急性支气管炎、扁桃体炎、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、淋茵性尿 道炎、脓性痤疮、疖肿、丹毒、肛周脓肿、乳腺炎、眼部感染、中耳炎等。
权利要求
一种制备具有式(I)的高纯度头孢替安酯的方法，其中，M＝Na、K其特征在于，所述方法包括以式(II)的头孢替安盐为原料，在碳酸盐，优选为碳酸钾的存在下，使其与式(IV)的碳酸 1 碘乙酯环己酯在有机溶剂中反应，得到头孢替安酯，其中，所述有机溶剂优选为N，N 二甲基甲酰胺(DMF)或N，N 二甲基乙酰胺(DMA)。F2009101623935C0000011.tif,F2009101623935C0000012.tif
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述头孢替安盐包括头孢替安钾盐、头孢 替安钠盐及其混合物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述碳酸-1-碘乙酯环己酯的摩尔量 为所述头孢替安盐的摩尔量的1 3倍，优选地为1. 2 2倍；所述碳酸钾的摩尔量为所述 头孢替安盐的摩尔量的0. 26 2. 3倍；优选地为0. 5 1. 28倍。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为-15 5°C， 优选地为-10 0°C。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括将得到的 头孢替安酯加入良性溶解溶剂和析晶溶剂中，在O 30°C下，优选地在10 25°C下，更优 选地在15 20°C下结晶1 3小时。-项所述的方法，其特征在于，所述良性溶解溶剂包括甲醇、乙 氯甲烷中的一种或几种，优选地包括甲醇、丙酮、乙酸乙酯、
6.根据权利要求1-5任- 、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二 氯甲烷中的一种或几种。
7.根据权利要求1-6任--项所述的方法，其特征在于，所述析晶溶剂包括乙醚、异丙醚、石油醚和正己烷中的一种或几种；优选地包括乙醚、异丙醚中的一种或多种。
8.一种制备头孢替安酯二盐酸盐的方法，其特征在于，所述方法包括将根据权利要 求1 7任一项所述的方法制备的头孢替安酯溶于含有氯化氢的反应溶剂和析晶溶剂中， 在5 30°C下结晶1 2小时。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述反应溶剂包括甲醇、二氯甲烷、丙酮 中的一种或几种；所述析晶溶剂包括异丙醇、异丙醚、乙醚中的一种或几种。
全文摘要
本发明提供一种制备以下式(I)的高纯度头孢替安酯的方法，该法包括以头孢替安盐为原料，在碳酸盐存在下，使其与碳酸-1-碘乙酯环己酯在有机溶剂中反应，得到高纯度头孢替安酯产品。本发明还提供一种制备头孢替安酯二盐酸盐的方法，该法包括将头孢替安酯溶于含有氯化氢的反应溶剂和析晶溶剂中，在5～30℃下结晶1～2小时。本发明的方法简单易行，适于产业化生产，不需要特殊设备，成本低；根据本发明的方法制得的头孢替安酯及其二盐酸盐纯度高、杂质低、收率高。
文档编号C07D501/36GK101993449SQ20091016239
公开日2011年3月30日 申请日期2009年8月13日 优先权日2009年8月13日
发明者吴起娟, 周月广, 毛文金, 闫松, 陈剑 申请人:丽珠医药集团股份有限公司