专利名称：一种以盐酸头孢替安制备盐酸头孢替安酯的方法
技术领域：
本发明涉及以盐酸头孢替安制备盐酸头孢替安酯的方法，尤其涉及盐酸头孢替安与其摩尔比2. 5 10倍的碳酸氢钾或碳酸氢钠在水中制得头孢替安盐的方法，属医药类领域。
背景技术：
盐酸头孢替安为第二代头孢菌素，注射用盐酸头孢替安国内已有多家企业生产和国外进ロ，临床已广泛使用，其结构式如式(I)所示，盐酸头孢替安成钾盐或钠盐后，再与碳酸-I-碘こ基酯环己基酯进行反应，再经纯化和盐酸化后，得到盐酸头孢替安酷，其结构式如式(II)所示。
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权利要求
1.一种以盐酸头孢替安制备盐酸头孢替安酯的方法，其特征在于以盐酸头孢替安与其摩尔比(I 2. 5 10)的碳酸氢钾或碳酸氢钠制得头孢替安钾盐或钠盐的方法。
2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于工业化生产的盐酸头孢替安和碳酸氢钾或碳酸氢钠进行反应，生成头孢替安钾盐或钠盐。
3.根据权利要求I所述，其特征在于其盐酸头孢替安与碳酸氢钾或碳酸氢钠的反应用量摩尔比为盐酸头孢替安碳酸氢钾或碳酸氢钠=I : (2. 5 10),最优选是盐酸头孢替安碳酸氢钾或碳酸氢钠的摩尔比=I (4 6)。
4.根据权利要求I所述，其以盐酸头孢替安制备头孢替安钾盐或钠盐反应完毕后，通过减压进一步促进反应，优选真空度I IOOmm萊柱，最优选真空度5 50mm萊柱。
5.根据权利要求I所述，反应溶剂可选择水、丙酮、乙睛的一种或一种以上混合溶剂，优选水和丙酮(I 2)作为溶剂，最优选以水作为溶剂。
6.根据权利要求I所述，反应温度可以控制在0 50°C，优选反应温度为25 35°C。
7.本发明以盐酸头孢替安制备盐酸头孢替安酯的方法，其特征还在于以下制备步骤 ①头孢替安钾或钠盐与碳酸-I-碘化乙基酯环己基酯反应生成头孢替安酯； ②在①反应液中加入有机溶剂萃取，在萃取液中加入抗氧化剂水溶液进行洗漆，分离有机层，得头孢替安酯溶液； ③在②反应液中加入盐酸水溶液，收集水层得盐酸头孢替安酯溶液； ④在③反应所得的盐酸头孢替安酯水溶液用碱水处理后、再用有机溶剂萃取，取含有头孢替安酯的有机相待用； ⑤将反应④所得的头孢替安酯溶液，加有机溶剂并减压浓缩至适当体积，冷冻析晶过夜，得含头孢替安的混悬液，抽滤，湿品用含有HCL的有机溶剂盐酸化，得含有盐酸头孢替安酯的混合有机溶剂混悬液； ⑥过滤反应⑤所得的混悬液，将盐酸头孢替安酯湿品分别用不同有机溶剂洗涤，低温减压干燥，获得盐酸头孢替安固体产品。
8.根据权利要求7所述，步骤①中所用碳酸-I-碘化乙基酯环己基酯为临用新制。
9.根据权利要求7所述，步骤①中酯化反应温度为-30 0°C，优选-10 -20°C，反应时间5 60分钟，优选10-30分钟。
10.根据权利要求7所述，步骤②中萃取用有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或一种以上的混合溶剂，优选乙酸乙酯；抗氧化的水溶液可选择焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠中的一种或混合水溶液，抗氧化剂水溶液的浓度为0. I 2%之间，优选0. 5% 1%。
11.根据权利要求7所述，步骤③中所用盐酸水溶液的浓度为0.5 5%，优选浓度为I 2%。
12.根据权利要求7所述，步骤④中萃取用有机溶剂可以是乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或一种以上的混合溶剂，优选二氯甲烷。碱水可用氨水、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等一种或几种混合溶液。
13.根据权利要求7所述，步骤⑤中析晶溶剂可以选择异丙醚、异丙醇、丙酮的一种或一种以上的混合溶剂，优选异丙醚与丙酮的混合溶剂比例为(2 : I);盐酸化头孢替安酯的有机溶剂可以选择异丙醚、异丙醇、丙酮的一种或一种以上的混合溶剂，优选用异丙醚，洗涤滤饼优选溶剂为丙酮。
14.根据权利要求7所述，步骤⑥中中真空减压干燥的温度可以选择O 60°C，优选20 50°C,最优选30 40°C ;真空度选择5 80mm萊柱,最优选5 20mm萊柱；操作过程中，30-35°C减压干燥至含丙酮在3%以下，低温粉碎后，继续35°C以下减压干燥至含丙酮在0.3%以下减压干燥完毕，放空应通入氮气保护。
全文摘要
本发明公开一种以盐酸头孢替安制备盐酸头孢替安酯的方法，本发明属于医药类。该方法采用已工业化规模生产的盐酸头孢替安与碳酸氢钾或碳酸氢钠(盐酸头孢替安与碳酸氢钾或碳酸氢钠投料摩尔比1∶2.5～10)反应制备头孢替安盐，再与碳酸1-碘化乙基酯环己基酯反应制得头孢替安酯，经纯化、盐酸化后得到盐酸头孢替安酯。本发明的制备方法，尤其是采用盐酸头孢替安与其摩尔比2.5～10倍的碳酸氢钾或碳酸氢钠在水中制得头孢替安盐，经本发明制得的盐酸头孢替安酯纯度高，经HPLC方法检测，得到的产品有关物质总量小于1.5％，收率大于90％，生产成本低，利于工业化制造。
文档编号C07D501/04GK102675343SQ20111006146
公开日2012年9月19日 申请日期2011年3月15日 优先权日2011年3月15日
发明者陈婧 申请人:陈婧