一种盐酸头孢替安化合物、其制备方法及其药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种盐酸头孢替安化合物、其制备方法 及其药物组合物。
【背景技术】
[0002] 盐酸头孢替安，即头孢替安二盐酸盐，化学名为（6R-反式）-7-[[(2-氨基-4-噻 唑基）乙酰基]氨基]-3-[[[1-[(2-(二甲氨基）乙基]-IH-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧 代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐，为临床上应用较广泛的头 孢菌素，其结构式为：
[0004] 由于盐酸头孢替安在储存过程中，特别是在高温（>50°C)的条件下，往往发生降 解和聚合反应，从而导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。另外，过 有效期的盐酸头孢替安，由于存放时间过长，也常常使药物活性成分含量降低，颜色变深， 聚合物含量特别高，而聚合物含量高时，易使人体产生过敏反应。
[0005] 申请号为200910015122. 7的中国专利申请公开了一种头孢替安或其盐的纯化方 法，通过对其进行酸碱调节，并进行温度控制，可以使其含有的高分子聚合物杂质从中析 出，达到了纯化的目的，解决了现有技术中长期以来存在的纯度偏低、杂质含量高、产品色 级高等问题。
[0006] CN102241692A公开了一种溶媒结晶法制备头孢替安酯盐酸盐的方法，在通过头孢 替安酸与1-碘乙基环己基碳酸二酯在反应介质中的反应所获得的含头孢替安酯的反应物 或反应液中加入萃取剂与饱和食盐水进行分层和提取，在所分离的有机相中再加入含盐酸 的结晶用有机溶剂进行结晶，从而可以规模化地制备头孢替安酯盐酸盐。
[0007] CN102190667A公开了一种纯化盐酸头孢替安的新制法，包括：1)原料盐酸头孢替 安溶于水中，用酸性盐类物质进行处理，然后降温，将析出的沉淀过滤掉，获得含水滤液；2) 向上述水溶液中加入与水不互溶的溶剂进行萃取，然后分离掉含有杂质的有机相，获得含 有盐酸头孢替安的水溶液；3)向该水溶液中加入盐酸头孢替安的不良溶剂，并控制温度进 行重结晶，将析出的晶体离心洗涤，干燥，获得提纯的盐酸头孢替安。该方法所得到的盐酸 头孢替安精制品的头孢替安含量不低于86%，高分子杂质含量小于0. 3%，由其所制得的 注射剂中不溶性微粒含量极低。
[0008] 上述纯化方法虽然在一定程度上解决了其纯度问题，但经进一步的研宄发现，由 于盐酸头孢替安在存放过程中，特别是在高温（> 50°c)的条件下，往往发生降解和聚合反 应，随着存放时间的延长，其高聚物含量增加，使人体产生过敏性反应的风险增大。
[0009] 为此，CN102659818A公开了一种盐酸头孢替安晶体化合物及含有该晶体化合物的 药物组合物。该晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2 0 ±0.2°衍射角表示的X射 线粉末衍射图谱在 5.9°、7.9°、9.3°、13.0°、13.6°、15.7°、16.8°、20.4°、25.7°、 27.0°、30. 9°和32. 9°处显示出特征衍射峰。该晶体化合物纯度高，并具有较好的热稳定 性，并且基本不吸湿。同时本发明还提供该晶体化合物的制备方法及含该化合物的药物组 合物，该方法工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。其药物组合物稳定性很好， 从而提高了用药安全性和有效性，降低了不良反应的发生率。
[0010]CN103232477A也公开了一种盐酸头孢替安的新晶型化合物、其制备方法及含有化 合物的药物组合物。所述的盐酸头孢替安药物的剂型为无菌粉针剂和冻干粉针剂。本发明 提供的盐酸头孢替安化合物及其药物组合与现有技术相比，具有更好的储存稳定性，极大 地提高了患者的用药安全。
[0011] 由于盐酸头孢替安的结构中含有不稳定的e-内酰胺环，易发生水解和重排反 应，导致结构的破坏而失去抗菌活性，有些降解产物可能会产生过敏反应，因此这类抗生素 在输液中的稳定性应引起广泛注意。
[0012] 然而，文献"注射用盐酸头孢替安与三种大输液配伍稳定性研宄"【罗晓茹，魏立 平，等.注射用盐酸头孢替安与三种大输液配伍稳定性研宄，解放军药学学报[J]，2013， 29(4) :354-356】在对注射用盐酸头孢替安与0. 9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液和5% 葡萄糖氯化钠注射液配伍的稳定性进行考察后，其结果表明室温条件下，注射用盐酸头孢 替安在上述3种溶液中均不稳定。而现有技术的新晶型化合物均未解决所述问题。
[0013] 而且，盐酸头孢替安的流动性也较差，使得在制备注射用盐酸头孢替安时与辅料 的混合均匀度较差。
[0014] 有鉴于此，特提出本发明。
【发明内容】
[0015] 本发明的第一目的在于提供一种盐酸头孢替安化合物，本发明的盐酸头孢替安化 合物为盐酸头孢替安三水合物，该三水合物不仅具有较好的流动性，而且采用本发明的盐 酸头孢替安三水合物晶体制得的注射用盐酸头孢替安与〇. 9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注 射液、5%葡萄糖氯化钠注射液配伍后室温放置4h后溶液的稳定性良好。
[0016] 本发明的第二目的在于提供所述的盐酸头孢替安化合物的制备方法。
[0017] 本发明的第三目的在于提供一种含有所述的盐酸头孢替安化合物的药物组合物。
[0018] 为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：
[0019] 一种盐酸头孢替安化合物，其中，所述的盐酸头孢替安化合物为盐酸头孢替安三 水合物，其结构式如下：
[0020]
[0021] 进一步的，所述的盐酸头孢替安化合物使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末 衍射图谱如图1所示。
[0022] 图 1 中以 2 9 角表示在 4. 2°、9. 7°、11. 2°、16. 4°、17. 9°、22. 4°、25. 8°、 28.8°、30.9°、32.9°、35.8°、36.7°和37.9°处有特征峰，误差为±0.2°。
[0023] 现有技术公开了盐酸头孢替安的多种晶型，如CN102659818A和CN103232477A公 开的晶型。需要说明的是，在X射线粉末衍射图谱中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于 特定的晶型往往是特征性的，其中谱带（尤其是在低角度）的相对强度可能会因为结晶条 件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对 所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对 位置而不是它们的相对强度。在X射线粉末衍射图谱中通常用2 0角或晶面距d表示峰位 置。经与现有技术的晶型进行比较后发现，本发明所提供的盐酸头孢替安三水合物的X-射 线粉末衍射图谱与现有技术具有明显不同的峰的相对位置，可见其是一种与现有技术不同 的新晶型。
[0024] 本发明进一步通过流动性试验，惊喜地发现本发明所提供的盐酸头孢替安具有较 好的流动性，易于分装，可显著提高混合均匀性。
[0025] 为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：
[0026] -种本发明所述的盐酸头孢替安化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
[0027] 1)将盐酸头孢替安粗品溶于水中，得到盐酸头孢替安水溶液；
[0028] 2)向步骤1)的盐酸头孢替安水溶液中加入活性炭，搅拌，抽滤，取滤液；
[0029] 3)在搅拌下向步骤2)的滤液中流加有机溶剂A，形成浑浊溶液，其中所述的有机 溶剂A为乙醇和二氧六环以体积比2~3 :1组成的混合溶剂；
[0030] 4)调整搅拌速度后向步骤3)的浑浊溶液中流加有机溶剂B，加毕，有晶体析出，其 中所述的有机溶剂B为丙酮和二甲基甲酰胺以体积比3~8 :1组成的混合溶剂；
[0031] 5)静置养晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥得到所述的盐酸头孢替安。
[0032] 作为一种优选方案，上述制备方法中，步骤1)中所述的盐酸头孢替安水溶液的浓 度为L2 ~2. 2kg/L。
[0033] 作为另一种优选方案，上述制备方法中，所述的有机溶剂A、有机溶剂B和水的体 积比为5~10 :10~30 :1。
[0034] 作为本发明制备方法的最优选方案，上述制备方法中，步骤3)所述搅拌的速度为 50~60r/min;步骤4)中所述的搅拌速度为15~25r/min;步骤3)中所述有机溶剂A的 流加速度为13~20L/min;步骤4)中所述有机溶剂B的流加速度为6~12L/min。
[0035] 为实现本发明的第三目的，本发明采用如下技术方案：
[0036] -种药物组合物，其中，所述的药物组合物含有本发明所述的盐酸头孢替安三水 合物。
[0037] 进一步的，所述的药物组合物还含有无水碳酸钠。
[0038] 更进一步的，所述的药物组合物中盐酸头孢替安三水合物与无水碳酸钠的质量比 为2. 07~4. 13:1，其中盐酸头孢替安三水合物的量以头孢替安计。
[0039] 本发明所述的药物组合物为盐酸头孢替安三水合物与无水碳酸钠按所述质量比 混合后经无菌分装后制成无菌粉末。
[0040] 与现有技术相比，本发明具有如下优点：
[0041] 1)本发明所提供的盐酸头孢替安三水合物晶体的流动性较好；
[0042] 2)本发明的盐酸头孢替安三水合物晶体制得的注射用盐酸头孢替安与0.9%氯 化钠注射液、5 %葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化钠注射液配伍后室温放置4h后溶液的稳定 性良好。
【附图说明】
[0043]图1为